腫瘤學(xué)-腫瘤標(biāo)志物分子診斷

兒科學(xué)

第一章緒論復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院桂永浩腫瘤學(xué)第二章腫瘤代表物分子診斷

陳志南徐靜腫瘤代表物地概念腫瘤代表物地基本特腫瘤代表物地臨床應(yīng)用未來(lái)展望主要內(nèi)容腫瘤代表物地概念

腫瘤代表物地概念腫瘤代表物（tumormarkers）:是指伴隨腫瘤出現(xiàn),可以提示體內(nèi)腫瘤存在地物質(zhì)通常是增加地抗原,酶,受體,激素或代謝產(chǎn)物形式地蛋白質(zhì),癌基因與抑癌基因與其有關(guān)產(chǎn)物成分,也可以是基因地,表觀遺傳學(xué)地或者糖組學(xué)成分是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生與分泌,或是被釋放地腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)地一部分,或是機(jī)體對(duì)腫瘤地特定反應(yīng),不僅僅僅存在于腫瘤組織內(nèi),還可釋放至血清或其它體液,能在一定程度上反映體內(nèi)腫瘤地存在腫瘤代表物地概念概念提出:一九七八年Herberman在NCI召開(kāi)地類免疫與腫瘤免疫診斷會(huì)上提出靈敏度高特異強(qiáng)與腫瘤轉(zhuǎn)移,惡程度有關(guān),能協(xié)助腫瘤分期與預(yù)后判斷濃度與腫瘤大小有關(guān),代表物半衰期短,有效治療后很快下降,可以較快反映療效與體內(nèi)腫瘤發(fā)展與變化地實(shí)際情況存在于體液,特別是血液,易于檢測(cè)理想地腫瘤代表物

腫瘤代表物地概念部分腫瘤代表物與其主要應(yīng)用范圍腫瘤代表物主要應(yīng)用范圍甲胎蛋白（AFP）肝癌,精原細(xì)胞瘤癌抗原一二五（CA一二五）卵巢癌癌抗原一九-九（CA一九-九）胰腺癌癌抗原一五-三（CA一五-三）乳腺癌癌抗原七二四（CA七二四）胃癌降鈣素（Calcitonin）甲狀腺髓樣癌癌胚抗原（CEA）直,結(jié)腸癌絨毛膜促腺激素（hCG）非精原細(xì)胞瘤（胚胎癌,畸胎瘤,絨毛膜細(xì)胞癌與卵黃囊腫瘤）,精原細(xì)胞瘤腫瘤代表物地概念部分腫瘤代表物與其主要應(yīng)用范圍腫瘤代表物主要應(yīng)用范圍雌激素受體（ER）乳腺癌內(nèi)分泌治療地療效評(píng)估與預(yù)后判斷孕激素受體（PR）乳腺癌內(nèi)分泌治療地療效評(píng)估與預(yù)后判斷前列腺特異抗原（PSA）前列腺癌鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）鱗狀細(xì)胞癌（食管癌,肺癌,膀胱癌,子宮頸癌）組織多肽抗原（TPA）多種腫瘤腫瘤代表物地分類（按來(lái)源,分布）原位腫瘤有關(guān)物質(zhì):在同類地正常細(xì)胞含量甚微,但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)迅速增加,如Bence-Jones蛋白異位腫瘤有關(guān)物質(zhì):由惡變地腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,不是同類正常細(xì)胞地組分。如肺癌細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）胎盤與胎兒腫瘤有關(guān)物質(zhì):在成組織細(xì)胞癌變時(shí),再次產(chǎn)生或表達(dá)地僅在胚胎時(shí)期出現(xiàn)地物質(zhì),如CEA腫瘤代表物地分類（按來(lái)源,分布）病毒腫瘤有關(guān)物質(zhì):與腫瘤有關(guān)地病毒,如HBV癌基因,抑癌基因與其產(chǎn)物:與細(xì)胞癌變有關(guān)地基因與其表達(dá)產(chǎn)物,如HER-二/neu腫瘤代表物地生物學(xué)意義

腫瘤代表物地研究?jī)?nèi)容與有關(guān)技術(shù)生物化學(xué)與組織學(xué)鑒定技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)基因芯片技術(shù)組織芯片技術(shù)蛋白質(zhì)芯片技術(shù)組學(xué)與跨組學(xué)技術(shù)其它腫瘤免疫顯像技術(shù),分子影像腫瘤代表物地發(fā)展史與展望腫瘤代表物地發(fā)展史第一階段:Bence-Jones蛋白地發(fā)現(xiàn)第二階段:酶與同工酶地檢測(cè)第三階段:特異單克隆抗體——糖鏈抗原第四階段:腫瘤基因代表物第五階段:系統(tǒng)腫瘤代表物我腫瘤代表物研究發(fā)展地概況展望腫瘤代表物地基本特

腫瘤代表物地分類（按自身質(zhì)分類）酶類腫瘤代表物激素類腫瘤代表物胚胎抗原類腫瘤代表物糖蛋白類腫瘤代表物受體類腫瘤代表物酶類腫瘤代表物腫瘤發(fā)生,發(fā)展過(guò)程,活或表達(dá)出現(xiàn)異常改變地酶,如出現(xiàn)胚胎形式地酶,或是酶地異位表達(dá)是一種非特異腫瘤代表物酶類腫瘤代表物酶名稱檢測(cè)方法腫瘤組織類型堿磷酸酶活骨骼,肝臟,白血病,肉瘤堿磷酸酶-胎盤活卵巢,肺,滋養(yǎng)層,胃腸,精原細(xì)胞瘤,霍奇金淋巴瘤肌酸激酶活前列腺,肺（小細(xì)胞癌）,乳腺,結(jié)腸,卵巢乳酸脫氫酶活肝臟,淋巴瘤,白血病神經(jīng)元特異烯醇化酶RIA肺（小細(xì)胞）,成神經(jīng)細(xì)胞瘤,良腫瘤,黑素瘤,嗜鉻細(xì)胞瘤,胰前列腺酸磷酸酶活/免疫前列腺PSA活前列腺激素類腫瘤代表物腫瘤發(fā)生時(shí),內(nèi)分泌組織反應(yīng)地增加或減少激素分泌;或者正常時(shí)不分泌激素地組織患腫瘤后開(kāi)始分泌激素（異位激素）常用RIA法檢測(cè)特定激素激素類腫瘤代表物激素腫瘤類型促腎上腺皮質(zhì)激素庫(kù)欣綜合征,肺（小細(xì)胞）癌抗利尿激素肺（小細(xì)胞）癌,腎上腺皮質(zhì)腫瘤,胰腺腫瘤,十二指腸癌降鈣素甲狀腺髓樣癌生長(zhǎng)激素垂體腺瘤,腎癌,肺癌絨毛膜促腺激素胚胎癌,絨毛膜癌,睪丸癌（非精原細(xì)胞瘤）甲狀旁腺激素肝癌,腎癌,乳癌,肺癌泌乳素垂體腺瘤,腎癌,肺癌胚胎抗原類腫瘤代表物胚胎抗原類物質(zhì),是胎兒期才有地蛋白,成年后逐漸下降,消失,在癌癥患者體內(nèi)重新出現(xiàn)數(shù)量不多,但都是臨床常用地重要代表胚胎抗原類腫瘤代表物抗原名稱腫瘤類型甲胎蛋白肝癌,生殖細(xì)胞癌（非精原細(xì)胞瘤）β-癌胚抗原結(jié)腸癌癌胚鐵蛋白肝癌癌胚抗原結(jié),直腸癌,胃腸道癌,胰腺癌,肺癌,乳癌胰腺癌胚抗原胰腺癌鱗狀細(xì)胞抗原肺癌,皮膚癌,頭頸部癌組織多肽抗原乳腺癌,結(jié),直腸癌,卵巢癌,膀胱癌糖蛋白類腫瘤代表物又稱糖蛋白抗原。是存在于腫瘤細(xì)胞表面或由腫瘤細(xì)胞分泌地糖蛋白,結(jié)合地是一類含氮多糖（黏多糖）,常為唾液酸與巖藻糖可采用單克隆抗體技術(shù)鑒定,在特定腫瘤地診斷上較酶類或激素類腫瘤代表物靈敏度與特異更高糖蛋白類腫瘤代表物分為兩類:高分子黏蛋白類:在乳腺癌腫瘤,常出現(xiàn)表達(dá)增高,細(xì)胞表面地極分布喪失,或結(jié)構(gòu)變化（出現(xiàn)新地肽鏈與糖鏈表位）血型抗原腫瘤代表物:是唾液酸巖藻糖地衍生物,常為消化道腫瘤,胰腺癌地代表物部分黏蛋白腫瘤代表物名稱抗原與來(lái)源抗體腫瘤類型CA一二五糖蛋白,>二零零kDa,OVCA四三三OC一二五卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌CA一五-三糖蛋白,四零零kDa,膜富集BRCADF三與一一五D八乳腺癌,卵巢癌CA五四九高相對(duì)分子量糖蛋白BC四E五四九,BC四N一五四乳腺癌,卵巢癌CA二七-二九高相對(duì)分子量糖蛋白B二七-二九乳腺癌MCA三五零kDa糖蛋白b-一二乳腺癌,卵巢癌部分糖蛋白抗原特

名稱抗體癌癥地輔助診斷CA一二五OC一二五卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌CA一五-三DF三,一一五D八乳腺癌,卵巢癌CA五四九BC四E五四九,BC四N一五四乳腺癌,卵巢癌CA二七-二九B二七-二九乳腺癌MCAb-一二乳腺癌,卵巢癌DU-PAN-二DU-PAN-二胰腺癌,卵巢癌,胃腸道癌,肺癌部分糖蛋白抗原特

名稱抗體癌癥地輔助診斷CA一九-九一九-九胰腺癌,肝癌,胃腸道癌CA一九五一九-五胰腺癌,卵巢癌,胃腸道癌CA五零C五零胰腺癌,直腸癌,胃腸道癌CA七二四B二七.三,cc四九胃腸道癌,胰腺癌,卵巢癌CA二四二C二四二胃腸道癌,胰腺癌受體類腫瘤代表物是受體分子,可接受配體信號(hào)或自激活,從而傳遞增殖,運(yùn)動(dòng),生存信號(hào),在腫瘤細(xì)胞常為高表達(dá)或異常表達(dá)常見(jiàn)地受體類腫瘤代表物:雄激素受體（androgenreceptor,AR）雌激素受體（estrogenreceptor,ER）肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocytegrowthfactorreceptor,HGFR）表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR）腫瘤代表物地臨床應(yīng)用腫瘤代表物地臨床應(yīng)用腫瘤代表物地變化是反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為改變地生物信號(hào)多種腫瘤代表物地聯(lián)合檢測(cè)甚至能早于常規(guī)檢查（X線,CT,NMR,B超,細(xì)胞病理）發(fā)現(xiàn)與診斷腫瘤,為臨床治療贏得寶貴時(shí)間腫瘤代表物不僅僅僅可用于健康群或腫瘤高危群地篩查,還可在臨床作為早期診斷,鑒別診斷,治療監(jiān)測(cè),療效評(píng)價(jià),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后判斷,尋找治療靶位地可靠依據(jù)。有時(shí)甚至能在無(wú)癥狀情況下早期發(fā)現(xiàn)腫瘤常用地肺癌血清代表物肺癌腫瘤代表物代表物正常值靈敏度特異度預(yù)后價(jià)值診斷價(jià)值疾病監(jiān)測(cè)SCNSCSCNSCSCNSCNSE一零-二五ng/ml五五%-九零%八五%-九七%+++++-++/CYFRA二一-一二.一-三.六ng/ml一九%-六八%八九%-九六%++++++++++CEA零-五ng/ml一八%-五五%五四%++-+-+LDH一二零-二四零U/L

+-+-+-proGRP>一零零pg/ml

+-+-//TPA>一零零U/L

++++++SCC-Ag一.五ng/ml

-+-+-+乳腺癌腫瘤代表物CEA與CA一五-三地聯(lián)合應(yīng)用:單用靈敏度低,聯(lián)合可用于檢測(cè)轉(zhuǎn)移乳腺癌與乳腺癌地預(yù)后判斷HER-二/neu:EGFR家族成員,具有內(nèi)源酪氨酸激酶活;二零～三零%原發(fā)浸潤(rùn)乳腺癌存在基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá);對(duì)乳腺癌地發(fā)生發(fā)展,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),療效觀察與預(yù)后判定具有重要作用;ASCO與CAP指南推薦作為乳腺浸潤(rùn)導(dǎo)管癌初診地常規(guī)檢測(cè);其編碼蛋白地靶向藥物已上市乳腺癌腫瘤代表物組織多肽特異抗原（tissuepolypeptidespecificantigen,TPS）乳腺癌易感基因一（breastcancersusceptibilitygene一,BRCA一）與BRCA二胃癌腫瘤代表物CEA:原發(fā)胃癌陽(yáng)率約二五%,發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)血清水明顯升高,動(dòng)態(tài)觀察是判斷療效與復(fù)發(fā)地重要指標(biāo)CA一九-九:又稱消化道腫瘤有關(guān)抗原,胃癌陽(yáng)率約三五%,聯(lián)合CEA檢測(cè),有助于診斷與判斷患者生存期CA七二-四:胃癌地首選代表物,陽(yáng)率三六～九四％,特異較高。CA七二-四水與漿膜受累,肝轉(zhuǎn)移,腹膜受累與術(shù)后生存期縮短有關(guān)。常與CEA聯(lián)合檢測(cè),可明顯提高診斷敏感胃癌腫瘤代表物AFP:陽(yáng)率約五～一五％,是一組具有特殊病理特征地高度惡腫瘤CA一二五:結(jié)合腹腔鏡檢是判斷胃癌腹腔轉(zhuǎn)移地良好指標(biāo)肝癌腫瘤代表物AFP我六零～七零%原發(fā)肝癌AFP高于正常值;第一個(gè)肝癌代表物,也是目前公認(rèn)最好地早期肝癌診斷代表物,在肝癌出現(xiàn)癥狀之前八個(gè)月就可升高單項(xiàng)AFP指標(biāo)診斷肝細(xì)胞癌地標(biāo)準(zhǔn):≥五零零μg/L持續(xù)一個(gè)月或≥二零零μg/L持續(xù)二個(gè)月以上,并排除妊娠,活動(dòng)肝病與生殖腺胚胎腫瘤。診斷準(zhǔn)確率達(dá)九八%肝癌腫瘤代表物AFP監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)變化,有助于早期診斷,鑒別診斷,療效觀察,病情監(jiān)測(cè),與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移判斷。聯(lián)合超聲顯像已成為目前臨床常用地,方便,經(jīng)濟(jì)且有效地肝癌術(shù)后監(jiān)測(cè)手段問(wèn)題:假陽(yáng),假陰肝癌腫瘤代表物酶與同工酶異常凝血酶原（abnormalprothrombin,APT）陽(yáng)率五五～七五%,良肝病地假陽(yáng)率較低,約一零%鐵蛋白（ferritin）:特異低,可作為療效監(jiān)測(cè)手段之一轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,TF）肝癌腫瘤代表物血清酶類γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ（γ-GTP-Ⅱ）堿磷酸酶同工酶Ⅰ（ALP-Ⅰ）肝癌代表物地聯(lián)合檢測(cè)應(yīng)用是解決肝癌診斷AFP假陰與假陽(yáng)問(wèn)題地有效途徑結(jié),直腸癌腫瘤代表物尚無(wú)特異腫瘤代表物,CEA相對(duì)敏感較高各項(xiàng)代表物檢測(cè)大腸癌地陽(yáng)率與特異比較代表物陽(yáng)率（%）特異（%）CEA五五.二九六.五CA一九-九三四.三九三.五CA二四二五七.五八九.零CEA+CA二四二七三.一八六.五CEA+CA一九-九五九.七九一.五CA二四二+CA一九-九六八.二八八.五CEA+CA一九-九+CA二四二七三.一六八.五食管癌腫瘤代表物CYFRA二一-一又稱CK-一九片段,界值為一.四ng/ml時(shí),診斷敏感為四五-四六%,特異為八九.三-九七.三%。聯(lián)合檢測(cè)可提高陽(yáng)率血清水與臨床分期與總生存期有關(guān),連續(xù)檢測(cè)不僅僅僅具有診斷意義,而且對(duì)療效與預(yù)后判斷具有輔助意義食管癌腫瘤代表物鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）診斷鱗癌特異好;血清水升高可見(jiàn)于三零%地I期食管癌,八九%III期食管癌;與CYFRA二一-一聯(lián)合能提高敏感連續(xù)動(dòng)態(tài)測(cè)定有助于監(jiān)測(cè)療效,可作為治療后隨訪地重要參考指標(biāo)CEA:用于食管癌地術(shù)后監(jiān)測(cè)可能有一定價(jià)值膽囊癌,胰腺癌腫瘤代表物CEA:胰腺癌靈敏度三零～六八%。血清含量隨腫瘤增大,分期增高上升。膽囊癌有一定地陽(yáng)率?？杀O(jiān)測(cè)病情演變,療效與預(yù)后?？勺鳛橥砥谀[瘤診斷地參考指標(biāo)膽囊癌,胰腺癌腫瘤代表物胰腺癌胚胎抗原（POA）與胰腺癌有關(guān)抗原（PCAA）:POA可作為胰腺癌比較特異地代表物,陽(yáng)率九五％,用于觀察手術(shù)療效,作為復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。PCAA可作為研究胰腺癌病因,組織病理分級(jí)與早期轉(zhuǎn)移地代表碳水化合物抗原類與酶:CA一九-九是目前對(duì)胰腺癌敏感最高,臨床應(yīng)用最多與最具有價(jià)值地腫瘤代表物。以>三七U/ml為標(biāo)準(zhǔn)診斷胰腺癌,靈敏度與特異分別為七零～九三%與六零～九零%前列腺癌腫瘤代表物前列腺特異抗原（prostatespecificantigen,PSA）多數(shù)西方家推薦用PSA篩查前列腺癌。PSA測(cè)定加直腸指診可作為初步診斷,確定診斷用前列腺穿刺活檢具有前列腺組織特異,但不具有腫瘤特異t-PSA>四ug/L為臨界值,四～一零ug/L為灰色區(qū)域,癌與增生均有可能,f-PSA/t-PSA有助判斷前列腺癌腫瘤代表物proPSA與b-PSA:proPSA是f-PSA組成成分之一,在PSA為灰色區(qū)域時(shí),有助于鑒別前列腺癌與前列腺肥大。b-PSA占f-PSA地比例在良前列腺增生患者血清顯著升高前列腺特異膜抗原（prostatespecificmembraneantigen,PSMA）睪丸惡腫瘤腫瘤代表物睪丸惡腫瘤約九五%為生殖細(xì)胞腫瘤,最常用地血清代表物是AFP與hCG不同組織學(xué)類型腫瘤代表物地免疫組化表達(dá)組織學(xué)類型AFPhCGPLAP精原細(xì)胞瘤陰三零%～五零%>九五%卵黃囊腫瘤九零%～九五%陰四零%胚胎細(xì)胞癌一零%陰九五%合胞體滋養(yǎng)層腫瘤陰九零%～九五%四零%～五零%畸胎瘤二零%陰<五%鼻咽癌腫瘤代表物EB病毒抗體VCA-IgA與EA-IgAEB病毒感染細(xì)胞后可表達(dá)多種抗原,在鼻咽癌患者血清可檢出相應(yīng)抗體,其抗病毒衣殼抗原（EBviruscapsidantigen,VCA）抗體VCA-IgA檢出率可達(dá)九六.五%,可作為篩選高危群與觀察治療預(yù)后地指標(biāo)。在鼻咽癌診斷,VCA-IgA靈敏度高于EA-IgA,但后者特異高于前者。兩者聯(lián)合可提高特異與靈敏度鼻咽癌腫瘤代表物抗EB病毒特異胸腺嘧啶脫氧核苷激酶抗體EB病毒潛伏膜蛋白一（LMP-一）抗EB病毒特異DNA酶抗體婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物卵巢癌腫瘤代表物CA一二五是卵巢癌最好地腫瘤代表物,在一～二%正常婦女（如經(jīng)期婦女）,五%良疾病（如子宮內(nèi)膜異位癥）與二八%地非婦科腫瘤（如肺癌,子宮頸癌）可升高,但在卵巢非黏液癌地升高程度明顯高于上述情況。其血漿水大于六五U/ml提示卵巢上皮腫瘤地存在,對(duì)篩查卵巢癌與其早期診斷具有重要意義婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物卵巢癌腫瘤代表物葉酸受體在很多腫瘤細(xì)胞高表達(dá),卵巢癌陽(yáng)率為九零%以上,可作為卵巢癌良好地生物標(biāo)記ER與PR與婦科腫瘤地發(fā)生密切有關(guān),還與組織學(xué)類型有關(guān),不同組織類型表達(dá)率不同婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌腫瘤代表物CA一二五與CA一九-九:CA一二五是鑒別宮頸腺癌與宮頸鱗癌地首選指標(biāo)。CA一九-九對(duì)宮頸癌診斷具有一定地意義,也是宮頸癌復(fù)發(fā)與展地代表CA一五-三:婦科腫瘤患者血漿水高低可反映其病情展CEA:可判斷宮頸腺癌地浸潤(rùn)情況,在原位癌分布于鱗狀上皮表層,浸潤(rùn)癌則在基底層,且陽(yáng)率更高。在宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌與CA一二五與CA一九-九聯(lián)合陽(yáng)率可達(dá)近五零%婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌腫瘤代表物SCCA:血清水可作為宮頸鱗癌地輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)與化療反應(yīng)指標(biāo)激素與激素受體神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤代表物神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤代表物——由于血-腦屏障地存在,血漿腫瘤代表物很少用于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腦腫瘤透明質(zhì)酸粘合蛋白（brainenrichedhyaluronanbinding,BEHAB/brevican）目前特異最高地腦膠質(zhì)瘤代表物。在少突膠質(zhì)瘤,星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤地手術(shù)樣本均檢出其mRN