心血管系統(tǒng)疾病-血脂異常

血脂異常及相關(guān)基因血脂異常血脂異常相關(guān)基因血脂異常血漿（血清）中主要血脂成分有膽固醇、甘油三酯、磷脂及游離脂肪酸。血液（TG）甘油三脂血液（TC）膽固醇小腸CM組織器官HDLLDL脂肪VLDLHDLLDL肝CM、VLDL乳糜微粒（CM）：主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)外源甘油三醇及膽固醇。極低密度脂蛋白（VLDL）：主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯。低密度脂蛋白（LDL）：主要功能是將肝合成的內(nèi)源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織。高密度脂蛋白（HDL）：主要功能是參與膽固醇由肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝。血脂代謝血脂參考值(mmol/L)：高脂血癥分為四類：(1)高膽固醇血癥(血清TC水平增高)；(2)混合型高脂血癥(血清TC與TG水平均增高)；(3)高甘油三酯血癥(血清TG水平增高)；(4)低高密度脂蛋白血癥(血清HDL-C水平減低)。~1.4血脂異常高血脂是引起人類動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的最主要危隆因紊之一。常見的心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病有：冠心病(包括心肌梗死、心絞痛及猝死)、腦梗死(腦血栓、栓塞及腦出血)以及周圍血管狹窄或阻塞性疾病，這些病發(fā)病率和致殘率高、危害大、病情進(jìn)展兇險(xiǎn)．其病死率約占人類總死亡率的半數(shù)左右，是當(dāng)今人類的第一殺手!血脂水平與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病危險(xiǎn)呈密切線性相關(guān)：TC/LDL-C1%動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)2%HDL-C1%動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)3%動(dòng)脈粥樣硬化性疾病由其他疾病或明確病因引起．發(fā)生率較低。常見病因：①高膽固醇：飲食中飽和(動(dòng)物)脂肪攝人過多、肝硬化、控制不好的糖尿病、甲低、腎痛；②高甘油三酯：過量熱量攝人、酗酒、未控制好的嚴(yán)重糖尿病，腎病及藥物(如雌激紊)?？赡芘c有關(guān)的基因、脂蛋白及其受體或參與脂代謝的醇類異常有關(guān)。血脂異?；颊咧谐^70%的過早冠狀動(dòng)脈疾病CAD(<60歲),超過50%的患者有家族性脂蛋白障礙。血脂異常發(fā)病原因繼發(fā)性高血脂原發(fā)性高血脂建議下述對(duì)象應(yīng)接受血脂檢查：有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；已有冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化病者；40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性可考慮作為接受血脂檢查的對(duì)象。有黃瘤或黃疣者；有家族性高脂血癥者。有冠心病或動(dòng)脈粥樣硬化家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者；診療建議中國血脂異常流行病學(xué)特點(diǎn)我國成年人血清TC和LDL-C的平均水平有如下特點(diǎn)：性別差異：＜45歲男性血清TC和LDL-C的平均水平高于同年齡組女性，≥45歲女性高于男性；年齡差異：男性TC、LDL-C水平隨年齡增長先升后降（≥60歲水平下降）的特點(diǎn)，女性隨年齡增長而增加；城鄉(xiāng)差異：城市TC、LDL-C平均水平高于農(nóng)村；地區(qū)差異：不同地區(qū)間呈現(xiàn)東部、中部、西部依次降低的特點(diǎn)。美國的家族性高膽固醇血癥患者的人數(shù)估計(jì)在總?cè)丝谥袨?：250中國血脂異常人數(shù)估計(jì)在總?cè)丝诘?：25。患者在未成年時(shí)就會(huì)面臨著猝死的風(fēng)險(xiǎn)。FH:常染色體顯性遺傳疾病，需要早期診斷早期干預(yù)和治療，降低膽固醇含量，延長壽命。亞洲除了日本以外的FH診斷率和基因篩查都低于1%。荷蘭等歐洲國家，已經(jīng)把基因檢測列為了常規(guī)檢查。NordestgaardBG.etal.EurHeartJ2017;38:1580-1583EurHeartJ.2017Feb21;38（8）：565-573全球血脂異常概況血脂異常相關(guān)基因脂蛋白代謝關(guān)鍵酶：脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)、肝脂肪酶(HL)家族性脂蛋白脂酶缺乏癥家族性高甘油三酯血癥家族性混合型高脂血癥高脂蛋白血癥III型家族性高膽固醇血癥家族性高密度脂蛋白缺乏癥膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏癥脂蛋白代謝(LDLRAP1)(MTTP)

(LPA)

(LIPC)(APOC2)C017:引發(fā)心血管癥狀的其他系統(tǒng)疾病panel-V2高血脂癥部分相關(guān)基因與脂類代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)．可將LCAT催化生成的CE由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL、IDL和LDL中，在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)在富含TG的VLDL和CM組裝和分泌中起主要作用。脂蛋白代謝關(guān)鍵酶：脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)、肝脂肪酶(HL)脂蛋白受體：HDL受體、LDL受體(LDLR)或稱為apoB，E受體、清道夫受體、apoE受體高膽固醇血癥谷固醇血癥遺傳顯性隱性基因LDLR，apoB-100,PCSK9ABCG5，ABCG8機(jī)理LDL清楚障礙植物固醇增多障礙導(dǎo)致LDL代謝紊亂LDL-c患兒高，父母高患兒高，父母不高他汀應(yīng)答不好，LDL-c很難降至正常好，LDL-c可以降至正常治療他汀，依折麥布，PCSK9單抗他汀，依折麥布，不需要PCSK9單抗預(yù)后不好好對(duì)于特定的遺傳性高脂血癥的診斷，應(yīng)當(dāng)考慮載脂蛋白E（apoE）的基因分型和與家族性高膽固醇血癥（FH）相關(guān)的基因:低密度脂蛋白受（LDLR）、

APOB

和PCSK9的基因分型。高血脂癥部分相關(guān)基因血脂水平相關(guān)的通路及基因FXR/RXR通路;LXR/RXR通路;ApolipoproteinLPL基因血漿脂蛋白脂肪酶（LPL）是一種由兩個(gè)相同亞基構(gòu)成的糖蛋白，在脂類代謝和運(yùn)輸過程中扮演著重要的角色，主要是水解循環(huán)血液乳糜微粒和極低密度脂蛋白中甘油三酯，產(chǎn)生游離脂肪酸，乳糜微粒殘留物和中間密度脂蛋白。LPL基因定位于8號(hào)染色體的短臂上(8p22)，LPL基因由10個(gè)外顯子組成．分布范圍約30kb。LPL基因缺陷頻率：大約20%的高甘油三酯血癥患者攜帶有常見的LPL基因突變。法國的研究報(bào)道LPL基因缺陷性疾病的發(fā)生率在1∶1000000和1∶5000之間。荷蘭的LPL基因突變發(fā)生率大約為1∶500000。LPL基因的變異第5號(hào)外顯子(154–232氨基酸殘基)編碼“l(fā)ip”，

包括了LPL活性部位及部分TG結(jié)合位點(diǎn)，此外還有一個(gè)位點(diǎn)（Asp156）可以形成催化三聯(lián)體。第6號(hào)外顯子(232–313氨基酸殘基)形成兩個(gè)互相關(guān)聯(lián)的二硫鍵(Cys278-Cys283和Cys264-Cys275),另外還有兩簇的帶正電的精氨酸和賴氨酸,是肝素的結(jié)合位點(diǎn)。錯(cuò)義突變主要集中在第5、6號(hào)外顯子上rs7841189與HDL-C關(guān)聯(lián)顯著性最強(qiáng)rs6999813與TG關(guān)聯(lián)顯著性最強(qiáng)LPL基因的多態(tài)位點(diǎn)01心理平衡匆急躁易怒，多增加健康的社交活動(dòng)，心情舒暢。脂質(zhì)調(diào)節(jié)的非藥物療法戒煙限酒絕對(duì)戒煙，少量飲酒．每日紅葡萄酒<100～2OOml或白酒<1兩。清淡飲食少食高動(dòng)物脂肪及高糖飲食．多食富含維生素及植物油類食物；少食動(dòng)物內(nèi)臟，多食魚類飲食。每餐勿過飽，粗細(xì)糧搭配。另外，還應(yīng)注意提倡低鹽及高纖維素飲食。適量運(yùn)動(dòng)提倡有氧運(yùn)動(dòng)，根據(jù)每人的運(yùn)動(dòng)耐量，逐漸摸索臺(tái)適的目標(biāo)心率。盡量每天運(yùn)動(dòng)1次．每次30分鐘。多動(dòng)配臺(tái)少食，減輕體重。(1)他汀(Statin)類：抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA(羥甲戊二酰輔酶A)還原酶，常用辛伐他汀、昔伐他汀及洛伐他汀和阿伐他汀等．主要降低LDL-C水平，同時(shí)可輕度降低TG和升高HDL-C水平，用于TC升高為主高血脂，或TG輕度升高的混合型高血脂者。(2)貝特(Brnte)類：增加脂蛋白脂肪酶活性，加速VLDL分解并減少合成，常用非諾貝特、吉非貝齊等．主要降低TG水平．兼降TC和升高HDL-C水平。用于TG升高為主的高血脂．或TG顯著