第十章 抗原遞呈細(xì)胞及抗原遞呈教材

第十章

抗原遞呈細(xì)胞及抗原遞呈

概念抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈主要內(nèi)容TcellsdonotrecogniseantigensdirectlyYYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolubleAgCellsurfaceAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCmoleculesANTIGENPROCESSINGAPCAgB細(xì)胞漿細(xì)胞AbAPCTh細(xì)胞Ag肽-MHC分子T細(xì)胞Tc細(xì)胞能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，也稱輔佐細(xì)胞（accessorycell）。抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)廣義APC所有有核細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類分子專職APC(professionalAPC)MΦ，DC，B細(xì)胞等表達(dá)MHCⅡ類分子兼職APC(non-professionalAPC)內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，激活的T細(xì)胞等某些因素刺激后表達(dá)MHC-Ⅱ類分子幾類主要APC的分布及其主要特性抗原遞呈

（antigenpresentation）

抗原提呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，以抗原肽/MHC分子復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面,供T細(xì)胞識(shí)別,同時(shí),APC表達(dá)的共刺激分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合,進(jìn)而激活抗原特異性T細(xì)胞,產(chǎn)生免疫應(yīng)答的過程。

概念抗原遞呈細(xì)胞

-樹突狀細(xì)胞-單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)-B細(xì)胞抗原遞呈主要內(nèi)容1、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell,DC）典型樹突狀形態(tài)功能最強(qiáng)的APC樹突狀細(xì)胞的來源GM-CSFTNF-aIL-4組織中未成熟DC-有效攝取抗原-強(qiáng)的加工、處理抗原能力（能合成MHCII類分子）-低表達(dá)共刺激分子-提呈抗原、刺激初始T細(xì)胞活化能力弱淋巴組織中成熟DC-抗原攝取能力下降高表達(dá)MHC分子及共刺激分子-有效提呈抗原、激活初始T細(xì)胞活化

DendriticCellMaturation

MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移樹突狀細(xì)胞分布與命名

Langerhanscell:

表皮和上皮interstitialDC:心肺腎肝胃間質(zhì)peripheralbloodDCveiledcell：輸入淋巴管和淋巴液interdigitatingDC(IDC)：外周淋巴組織胸腺依賴區(qū)thymicDC(TDC)：胸腺髓質(zhì)follicularDC(FDC)：淋巴濾泡

DC的生物學(xué)功能*胞飲作用*吞噬作用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/甘露糖受體）抗原提呈免疫調(diào)節(jié)*

激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化發(fā)育*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受

概念抗原遞呈細(xì)胞

-樹突狀細(xì)胞-單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)-B細(xì)胞抗原遞呈主要內(nèi)容骨髓血液組織多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布

1.表面標(biāo)志MHC-I/II類抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、補(bǔ)體受體(CR1/3/4)、LPS受體(CD14)、CKR等

2.分泌功能：

-產(chǎn)生溶酶體酶、髓過氧化物酶、活性氧等-分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、凝血因子等-產(chǎn)生前列腺素、白三烯、ACTH、內(nèi)啡肽等單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)特征(mononuclearphagocytesystem,MPS)

MPS的主要生物學(xué)功能吞噬作用：吞噬顆?？乖?、受體（FcR和C3bR)介導(dǎo)的內(nèi)吞、吞飲；

殺傷：氧依賴和非依賴機(jī)制殺傷和消化病原體；參與免疫應(yīng)答：

-加工和遞呈抗原，提供第二活化信號(hào)；-參與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段。參與免疫調(diào)節(jié):-正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF-a-負(fù)調(diào)：前列腺素、TGF-b吞噬作用抗原遞呈作用

概念抗原遞呈細(xì)胞

-樹突狀細(xì)胞-單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)

-B細(xì)胞抗原遞呈主要內(nèi)容B淋巴細(xì)胞可通過BCR途徑和非特異性胞飲攝取抗原

概念抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑-外源性抗原遞呈途徑-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容遞呈抗原的來源*外源性抗原(exogenousantigen)：來源于APC外的抗原，通過溶酶體途徑由MHCII類分子遞呈給CD4T細(xì)胞。*內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHCI類分子遞呈給CD8T細(xì)胞。YThesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayusedYEndogenousprocessing(Viralantigens)Exogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens)INTRACELLULARREPLICATIONEXTRACELLULARREPLICATIONYEliminatedby:Killingofinfectedcellsby

CTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSINGYEliminatedby:AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercells

thatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSINGAntigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctionsENDOGENOUSPATHOGENSEXOGENOUSPATHOGENS

概念抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑-外源性抗原遞呈途徑-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容內(nèi)源性抗原遞呈途徑

（MHC-I類分子途徑）

內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與MHC-I類分子結(jié)合，形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過程。如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途徑遞呈。DegradationintheproteasomeProteasomecleavesproteinsandreleasespeptidesintothecytoplasmCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunitsProteasome,theCytosolicMeatGrinderThatChopsUpProteinsENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLNewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImoleculesERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasomeFateofMHCclassISenttolysosomesfordegradationExportedtothecellsurface內(nèi)源性抗原遞呈的MHC-I類分子途徑內(nèi)源性抗原遞呈途徑

內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原)胞質(zhì)↓被蛋白酶體酶解抗原肽（含8-13個(gè)AA）

↓經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物

↓轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面遞呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別

概念抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑-外源性抗原遞呈途徑-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容

外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽，與MHC-II類分子形成抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物，表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別的過程。外源性抗原遞呈途徑（MHC-II類分子途徑)YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisopsonizationProteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpHPathwayforPeptide+MHC-IIFormation,fromEndocytosisProteinsintoVesiclestoFormationofPeptidesonMHC-IINeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain參與II類分子的組裝和折疊；封閉II類分子的肽結(jié)合槽

阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室Ii的作用CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptideLoadingofMHC-IIWithPeptidesFromtheExteriorMenuFB外源性抗原遞呈途徑外源性抗原新合成的MHC-II類分子（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）吞噬小體