沙利度胺-科室會(huì)

反映亭?沙利度胺：

治療AS的臨床研究回顧C(jī)linicalResearch目錄CONTENTS一段傳奇回顧1AS應(yīng)用研究回顧2不良反應(yīng)處理對(duì)策3沙利度胺沙利度胺：里程碑式的手性藥物是一種非巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物和免疫調(diào)節(jié)劑1

分子式是C13H10N2O4在生理PH條件下有兩種旋光異構(gòu)體S異構(gòu)體具有致畸作用R異構(gòu)體有有鎮(zhèn)靜作用兩種異構(gòu)體能互相轉(zhuǎn)換3Dimageofthalidomide1.《中國(guó)藥典》（2010版）藥代動(dòng)力學(xué)沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明：

8名健康成年男性，給予單次劑量200mg沙利度胺，其[1]吸收半衰期為1.7±1.05h，消除半衰期為8.7±4.11h；血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為4.39±1.27h，峰值為1.15±0.2mg/L，血藥濃度-時(shí)間曲線符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)的一室模型；幾乎不溶于水和油脂，具有極低的急形毒性；口服后無(wú)明顯的肝臟代謝，主要的消除途徑是非酶水解作用，在分解過(guò)程中酶代謝與腎排泄物參與很少，因此藥物相互作用的危險(xiǎn)性并不大;其藥物分布及代謝的個(gè)體差異甚微[2]。1.Chen,T.L.,etal.DrugMetabDispos,1989.17(4):p.402-5.2.《中國(guó)藥典》（2010版）藥理作用1.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.2.FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363（9423）：1802-18117.免疫調(diào)節(jié)6.抗纖維化5.抗腫瘤4.抗血管新生3.抗炎2.鎮(zhèn)靜1.止吐7.……6.降解IKZF1/35.抑制bFGF4.抑制VEGF3.抑制TNF-αIL-1βIL-62.中樞抑制1.抗5-HT3thalidomide1,2沙利度胺：鎮(zhèn)靜-抗炎-免疫調(diào)節(jié)inhibit歷史回顧1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程1

近800項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及150多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗腫瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專(zhuān)家共識(shí)皮膚科麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑

ErythemaNodosumleprosum

(ENL)Yes(1998)YesYes(2009)NoYes《中國(guó)藥典》2010版《診療指南》2004版光敏性皮膚病

多形性日光疹,日光性癢疹LightSensitiveDermatosesNoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版結(jié)節(jié)性癢疹PrurigoNodularis(PN)NoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版壞疽性膿皮癥

PyodermaGangrenosum(PG)Nooff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版風(fēng)濕科強(qiáng)直性脊柱炎AnkylosingSpondylitis(AS)NoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《診療指南》2010版系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SystemicLupusErythematosus(SLE)Nooff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《診療指南》2011版白塞病

Beh?et’sDisease(BD)Nooff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《診療指南》2011版特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)NoNoNoNoNo《歐美日拉》2015版《專(zhuān)家共識(shí)》2016版類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)heumatoidarthritis(RA)NoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版硬皮病SclerodermaNoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版成人斯蒂爾病Adultonsetstill’sdisease(AOST)NoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版適應(yīng)癥&

指南1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國(guó)藥典》2010版

適應(yīng)癥&

指南適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專(zhuān)家共識(shí)血液科移植物抗宿主病

Graftversushostdisease(GVHD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版造血干細(xì)胞移植HematopoieticStemCellTransplantation(HSCT)Orphan-onlyNoNoNoNo多發(fā)性骨髓瘤Multiplemyeloma(MM)Yes(2006)Yes

(2008)Yes(2009)Yes(2008)No《中國(guó)藥典》2010版《NCCN指南》2016版骨髓異常增生綜合癥Myelodysplasticsyndrome(MDS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《專(zhuān)家共識(shí)》2014版骨髓纖維化primarymyelofibrosis(PMF)NoNoNoNoNo《專(zhuān)家共識(shí)》2015版白血病LeukocythemiaNoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《中國(guó)指南》2015版華氏巨球蛋白血癥/漿細(xì)胞淋巴瘤Waldenstr?m’sMacroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphomaNooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2016版套細(xì)胞淋巴瘤MantleCellLymphoma(MCL)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2010版漿細(xì)胞瘤PlasmacytomaNooff-labelNoNoNo外周T細(xì)胞淋巴瘤PeripheralT-celllymphoma(PTCL)NoNoNoNoNo《PTCL共識(shí)》2016版NKT細(xì)胞淋巴瘤NK/Tcelllymphama(NKT)NoNoNoNoNo《NKT共識(shí)》2015版系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣病變SystemicLightChainAmyloidosis(SLCA)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2013版FDA：食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)）；MHRA：藥品和健康產(chǎn)品管理局（英國(guó)）；

TGA：治療商品管理局（澳大利亞）；EMA：歐洲藥品管理局；CFDA：中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局；Yes：正式批準(zhǔn)；Orphan-only：孤兒藥批準(zhǔn)；Off-label：超適應(yīng)癥，參與保險(xiǎn)計(jì)劃；1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國(guó)藥典》2010版

適應(yīng)癥Indication適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況超適應(yīng)癥依據(jù)FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA藥典3診療指南專(zhuān)家共識(shí)腫瘤科原發(fā)性腦腫瘤PrimarybrainmalignancyOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《歐洲指南》2014版《中國(guó)指南》2015版艾滋病相關(guān)消耗綜合征/惡液質(zhì)HIV-associatedwastingsyndromeOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《專(zhuān)家共識(shí)》2012版卡波西肉瘤Kaposi'ssarcoma

(KS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo口腔科糜爛性扁平苔蘚

ErosivelichenPlanus(ELP)Nooff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍

Recurrentaphthousulcers(RAU)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《中國(guó)指南》2012版壞死性黏膜腺周?chē)譔ecroticmucousglandsNoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版肉芽腫性唇炎GranulomatouscheilitisNoNoNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版消化科克羅恩病

Crohn'sdisease(CD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中國(guó)藥典》2010版《ECCO/ESPGHAN指南》2014版《專(zhuān)家共識(shí)》2012版胃腸道血管畸形Gastrointestinalvascularmalformation(GIVM)NoNoNoNoNo《ACG指南》2015版《HHT國(guó)際指南》2009版其它分枝桿菌感染MycobacterialinfectionOrphan-onlyNoNoNoNo適應(yīng)癥&

指南1./wiki/Thalidomide；2.?1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中國(guó)藥典》2010版

目錄CONTENTS一段傳奇回顧1AS應(yīng)用研究回顧2不良反應(yīng)處理對(duì)策3驚艷1999Breban,M.,etal.(1999).ArthritisRheum42(3):580-581.患者NO.125歲男性，6年AS病史，HLA-B27(+)累及中軸、足跟、髖、肩、膝、踝關(guān)節(jié)，以及前葡萄膜炎；ESR>100mm/h,CRP>100mg/L

惡病質(zhì)，體重下降10kg

右髖關(guān)節(jié)需關(guān)節(jié)置換術(shù)NSAIDs、MP沖擊、SSZ、MTX、金制劑、溴隱亭、關(guān)節(jié)腔注射激素均無(wú)效轉(zhuǎn)機(jī)100mg沙利度胺，每10天加100mg至300mg/d好轉(zhuǎn)粒缺，N：0.56×109第二階段——成功300mg/d×1月；200mg/d×5月；150mg/d維持。患者NO.220歲男性，大劑量NSAIDs，SSZ效果不佳。沙利度胺300mg/d×1月；200mg/d維持1）黃烽教授的開(kāi)拓性研究研究目的：通過(guò)單中心、開(kāi)放性臨床研究來(lái)了解TLD治療AS的有效性，并觀察外周血單核細(xì)胞（PBMC）TNF-α的表達(dá)水平。研究周期：1年研究對(duì)象：30例AS患者，男（平均年齡34.67±8.74歲，26–64歲）AS病程（平均病程5.70±7.08年，2–36年）治療方案：TLD起始劑量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d；有效治療定義：有效：任意7項(xiàng)主要終點(diǎn)事件有4項(xiàng)改善程度>20%顯著療效：任意7項(xiàng)主要終點(diǎn)事件有4項(xiàng)改善程度>50%FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396?2002,AmericanCollegeofRheumatology研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：BASDAIBASFI晨僵持續(xù)時(shí)間Likert4級(jí)全身疼痛評(píng)分Likert4級(jí)脊柱疼痛評(píng)分Likert4級(jí)患者評(píng)分Likert4級(jí)醫(yī)生評(píng)分FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396?2002,AmericanCollegeofRheumatology研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足AS紐約分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)采用傳統(tǒng)治療無(wú)效者（NSAIDs、SSZ、MTX和CS）AS病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）＞4全身或脊柱疼痛評(píng)分＞2（Likert4級(jí)量表）晨僵＞30分鐘ESR與CRP均超出正常范圍FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396?2002,AmericanCollegeofRheumatology結(jié)果：有效率沙利度胺治療AS，1個(gè)月起效，3個(gè)月療效顯著FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396?2002,AmericanCollegeofRheumatology沙利度胺治療AS改善≥20%的比例沙利度胺治療AS改善≥50%的比例有效顯著療效結(jié)果：TNF-α沙利度胺治療AS以后，TNF-α水平各期對(duì)比沙利度胺治療AS，對(duì)TNF-α抑制作用明顯FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396?2002,AmericanCollegeofRheumatology2）臺(tái)中中山醫(yī)院的開(kāi)放性觀察Wei,J.C.,etal.(2003)JRheumatol30(12):2627-2631方法及結(jié)果篩選13例患者，3例因副作用退出，2例因無(wú)效退出，共8例完成6個(gè)月觀察方法：沙利度胺100mg/d×1周；加量至100mgbid，如白天困倦，200mgQN。沙利度胺VS類(lèi)克(ARREST研究)沙利度胺英夫利昔單抗4/7指標(biāo)改善20%ASAS20%(3/4指標(biāo))3）沙利度胺治療AS的長(zhǎng)期療效與安全性——黃烽黃烽等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010年8月第49卷第8期長(zhǎng)期使用沙利度胺治療AS，療效顯著，且逐月增效沙利度胺治療AS患者達(dá)標(biāo)后的患者人數(shù)累計(jì)百分比232例AS患者，經(jīng)為期36個(gè)月的持續(xù)治療，148例（63，8％）患者的BASDAI評(píng)分和脊柱痛評(píng)分均下降50％以上，達(dá)到顯著療效，其中脊柱痛消失的患者人數(shù)達(dá)到76例(32．8％)。4）停用依那西普后沙利度胺對(duì)維持緩解的影響——黃烽黃烽等。

中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2009年11月第13卷第11期105例AS患者，經(jīng)過(guò)為期12周的依那西普治療后達(dá)到了AS療效評(píng)價(jià)標(biāo)(ASAS)20改善標(biāo)準(zhǔn)，維持治療隨機(jī)分為3組，沙利度胺組（150mg/晚）、SASP組（1.0g/次，2次