胃癌(胃部癌癥的診斷與治療)

胃 癌（

gastriccancerorcarcinomaofstomach）成都總醫(yī)院WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2012)StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2006)胃的解剖部位、結(jié)構(gòu)上接食道，下接十二指腸。位置大約位于人體的左上腹。在中醫(yī)學(xué)中，胃是六腑的一員，和五臟中的脾為表里。是消化道最中最膨大的部分，成年人胃容量大約1-2L。賁門幽門

十二指腸胃的生理功能儲存、消化（化學(xué)性作用、機械性研磨）：目的：使食物與胃液充分混合形成食糜，以利于進一步消化和吸收）進食后5分鐘即開始蠕動，蠕動波起自胃體中部，逐步向幽門推進，頻率約3次/分。神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)：由壁細(xì)胞分泌的鹽酸能激活胃蛋白酶原、提供適宜的酸性環(huán)境；殺死隨食物進入胃內(nèi)的微生物；鹽酸進入小腸后還可促進胰液、腸液、膽汁的分泌。由胃粘膜的表面上皮細(xì)胞、胃腺的粘液細(xì)胞及賁門腺、幽門腺所分泌的粘液中含有多種大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、糖蛋白、粘多糖等，其中糖蛋白是粘液中的主要組分。粘液分泌后構(gòu)成屏障，有中和胃酸、抵抗胃蛋白酶消化胃壁的作用。吸收功能：在正常胃組織、胃液中，還存在著一種由壁細(xì)胞分泌的與維生素B12吸收有關(guān)的物質(zhì)（內(nèi)因子）。內(nèi)因子與維生素B12結(jié)合，保護維生素B12在腸腔內(nèi)不容易被破壞，有利于回腸上皮細(xì)胞對維生素B12的吸收。缺乏內(nèi)因子，會產(chǎn)生惡性貧血。交感神經(jīng)：來自脊髓胸段第

6～10

節(jié)，經(jīng)內(nèi)臟大神經(jīng)，至腹腔神經(jīng)節(jié)。其節(jié)后纖維隨動脈分支分布于胃，抑制胃的蠕動和分泌。副交感神經(jīng)：迷走神經(jīng)前干發(fā)出的胃前支和后干發(fā)出的胃后支沿胃小彎分布于胃前、后壁，在角切跡處形成“鴉爪”

。副交感神經(jīng)可增強胃的蠕動，促進胃液的分泌。內(nèi)臟感覺神經(jīng)：胃的感覺神經(jīng)纖維分別與交感、副交感同行。損傷性感覺伴隨交感；功能性與副交感同行。內(nèi)臟大N腹腔N節(jié)迷走前干胃前支肝支腹腔支鴉爪胃的神經(jīng)支配什么是胃癌？

胃癌（

gastric

cancer

orcarcinoma

ofstomach）：起源于胃壁內(nèi)表層的粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，可發(fā)生于胃的各個部位（胃竇幽門區(qū)最多、胃底賁門區(qū)次之、胃體部略少），可侵犯胃壁的不同深度和廣度早期胃癌：癌灶局限在粘膜內(nèi)或粘膜下層進展期胃癌：侵犯肌層以上或有轉(zhuǎn)移到胃以外區(qū)域遺傳風(fēng)險評估NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer病 因（內(nèi)在因素）遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合癥）是一種家族性遺傳性疾病，基因突變DNA錯配(錯配修復(fù))是引起該病的主要原因。食管-胃-十二指腸鏡（EGD）病 因（內(nèi)在因素）1056,1085后天因素，自幼成長的環(huán)境、生活飲食習(xí)慣、家庭及人際關(guān)系、性格缺陷等，如離異、長期飲食不規(guī)律、暴飲暴食、個性壓抑、憂愁、思念、孤獨、抑郁、憎恨、厭惡、自卑、自責(zé)、罪惡感、人際關(guān)系緊張、精神崩潰、生悶氣等，胃癌危險性升高?！镅?A)1987年日本的一項研究將1233名胃癌患者與2200名良性胃腸疾病的患者相比，發(fā)現(xiàn)A型血的人患胃癌的比例明顯升高。1990年臺灣的一項研究將胃癌患者與健康人相比較，發(fā)現(xiàn)A型血的人患胃癌的風(fēng)險為非A型血的1.61倍。1992年一項研究發(fā)現(xiàn)，A型血且有家族史的人患胃癌風(fēng)險明顯高于其他血型有家族史的。最大型的一項研究來自于瑞典。他們收集比較了超過1百萬的捐血者，跟蹤35年，最終發(fā)現(xiàn)A型血的人患胃癌的風(fēng)險是其他血型人的1.2倍。AirdI,BentallHH.ArelationshipbetweencancerofstomachandtheABOgloodgroups.BrMedJr1953,

799病 因（外在因素）環(huán)境因素：地質(zhì)為火山巖、高泥炭、有深大斷層的地區(qū)，水中Ca/SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高?；鹕綆r中含有較高含量的3，4苯并芘，泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高，易損傷胃粘膜。硒和鈷也可引起胃損害，鎳可促進3，4苯并芘的致癌作用。與地質(zhì)水質(zhì)有關(guān)：如祁連山內(nèi)流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地。飲食因素：霉糧、霉制食品、腌制魚肉、咸菜、煙熏食物，胃癌發(fā)生危險性↑，酒精可使粘膜細(xì)胞發(fā)生改變而致癌變。吸煙也是胃癌很強的危險因素。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)食物在胃癌的發(fā)生中起著重要的作用，食用生蔬菜（未烹調(diào)的）、水果、柑橘類，以及富含纖維素的食品可降低胃癌發(fā)病率的危險性。富含維生素A和C的食品可降低患胃癌的風(fēng)險性。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012長期暴露于硫酸塵霧、鉛、石棉、除草劑者及金屬行業(yè)工人，胃癌風(fēng)險明顯升高。HP是一種微彎曲棒狀的革蘭氏陰性桿菌，通過其產(chǎn)生的粘附素粘附到胃上皮細(xì)胞表面，分泌尿素酶、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白和細(xì)胞空泡毒素及其他一些物質(zhì)而致病。?認(rèn)為HP感染與慢性胃炎、消化性潰瘍密切有關(guān)，與胃癌和胃惡性淋巴瘤的發(fā)生也有一定關(guān)系WHO已將HP列為胃癌的I類致癌原VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012HP感染與胃癌國人約40-60感染HP

，但僅0.03的人群患胃癌。根據(jù)Hp感染是慢性胃竇炎的主要病因，以及伴腸化和萎縮病變等最終可引致癌變的研究結(jié)果，提出假設(shè)：Hp相關(guān)性胃竇炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→癌變。胃癌的發(fā)生、發(fā)展一個長期、慢性、多種因素參與、進行性發(fā)展的過程。根治HP后胃癌發(fā)生情況的Meta分析既往胃部手術(shù)Balfour于1922年第一個觀察到因良性疾病而行胃部切除術(shù)與胃癌的發(fā)生有關(guān)；回顧性分析表明，胃部切除術(shù)后殘胃發(fā)生癌腫的危險性增加，但有15年以上的潛伏期才顯示出來，而且僅對胃潰瘍者，十二指腸潰瘍術(shù)后無增加，女性危險性大于男性，手術(shù)方式對殘胃癌發(fā)生的危險性并無太大影響。H2受體拮抗劑可抑制胃酸分泌，長期應(yīng)用此類藥物可導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012臨床常用抑酸劑：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是否會導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，甚至有發(fā)生胃癌的可能？AnTran-Duy.ClinicalGastroenterologyandHepatologyVol.14,No.12.

2016長期使用PPI（

≥

12個月）可導(dǎo)致胃部息肉的風(fēng)險性增高；也可增加胃癌產(chǎn)生的風(fēng)險。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012胃萎縮性胃炎Correa等提出了腸型胃癌的發(fā)病機理模式：正常胃粘膜由于環(huán)境因素或其他因素的影響而萎縮，導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃內(nèi)PH值升高。隨后細(xì)菌過度生長直接或通過其代謝產(chǎn)物—亞硝酸鹽或來自食物中的N-亞硝基化合物對胃粘膜造成進一步損害，導(dǎo)致胃癌發(fā)生率增加。胃癌分子機制

HER2信號通路：原癌基因人類表皮生長因子受體2，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶（EGFR）活性，影響細(xì)胞的增殖、生長、分化、轉(zhuǎn)移、侵襲、修復(fù)和血管再生等過程。HER受體間形成同/異源二聚體，誘導(dǎo)EGFR活化，引起細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，激活下游的PI3K-Akt-mTORJAK-StatRas-Raf-MAPK-MEK-ERK三條通路，刺激細(xì)胞增殖、分化及腫瘤形成。DomvriK.MolecularTargetedDrugsandBiomarkersinNSCLC,theEvolvingRoleofIndividualizedTherapy.JCancer,2013,4(9):

736-754.文獻報道胃癌的HER2基因擴增及HER2蛋白過表達(dá)分別為12-27和9-23，中國人群胃癌HER2陽性率為13。HER2陽性率因不同的組織類型（腸型>彌漫型）和腫瘤分化（分化中等>分化差）而各異。西方國家，轉(zhuǎn)移性胃癌患者HER2陽性率≤20，組織類型為腸型的患者陽性率明顯更高（33

vs8彌漫型/混合型，P=0.001）在美國，報道人群中HER2陽性率為12，腸型陽性率高于彌漫型（分別為19和6）在評價曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2-neu陽性胃癌作用的曲妥珠單抗臨床試驗（ToGA）中，HER2-neu在胃癌(腺)、腸型、彌漫型或混合型的陽性率分別為21、32和6。因此，將胃腺癌細(xì)胞分為腸型或彌漫型可以為治療的選擇提供依據(jù)。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer胃癌HER2檢測指南（2016版）.

中華病理學(xué)雜志,

2016,45(08):

528-532.HER2的表達(dá)情況的臨床意義關(guān)系著晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療，目前，所有轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時推薦行HER2檢測。指南推薦HER2表達(dá)情況評估首先使用IHC法IHC評分為0或1+為HER2表達(dá)陰性IHC評分為2+則認(rèn)為不能明確需行FISH法進一步確認(rèn)。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

CancerHER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識(

2016

版).

臨床腫瘤學(xué)雜志.

2016.21(9):831-839“HER2陽性”：2016年明確定義為HER2

IHC

2

+

/FISH

陽性，或IHC

3

+

，而不包括IHC

0

或1

+

/FISH

陽性。目前，已上市的以HER2為靶點的分子靶向藥物，主要包括抗HER2單克隆抗體(

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗等)

、小分子酪氨酸激酶抑制劑(

拉帕替尼)

以及藥物耦聯(lián)抗HER2單克隆抗體(

曲妥珠單抗-Ematansine，trastuzumabemtansine，T-DM1)。HER2的分子靶向治療藥物包括：胃癌的臨床表現(xiàn)早期缺乏特異性：表現(xiàn)為上消化道癥狀：上腹隱痛、腹脹、食欲不振、惡心、嘔吐、嘔血與黑便、貧血、體重下降體征：上腹部深壓痛、腫塊左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，直腸指診觸及腸壁外腫塊、腹水中晚期常見并發(fā)癥：賁門癌：累及食管下端 吞咽困難胃竇癌：引起幽門梗阻 惡心嘔吐潰瘍型癌：出血時 黑糞、嘔血、貧血轉(zhuǎn)移至肺：累及胸膜胸水 咳嗽、呼吸困難轉(zhuǎn)移至肝：累及腹膜

腹水

腹部脹滿不適轉(zhuǎn)移至骨骼：全身骨骼疼痛胃癌的檢查和診斷胃鏡檢查+病理活檢（首選）超聲內(nèi)鏡檢查X 線鋇餐檢查B超或CT檢查腫瘤標(biāo)志檢測（CEA、CA199、CA72-4、CA12-5、胃蛋白酶原等）胃癌的檢查和診斷胃癌的早期診斷是本病根治的前提，也是當(dāng)前我國防治胃癌的關(guān)鍵。為了早期診斷，應(yīng)對以下高危人群進行重點檢查。①40歲以后開始出現(xiàn)胃部不適、疼痛或食欲不振者；②慢性萎縮性胃炎伴有腸化生及異型增生者；③胃潰瘍經(jīng)嚴(yán)格內(nèi)科保守治療，癥狀不緩解，或大便潛血不陰轉(zhuǎn)者；④胃息肉特別是多發(fā)性息肉和菜花樣息肉者；⑤惡性貧血患者。慢性萎縮性胃炎：腺體萎縮消失、腸上皮化生、異型增生。（癌變率：1.2

-7.1）胃息肉：腺瘤型息肉,>2cm直徑（癌變率：10

-50

）胃潰瘍:

慢性病變修復(fù)再生（癌變率：1-5

）殘胃炎:十二指腸液返流加重胃粘膜病變（癌變率：1

-5）其它：肥厚性胃炎、疣狀胃炎等胃癌的癌前疾病(Precancerous condition)：是一個臨床概念,是指一些發(fā)生胃癌可能性較大的疾病.胃癌的組織類型乳頭狀腺癌管狀腺癌（高、中分化型）低分化腺癌（髓樣癌、硬癌）印戒細(xì)胞癌粘液細(xì)胞癌病理過程以往用胃粘膜上皮異型增生（dysplasia）或不典型增生（atypical

hyperplasia）來描述這類病變，在新版WHO胃腸腫瘤分類中，已明確用上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial

neoplasia，IN）取代異型增生或非典型增生。胃癌病理分期解剖學(xué)分期/預(yù)后分組胃癌的形態(tài)分型：早期胃癌局限于粘膜或粘膜下層的胃癌，不論其有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移根據(jù)形態(tài)分為隆起型、表淺型、凹陷型早期胃癌經(jīng)手術(shù)切除治療，預(yù)后頗為良好，小黏膜癌、淺表癌術(shù)后10年存活率可達(dá)90％普查人群發(fā)生率30～50％，一般16～24％早期胃癌內(nèi)鏡分類法：Ⅰ型（隆起型）：廣基無蒂，常>2cmⅡ型（淺表型）：本型最常見，又分三個亞型：Ⅱa型（淺表隆起型）：病變稍高出黏膜，<0.5cmⅡb型（淺表平坦型）：病變表面粗糙呈顆粒狀Ⅱc型（淺表凹陷型）：凹陷<0.5cm，底面粗糙Ⅲ型（凹陷型）：黏膜糜爛比Ⅱc型深，但不超過黏膜下層隆起型（I型）早期胃癌表面隆起型（IIa型）早期胃癌凹陷型（III型）早期胃癌混合型早期胃癌病理學(xué)概念：癌組織浸潤到粘膜下層以下者均屬進展期胃癌（advanced gastric carcinoma）一般稱浸潤肌層為中期，超出肌層者為晚期胃癌晚期臨床概念： TNM:T4或N3或M1中的任一項；非根治性手術(shù):姑息切除,改道手術(shù),探查術(shù)；根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移又不能再手術(shù)切除者胃癌的形態(tài)分型：進展期胃癌（中晚期胃癌）

Bormann分型法：Ⅰ型：結(jié)節(jié)型，腫瘤向胃腔內(nèi)生長隆起Ⅱ型：潰瘍限局型，單個或多個潰瘍，邊緣隆起，與黏膜分界清楚Ⅲ型：潰瘍浸潤型，隆起而有結(jié)節(jié)狀的邊緣向四周浸潤，與正常黏膜分界不清，最常見Ⅳ型：彌漫浸潤型，癌發(fā)生于黏膜表層之下，向四周浸潤擴散，伴纖維組織增生，少見。如累及全胃，則胃變成一固定而不能擴張的小胃，稱為皮革胃(linitisplastica)進展期胃癌（Ⅰ型）：胃體后壁球形隆起，表面糜爛不平、伴出血進展期胃癌（Ⅱ型）：胃角巨大癌性潰瘍，基底不平、厚苔，周邊環(huán)堤樣隆起進展期胃癌（Ⅲ型）：胃角類圓形潰瘍，基底不平結(jié)節(jié)狀，病變向周邊浸潤腺癌：包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌與粘液腺癌未分化癌粘液癌（即印戒細(xì)胞癌）特殊類型癌：包括腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、類癌等。根據(jù)組織發(fā)生方面可分為兩型：腸型：癌起源于腸腺化生的上皮，癌組織分化較好，具體形態(tài)多為蕈傘型胃型：癌起源于胃固有粘膜，包括未分化癌與粘液癌，癌組織分化較差，具體形態(tài)多為潰瘍型和彌漫浸潤型。胃癌的組織分型：胃癌轉(zhuǎn)移擴散途徑直接浸潤淋巴轉(zhuǎn)移（占胃癌轉(zhuǎn)移的70）血行轉(zhuǎn)移腹腔種植胃癌的治療原則根據(jù)腫瘤病理學(xué)類型及臨床分期，結(jié)合患者一般情況和器官功能狀態(tài)，采用多學(xué)科綜合治療模式：手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療等治療手段，達(dá)到根治或最大程度的控制腫瘤，延長患者生存期。早期胃癌且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移內(nèi)鏡下手術(shù)治療，術(shù)后無需輔助放療或化療局部進展期胃癌或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌手術(shù)為主的綜合治療，可考慮先行輔助化療，再考慮根治性手術(shù)，術(shù)后給予輔助放化療或化療。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃癌以藥物為主的綜合治療，有指證可給與姑息性手術(shù)?！赌[瘤內(nèi)科診療常規(guī)》北京協(xié)和醫(yī)院，人民衛(wèi)生出版社。2012.06胃癌的治療治療-系統(tǒng)治療原則治療-手術(shù)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer手術(shù)適應(yīng)證已被認(rèn)可并應(yīng)用于臨床實踐的手術(shù)適應(yīng)證：胃癌探查及分期。胃癌腫瘤浸潤度＜T4a

期并可達(dá)到

D2

根治性切除術(shù)晚期胃癌短路手術(shù)可作為臨床探索性手術(shù)適應(yīng)癥：胃癌術(shù)前評估腫瘤浸潤深度為

T4a

期并可達(dá)到

D2根治性切除術(shù)。晚期胃癌姑息性胃切除術(shù)。治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統(tǒng)治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療藥物NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer化療藥物抗代謝類：5-氟脲嘧啶、卡培他濱、替吉奧烷化劑：順鉑、奧沙利鉑抗生素類：表柔比星、絲裂霉素植物類：伊立替康、紫杉醇靶向治療藥物抗HER2單克隆抗體：曲妥珠單抗血管內(nèi)皮生長因子受體-2拮抗劑：雷莫蘆單抗MET抑制劑：Foretinib多靶點治療藥物：瑞戈菲尼免疫療法相關(guān)藥物PD-1抑制劑：Keytruda、Opdivo治療藥物靶向治療藥物抗HER2單克隆抗體：曲妥珠單抗商品名：赫賽汀是抗Her2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。1998年美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療乳腺癌；2010年批準(zhǔn)用于治療胃癌。這一研究

確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。治療藥物靶向治療藥物血管內(nèi)皮生長因子受體-2拮抗劑：雷莫蘆單抗商品名：CyramzaCyramza是一種靶向VEGF的全人源化IgG1單抗，阻止血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）結(jié)合，產(chǎn)生抗血管生成作用。2014年4月22日

-

美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Cyramza用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。335例患者隨機分為雷莫蘆單抗治療組（n=238）和安慰劑組（n=117），雷莫蘆單抗治療組中位OS為5.2個月，安慰劑組為3.8個月。（P=0.047）.雷莫蘆單抗治療組高血壓發(fā)生率更高（16%

vs.8%），其他不良反應(yīng)類似。FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan

4;383(9911):31-9665名受試者，330名接受雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療，335名接受安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療。結(jié)果顯示前者OS高于后者（9.63個月vs.7.63個月，P

＜

0.0001）。中位PFS4.4個月vs.2.86個月；ORR為28%vs.16%（P=0.0001）。聯(lián)合治療中中性粒細(xì)胞減少和高血壓的不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高。WilkeH,etal.Lancet.2014

Oct;15(11):1224-35.MET抑制劑：Foretinib靶向治療藥物達(dá)和結(jié)構(gòu)性激酶活化，這些腫瘤包括胃癌、食管癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。1991

年，分子生物學(xué)和生物化學(xué)實驗證實肝細(xì)胞生長因子（HGF），也稱為散射因子（

SF

）

為

MET

配體。MET

是目前唯一已知的

HGF

受體。HGF/SF

與

MET

在漿膜上的結(jié)合可激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)，首先使胞質(zhì)酪氨酸激酶磷酸化，繼而導(dǎo)致

MET

的自身磷酸化。招募并磷酸化各種胞質(zhì)效應(yīng)蛋白，包括生長因子受體結(jié)合蛋白

2（GRB2）、GRB2

相關(guān)結(jié)合蛋白

1（GAB1）、磷脂酶

C（PLC）和

SRC。GAB1

一旦激活便會為下游蛋白（

SHP2

、PI3K等）形成結(jié)合位點。通過

RAS-MAPK及

PI3K-AKT

信號通路進入細(xì)胞核影響基因表達(dá)和細(xì)胞周期進程。2011年美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)相同作用靶點藥物克唑替尼（Crizotinib）用于ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌。癌細(xì)胞可通過受體依賴和非依賴機制觸發(fā)異常的

MET

信號。受體非依賴機制可以為特定的基因損害，包括基因易位、基因擴增、基因突變和轉(zhuǎn)錄上調(diào)?，F(xiàn)已報道許多原發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤中出現(xiàn)

MET

基因擴增，繼而A引LK起:間蛋變白性過表淋巴瘤激酶治療藥物多靶點治療藥物多激酶抑制劑：瑞戈菲尼英文名：regorafenib商品名：Stivarga名稱作用靶點FDA批準(zhǔn)適用范圍Regorafenib

(Stivarga)瑞戈非尼KIT,PDGFRβ,RAF,RET,

VEGFR1/2/3結(jié)直腸癌/2012年胃腸道間質(zhì)瘤/2013年GeorgeDDemetri,etal.Lancet.2013January26;381(9863).involving57hospitalsitesin17countries(Austria,Belgium,Canada,China,Finland,France,Germany,Israel,Italy,Japan,Netherlands,Poland,Singapore,SouthKorea,Spain,UK,and

USA).治療藥物免疫療法相關(guān)藥物第一次革命化療第二次革命靶向治療第三次革命免疫治療PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質(zhì)性改善患者總生存期。PD-1抑制劑：Pembrolizumab(Keytruda,帕母單抗)Nivolumab(Opdivo,納武單抗)PD-1(programmeddeath

1，程序性死亡受體1)通路是正常生理條件下全面和持久地抑制T細(xì)胞活化和增殖的具有代表性的關(guān)鍵檢查點。美國前總統(tǒng)卡特因為黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移在2015年8月開始使用PD-1抑制劑Keytruda,12月份磁共振檢查宣布未找到可見腫瘤，2016年3月卡特在家鄉(xiāng)宣布在醫(yī)生的建議下停藥，卡特康復(fù)了！不僅僅是惡性黑色素瘤，PD-1抑制劑目前已經(jīng)陸續(xù)被美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)用在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤的治療中，頭頸部鱗癌也正在審批當(dāng)中。美國前總統(tǒng)卡特為PD-1抑制劑“代言”PD-L1單抗根據(jù)多項臨床研究數(shù)據(jù)表明，這兩個PD-1抗體單用在不同的腫瘤適應(yīng)癥中有效率為20%左右，且3級/4級藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，并觀察到藥物相關(guān)肺毒性引起死亡的病例。而兩個處于臨床三期研究的抗PD-L1單抗，羅氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab，安全性似乎更好，未觀察到嚴(yán)重肺毒性。即便在已有兩個PD-1抗體上市的情況下，F(xiàn)DA依然授予這兩個PD-L1抗體“突破性治療地位”。目前全球已有兩個PD-1抗體上市百時美施貴寶的Opdivd,

納武單抗默沙東的Keytruda,

帕母單抗基本情況PD-1抑制劑研發(fā)狀態(tài)PD-1抑制劑基本原理Nivolumab(Opdivo,納武單抗)原理KimCOhaegbulam1，etal.TrendsMolMed.2015January;21(1):

24–33.PaulT,etal.NEnglJMed.2016June30;374(26):2542–2552.

doi已批準(zhǔn)√/正在審批乄類型KeytrudaOpdivo惡黑√27%√32%肺癌鱗癌√21%

要求患者腫瘤PD-L1陽性√19%肺癌非鱗癌√19%腎癌I期√21.5%晚期結(jié)直腸癌√62%高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者I期霍奇金淋巴瘤√66%乄歐盟審批中（I期87%）頭頸部鱗癌乄FDA審批中25%2016年8月9日前出審批結(jié)果乄FDA審批中（因療效顯著，提前結(jié)束III期臨床）治療藥物臨床應(yīng)用治療藥物臨床試驗中類型KeytrudaOpdivo膀胱癌Ib期24%（PD-L1陽性）/羅氏PD-L1單抗MPDL3280A

I期數(shù)據(jù)，ORR:34%，目前已開始III期臨床卵巢癌Ib期11.5%（PD-L1陽性患者）/輝瑞PD-L1抑制劑AvelumabI期數(shù)據(jù)，ORR:14.7%，目前已開始III期臨床三陰乳腺癌Ib期，18.5%，擬行II期臨床試驗（PD-L1陽性患者）/胃癌22.2%（PD-L1陽性患者）12%

PD-L1<1% 27%

PD-L1>1%15%

PD-L1<5% 33%

PD-L1>5%肝癌/19%食管癌食管鱗癌

29%食管腺癌

40%15.6%MargaretK,etal.Immunity(review)44,May17,2016,

1069-1078治療藥物KeytrudaOPDIVO用

法靜滴大于30min2mg/Kg，每3周重復(fù)不需要預(yù)處理，靜滴后沖管靜滴大于60min3mg/Kg，每2周重復(fù)不需要預(yù)處理，靜滴后沖管劑

型50mg/支，凍干粉100mg/4ml，溶液40mg/4ml，溶液100mg/10ml，溶液制

備1、沿著Keytruda小瓶壁添加注射用無菌水，最終濃度25mg/mL。2、為清除泡沫緩慢地旋轉(zhuǎn)小瓶，≤5分鐘。不要搖動小瓶。3、從Keytruda小瓶抽吸需要的容積，添加至0.9%氯化鈉。通過輕輕倒置混合稀釋溶液。最終稀釋溶液濃度應(yīng)在1mg/mL至10mg/mL間。4、給藥前肉眼觀察稀釋溶液是否有顆粒物質(zhì)和變色。稀釋后是透明至略微不透明，無色至略黃色溶液。如觀察到外來顆粒物質(zhì)不是透明至白色蛋白狀顆粒，應(yīng)丟棄。1、抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至0.9%氯化鈉注射液，或5%葡萄糖注射液，最終濃度范圍從1mg/mL至10mg/mL。2、輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。3、給藥前肉眼觀察藥物產(chǎn)品溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清澈至乳白色，無色至淺-黃色溶

液。如溶液呈云霧，變色或含外源性顆粒物質(zhì)，應(yīng)丟棄。儲

存1、2-8℃儲存，不要凍結(jié)。2、在室溫從制備后至靜滴結(jié)束時，不超過4小時3、配制好的液體，在冰箱2°C至8°C，儲存不超過24小時。1、2-8℃儲存，不要凍結(jié)。2、在室溫從制備后至靜滴結(jié)束時，不超過6小時。3、配制好的液體，在冰箱2°C至8°C，儲存不超過24小時。適應(yīng)癥（說明書）1、不可切除的或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤2、轉(zhuǎn)移性NSCLC：腫瘤表達(dá)PD-L1；含鉑類的聯(lián)合化療后PD；EGFR突變和ALK重排需在應(yīng)用相應(yīng)的靶向藥物治療后PD才可使用Keytruda1、不可切除的或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤1）單藥

應(yīng)用ipilimumab或BRAF

V600突變抑制劑后PD2）聯(lián)用

與ipilimumab聯(lián)