慢性心衰治療的新視野

慢性心衰治療的新視野（完整版）心力衰竭(心衰)是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段,是全球慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容。美國(guó)心臟病學(xué)專家Braunwald教授曾言：心衰一直是CVD領(lǐng)域尚未被征服的“挑戰(zhàn)”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)心力衰竭的患病率為1%～2%，70歲以上患者占10%以上?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2013》提出我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段,中國(guó)成人心衰患病率為0.9％。意味著我國(guó)有超過(guò)1000萬(wàn)的心衰患者。

心力衰竭是臨床上一個(gè)棘手的問(wèn)題，心力衰竭病理生理和發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，心衰的治療措施有哪些新的突破呢？本文以闡述慢性心力衰竭的治療領(lǐng)域新的進(jìn)展，展開更廣闊的心衰治療視野。

慢性心衰的治療觀念自20世紀(jì)90年代以來(lái)已有重大轉(zhuǎn)變，從旨在改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期修復(fù)性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)；從采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑?，F(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，“神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的長(zhǎng)期激活”是導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。

一、從最新臨床研究看心衰藥物的發(fā)展前景

1ARNI（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)ARNI，可抑制RAAS并調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，是心衰領(lǐng)域近20年來(lái)的突破性創(chuàng)新藥物。最新發(fā)布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》新增了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），將其列為I類推薦。

沙庫(kù)比曲/纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑，通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及提高利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。從慢性到急性，從門診到院內(nèi)，PARADIGM－HF、TRANSITION及PIONEER－HF三大臨床研究已證實(shí)ARNI是心衰治療里程碑式的突破，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可優(yōu)化HFrEF患者從住院到出院的長(zhǎng)期管理。2014年公布的PARADIGM-HF研究是心衰領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床研究，共納入47個(gè)國(guó)家985個(gè)中心的8,442例患者（NYHAII-IV級(jí)，LVEF≤40%HFrEF患者），其研究結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低20%心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，16%全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，20%心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)，38%的30天內(nèi)心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)。由此奠定了沙庫(kù)比曲/纈沙坦改變心衰治療格局的地位。2018年發(fā)表的TRANSITION研究納入了1,000余例患者，旨在探討因急性失代償性心衰（ADHF）而需住院治療的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，于出院前（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后≥24h開始）和出院（1-14天內(nèi)）起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的安全性和耐受性。該研究的10周結(jié)果顯示，院內(nèi)起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦可快速顯著降低NT-proBNP水平，幅度達(dá)28%；院內(nèi)和院外沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療耐受性相當(dāng)。2019ACCP公布PIONEER-HF研究12周結(jié)果，院內(nèi)起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦能帶來(lái)更多獲益。與依那普利相比，院內(nèi)早期起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦能進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，ADHF穩(wěn)定后的患者院內(nèi)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可避免更多的臨床復(fù)合事件發(fā)生。

目前，沙庫(kù)比曲/纈沙坦已在全球60多個(gè)國(guó)家(包括美國(guó)和歐盟)獲得批準(zhǔn)。至今為止，沙庫(kù)比曲/纈沙坦的臨床安全性和耐受性良好，遠(yuǎn)期療效和安全性有待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

2SGLT-2抑制劑（恩格列凈、達(dá)格列凈）

SGLT-2抑制劑可抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，引發(fā)利尿和尿鈉排泄，達(dá)到降血壓、減重并保護(hù)腎功能的作用。研究顯示此類藥物不局限于其降糖效應(yīng)，它促進(jìn)尿鈉排泄、滲透性利尿、抑制心肌纖維化等作用是SGLT2i改善心衰患者預(yù)后的機(jī)制。SGLT2i先后獲得多項(xiàng)心血管病領(lǐng)域改善預(yù)后的證據(jù)，也為心力衰竭領(lǐng)域增加了一個(gè)改善預(yù)后的跨界藥物。

ESC2019公布了最新的DAPA-HF研究結(jié)果，研究證實(shí)達(dá)格列凈可顯著改善射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者（HFrEF）的臨床預(yù)后。DAPA-HF研究是一項(xiàng)針對(duì)SGLT2i改善心血管病預(yù)后的一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑大型臨床研究。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能夠?qū)⑿乃セ颊叩男乃ゼ又厥录托难芩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR=0.74，95%CI：0.65，0.85，p=0.00001），包括將心衰加重風(fēng)險(xiǎn)下降30%，將心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%。同時(shí)，使用KCCG癥狀量表對(duì)患者報(bào)告的心衰癥狀的評(píng)估表明，達(dá)格列凈能夠顯著改善患者報(bào)告的心衰癥狀。此外，無(wú)論是否合并糖尿病，患者的獲益相同。

最新發(fā)布的《2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期與心血管疾病指南》也將SGLT2抑制劑（恩格列凈，卡格列凈，達(dá)格列凈）作為糖尿病合并心衰患者的IA類推薦。此外目前正在進(jìn)行中的另外幾項(xiàng)關(guān)于SGLT2i心衰患者的預(yù)后研究包括DELIVER研究、以及EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究也非常值得期待，我們更加希望能看到SGLT2i在HFpEF領(lǐng)域的治療突破。

3鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

由于心衰患者的NO生物利用度下降，因此增強(qiáng)NO-sGC通路有望成為心衰的潛在治療靶點(diǎn)?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶刺激劑可以通過(guò)增加可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）濃度進(jìn)一步增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷（cGMP）濃度，達(dá)到血管舒張、利鈉利尿、抗心肌肥大和纖維化的生物學(xué)效應(yīng)。該藥物不僅可以直觀降壓，更可以抑制心肌的病理性重塑，從病因?qū)用嬷委熜乃ァ?/p>

一項(xiàng)涉及維利西呱治療HFrEF患者的全球研究VICTORIA研究對(duì)其療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為對(duì)于有癥狀的慢性HFrEF（左室射血分?jǐn)?shù)＜45%）的患者，在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上加用維利西呱效果優(yōu)于安慰劑。

4羥基麥芽糖鐵

缺鐵和貧血是常見的慢性心力衰竭合并癥，且預(yù)后較差。2019年JACCHeartFail上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，缺鐵是心衰患者的常見并發(fā)癥，缺鐵也會(huì)加重其潛在疾病，并對(duì)臨床結(jié)果和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于急性和慢性心力衰竭診斷和治療的指南認(rèn)為，鐵缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建議所有新診斷的慢性心力衰竭患者進(jìn)行鐵狀態(tài)篩查;此外，特別建議靜脈內(nèi)鐵療法用于治療缺鐵癥。

CONFIRM-HF研究表明，靜脈給予心力衰竭患者1~2次鐵劑（羥基麥芽糖鐵復(fù)合物），可顯著改善心功能，并降低61%的入院風(fēng)險(xiǎn)；FAIR-HF、CONFIRM-HF研究均發(fā)現(xiàn)，鐵替代治療改善了心衰患者的全面評(píng)估結(jié)果，NYHA分級(jí)、6分鐘步行距離及生活質(zhì)量。HFrEF患者采用靜脈注射鐵劑治療鐵缺乏可改善癥狀、提高生活質(zhì)量和功能能力（口服鐵劑無(wú)此作用），但尚不清楚靜脈注射鐵劑能否減少住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。IRON-MAN研究、Affirm-AHF研究旨在評(píng)估靜脈注射鐵劑的最新發(fā)病率/死亡率，正在臨床研究過(guò)程中。靜脈注射鐵劑，如羧基麥芽糖鐵和異麥芽糖鐵也成為了心衰臨床研究的另一熱點(diǎn)。

5正性肌力藥物

Omecamtivmecarbil是一種選擇性心肌肌球蛋白激活劑，以增加肌球蛋白在其與肌動(dòng)蛋白的緊密結(jié)合，延長(zhǎng)收縮期時(shí)長(zhǎng)、增加每搏輸出量等有效改善心臟功能，但不會(huì)增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，且dP/dtmax無(wú)變化，心肌耗氧量也無(wú)增加。

發(fā)表在2016年《Lancet》上的COSMIC研究結(jié)果：OM對(duì)比安慰劑組在心率、NT-proBNP、LVESV、每搏輸出量和LVEF五個(gè)層面上的影響做出了對(duì)比。研究結(jié)論得出OM可有效降低心率、減少室壁牽張并增加每搏輸出量。

另一正處于入組階段的名為GALACTIC-HF的研究（通過(guò)改善心肌收縮力進(jìn)而減少心力衰竭患者不良心臟結(jié)局的全球性路徑研究）希望對(duì)8000例心衰患者進(jìn)行研究，評(píng)估通過(guò)改善心力衰竭患者的心肌收縮力是否能減少射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭緊急治療）和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，該研究已入組超過(guò)7000例慢性心力衰竭患者，預(yù)計(jì)在2019年上半年完成入組，并于2021年初獲得結(jié)果。

二、心衰器械治療

臨床實(shí)踐表明器械治療是心衰終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇，在未來(lái)有極大可能改變我們治療心衰的方式。1希氏束起搏（HBP）

目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對(duì)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)伴寬QＲS波，特別是完全性左束支傳導(dǎo)阻滯患者的療效顯著，但仍有約1/3的患者出現(xiàn)心臟再同步化治療無(wú)反應(yīng)。左心室多部位起搏技術(shù)通過(guò)左心室四極導(dǎo)線達(dá)到多位點(diǎn)起搏，對(duì)于常規(guī)CRT無(wú)效者建議左室多部位起搏，并建議以下患者增加希氏束起搏（HBP）：左室導(dǎo)線植入失敗者、CRT術(shù)后無(wú)應(yīng)答者、房顫室率快（藥物難控制、消融失敗或有禁忌癥）、房顫慢心率者。已有研究表明，該技術(shù)有助于提高心臟再同步化治療的反應(yīng)率，能明顯改善左心室重塑。

2心臟收縮調(diào)節(jié)刺激器治療（CCM）

CCM是治療心衰的新型方法，彌補(bǔ)了CRT治療的空白。CCM又稱不應(yīng)期刺激術(shù)，是在心室1次正常除極（QRS波）后的有效不應(yīng)期內(nèi)發(fā)放脈沖刺激，該刺激不起搏心臟，但增加鈣離子內(nèi)流，并且可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力，從而增加迷走神經(jīng)張力。適應(yīng)于心功能II-III級(jí)、QRS波時(shí)限正常（＜120ms）、EF<35%的心衰患者。對(duì)于緩慢性心律失常起搏指征，或?qū)扱RS有CRT治療指征或心功能為I級(jí)的患者，不推薦使用。

注小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，CCM可改善心衰患者運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，而無(wú)明顯致心律失常作用。同時(shí)，不增加全因死亡率和住院率。

3迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）

迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）已廣泛投入到心力治療研究中。通過(guò)對(duì)抗交感神經(jīng)作用，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性，促進(jìn)循環(huán)NO釋放，減少炎癥介質(zhì)。當(dāng)前應(yīng)用VNS裝置主要為CardioFit系統(tǒng)。INOVATE-HF研究（規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗(yàn)）入選全球85個(gè)中心的707例心衰患者，隨訪16個(gè)月，評(píng)價(jià)其安全性及有效性。研究結(jié)論VNS雖不能改善心衰患者全因死亡率和心衰再住院率，但能提高患者NYHA分級(jí)、6分鐘步行距離及生活質(zhì)量。

新的心衰器械治療已開始在不同地區(qū)投入使用，但仍存在不同程度的局限性，遠(yuǎn)期療效和安全性有待證實(shí)。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心臟器械治療將不斷進(jìn)步，為心力衰竭患者的治療提供更多幫助。

三、關(guān)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的治療

對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的治療目前仍缺乏循證學(xué)治療有效獲益的證據(jù)。HFpEF患者關(guān)鍵性大型RCT包括PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、TOPCAT等，研究顯示血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）纈沙坦沙庫(kù)巴曲能夠作為HFpEF的補(bǔ)充治療。2019ESC公布了PARAGON-HF研究結(jié)果，這項(xiàng)研究對(duì)于HFpEF的管理來(lái)說(shuō)是重要的突破性進(jìn)步，該研究納入了全球來(lái)自43個(gè)國(guó)家848個(gè)中心的4822例HFpEF患者。其主要終點(diǎn)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦相比，對(duì)HFpEF患者心血管死亡和總體心衰住院的影響。相較纈沙坦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%，但以微小的差距未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.059；目前看來(lái)，我們對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)仍處于不斷提高當(dāng)中，從以前任何研究均未發(fā)現(xiàn)有治療能夠帶來(lái)獲益，到現(xiàn)在