藥理學(xué)抗癲癇及抗驚厥藥

藥理學(xué)抗癲癇及抗驚厥藥概述

癲癇屬神經(jīng)科常見(jiàn)疾病，發(fā)病率較高；多種病因所致大腦某些神經(jīng)細(xì)胞群異常放電，向周圍擴(kuò)散，引起臨床癥狀發(fā)作。

正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶癲癇的分型（病因）原發(fā)性：（病因未明）繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷等所致。腦部存在病灶，異常高頻放電，病灶所處部位，放電侵犯區(qū)域大小，決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重。如圖所示）

正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶藥物作用抑制放電（提高放電興奮閾值）穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）癲癇的分型（部位）1．全身性發(fā)作：

強(qiáng)直一陣攣發(fā)作（大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)）失神發(fā)作（小發(fā)作）2．部分性發(fā)作∶單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）

強(qiáng)直一陣攣發(fā)作失神發(fā)作（小發(fā)作）特征：突然，短暫意識(shí)障礙，不伴肢體抽搐，一般幾秒至幾十秒恢復(fù)正常，對(duì)發(fā)作過(guò)程無(wú)記憶。1、全身性發(fā)作（異常放電累及全腦,意識(shí)喪失）

癲癇持續(xù)狀態(tài)多指反復(fù)大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。特點(diǎn)：病人突然意識(shí)喪失，伴全身抽搐(肌肉強(qiáng)直性痙攣)約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣持續(xù)數(shù)分鐘，醒后對(duì)發(fā)作過(guò)程不能回憶。單純部分性發(fā)作局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙,發(fā)作不超過(guò)1分鐘,意識(shí)多不受影響;復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）特點(diǎn)：陣發(fā)性精神失常,伴有意識(shí)障礙,發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。2.部分性發(fā)作僅限于一側(cè)大腦的某一部分,表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀癲癇的基本特點(diǎn)皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電突發(fā)、短暫、反復(fù)發(fā)作（運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、精神等腦功能紊亂）因放電部位不同，臨床有各種表現(xiàn)形式以運(yùn)動(dòng)性發(fā)作多見(jiàn)，但非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最易被誤診。癲癇發(fā)作的病因向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電

提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)

抗癲癇藥癲癇類型：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作、局限性發(fā)作主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作理想的抗癲癇藥：毒性小，抑制發(fā)作，快速控制癥狀抗癲癇藥物的作用機(jī)制作用方式：直接抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，防止異常放電擴(kuò)散。機(jī)制：

1．增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞功能

如：苯二氮卓類激動(dòng)GABAA受體、促進(jìn)GABA介導(dǎo)的

Cl-1通道開放。

2．阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+

如：抑制Na+內(nèi)流而降低膜的興奮性。

抗癲癇藥

抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對(duì)癥治療水平。苯妥英鈉(phenytoinsodium；

又名大侖丁，dilantin)

作用特點(diǎn)：1、起效慢，一次給藥后約12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連續(xù)服用的治療量6~10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。2、個(gè)體差異大，吸收慢且不規(guī)則，刺激性大不易肌注。制劑生物利用度顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不同），過(guò)量可致興奮，治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作。4、不影響智力發(fā)育。5,5－二苯基－2,4咪做烷二酮鈉鹽作用機(jī)理：

1、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散（阻滯Na+通道，抑制Na+內(nèi)流）2、增強(qiáng)中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生等）特點(diǎn)：病人突然意識(shí)喪失，伴全身抽搐(肌肉強(qiáng)直性痙攣)約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣持續(xù)數(shù)分鐘，醒后對(duì)發(fā)作過(guò)程不能回憶。性疼痛綜合癥及外周神經(jīng)痛，抗心律失常4、造血系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用抑制葉酸代謝（還原酶）對(duì)大發(fā)作效好，可作首選藥之一，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，部分發(fā)作有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。毒性小，抑制發(fā)作，快速控制癥狀藥理學(xué)抗癲癇及抗驚厥藥致。選），小發(fā)作無(wú)效（由于興奮小，可誘發(fā)）局限性發(fā)作、癥狀性大發(fā)作首選苯妥英鈉、次選卡馬西平、魯米那。機(jī)制：(1)抑制Na+通道表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀(2)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能不良反應(yīng)：可致肝損傷，SGPT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）↑，注意查肝小，決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重。癲癇類型：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作、局限性發(fā)作對(duì)大發(fā)作效好，可作首選藥之一，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，部分發(fā)作有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化。現(xiàn)代觀點(diǎn)主張單藥治療必要時(shí)調(diào)整劑量，突然停藥可致癲癇持續(xù)狀態(tài)根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇合適的抗癲癇藥物，控制發(fā)作。表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀巨幼紅細(xì)胞貧血硝西泮(nitrazepam)因放電部位不同，臨床有各種表現(xiàn)形式以運(yùn)動(dòng)性發(fā)作多見(jiàn)，但非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最易被誤診。1．口服導(dǎo)瀉利膽瀉藥（驅(qū)蟲、排毒）十二指腸膽汁2、增強(qiáng)中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生等）30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療癲癇。2、增強(qiáng)中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生等）如：抑制Na+內(nèi)流而降低膜的興奮性。苯巴比妥由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)而具有抗癲癇作用。不良反應(yīng)：局部刺激、齒齦增生、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏1、抗癲癇:大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作效好（首選），小發(fā)作無(wú)效（由于興奮小，可誘發(fā)）甚增加發(fā)作次數(shù)2、治療中樞性疼痛綜合癥及外周神經(jīng)痛:(三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)舌咽神經(jīng)痛（機(jī)理、膜穩(wěn)定作用）3、抗心律失常:室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選）。臨床應(yīng)用：1、局部刺激胃腸道反應(yīng)，靜注可致靜脈炎（少用）。2、齒齦增生久用常見(jiàn)膠原代謝障礙，引起結(jié)締組織增生所致。停藥3~6個(gè)月可消退3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要小腦前庭功能障礙（眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等）。4、造血系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用抑制葉酸代謝（還原酶）巨幼紅細(xì)胞貧血5、過(guò)敏反應(yīng)粒細(xì)胞↓，血小板↓，再障，肝功能損害。6、妊娠禁用（致畸）不良反應(yīng)及注意：藥物相互作用：

本品血漿蛋白結(jié)合率高（90%），肝藥酶誘導(dǎo)作用，可與其他藥物產(chǎn)生相互作用（如保泰松、避孕藥、糖皮質(zhì)激素、雙香豆素等）加速代謝而降低療效。

苯妥英鈉（小結(jié)）作用特點(diǎn)：起效慢、個(gè)體差異、大治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制、不影響智力發(fā)育作用機(jī)理：膜穩(wěn)定作用、增強(qiáng)中樞GABA功能臨床應(yīng)用：大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作小發(fā)作無(wú)效，中樞性疼痛綜合癥及外周神經(jīng)痛，抗心律失常不良反應(yīng)：局部刺激、齒齦增生、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、妊娠禁用藥物相互作用：蛋白結(jié)合率高

苯巴比妥由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)而具有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作效好，可作首選藥之一，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，部分發(fā)作有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。本品中樞抑制作用較強(qiáng)，不作長(zhǎng)期維持用藥。

苯巴比妥（魯米那）和撲米酮撲米酮（primidone）

中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。

乙琥胺（ethosuximide）

對(duì)抗戊四氮（PTZ）致驚作用，提高電驚厥閾值.

小發(fā)作首選藥，對(duì)其他癲癇無(wú)效，主要不良反應(yīng)：粒細(xì)胞↓苯二氮卓類

地西泮

癲癇持久狀態(tài)首選（iv）。硝西泮(nitrazepam)

氯硝西泮（clonazepam）主要用于小發(fā)作，但引起嗜睡，不作首選丙戊酸鈉（SodiumValproate）

目前各國(guó)常用的一種新型的抗癲癇藥，原主要作為有機(jī)溶劑用，1963年Meunier偶然發(fā)現(xiàn)某些非抗驚藥用它溶解后可對(duì)抗戊四唑驚厥，后對(duì)此特點(diǎn)進(jìn)行了深入研究，證明它對(duì)于多種方法引起的動(dòng)物驚厥均有對(duì)抗作用。法國(guó)從1967年起用它治療癲癇,

丙戊酸鈉

屬?gòu)V譜類抗癲癇藥，尤對(duì)小發(fā)作效果好，但因有肝毒性，不作首選。機(jī)制：

(1)抑制Na+通道

(2)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能

(3)抑制GABA的再攝取

不良反應(yīng)：可致肝損傷，SGPT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）

↑，注意查肝功能，致畸。

作用特點(diǎn)：

30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療癲癇。多年臨床應(yīng)用證明，卡馬西平是一種有效的廣譜抗癲癇藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對(duì)小發(fā)作效差。對(duì)鋰鹽無(wú)效的躁狂癥有效，對(duì)中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉?？R西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗉

作用機(jī)制：

與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴(kuò)散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強(qiáng)其抑制。

不良反應(yīng)：

頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)，但本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴(yán)重不良反應(yīng)，有骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測(cè)血濃，調(diào)整劑量。常用抗癲癇藥物特點(diǎn)診斷依據(jù)1.各種類型的典型發(fā)作過(guò)程。2.反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性的發(fā)作特點(diǎn)。3.腦電圖異常。(80%病例可發(fā)現(xiàn)異常)。4.排除其他疾患如臆病、昏厥、偏頭痛等。治療原則1.有病因者需積極治療病因。2.現(xiàn)代觀點(diǎn)主張單藥治療必要時(shí)調(diào)整劑量，突然停藥可致癲癇持續(xù)狀態(tài)根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇合適的抗癲癇藥物，控制發(fā)作。3.堅(jiān)持科學(xué)性、系統(tǒng)性治療，不可隨便停藥、撤、換藥物。藥物調(diào)整需在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。4.注意藥物副作用，定期查肝功能、腎功能及血常規(guī)。5.癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)應(yīng)盡快控制發(fā)作，防治并發(fā)癥。6.必要時(shí)手術(shù)治療。用藥原則1.局限性發(fā)作、癥狀性大發(fā)作首選苯妥英鈉、次選卡馬西平、魯米那。2.原發(fā)性大發(fā)作首選丙戊酸鈉、次選苯妥英鈉。3.失神發(fā)作首選丙戊酸鈉。次選撲癲酮。4.間腦型癲癇首選苯妥英鈉。5.大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)首先安定靜脈注射。

療效評(píng)價(jià)1.治愈：上述各類型發(fā)作均已得到完全控制，停藥后不再發(fā)作須在停用藥物有2-3年內(nèi)未發(fā)作者或腦電圖結(jié)果正常者。2.好轉(zhuǎn)：發(fā)作次數(shù)減少，發(fā)作程度減輕。3.未愈：癥狀無(wú)改善?？贵@厥藥

驚厥是各種原因引起的中樞過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮（小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、藥物中毒等）

常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂硫酸鎂

特點(diǎn)：給藥途徑不同，作用性質(zhì)、藥效不同1．口服導(dǎo)瀉利膽瀉藥（驅(qū)蟲、