第四章臨床療效研究教學(xué)課件

第四章臨床療效研究第一頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第二頁(yè)，共八十一頁(yè)。第一節(jié)

實(shí)驗(yàn)性研究根本概念第三頁(yè)，共八十一頁(yè)。關(guān)于壞血病的防治實(shí)驗(yàn)

18世紀(jì)，人們對(duì)壞血病和VitC都還沒(méi)有足夠的認(rèn)識(shí)。1747年，JamesLind，英國(guó)海軍外科醫(yī)生，進(jìn)行了流行病學(xué)史上第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究。在Salisburg船上照顧12名壞血病人。在常規(guī)飲食的根底上，12人，分成6組，每組2人，分別補(bǔ)充不同的飲食添加劑：1.1夸特蘋(píng)果汁2.芳香硫酸鹽配劑，每次25滴，每日3次3.空腹服醋2匙4.半品脫海水5.2個(gè)柑橘和1個(gè)檸檬6.肉蔻合劑Lind指出，含枸櫞酸的水果治愈了壞血病，并有可能預(yù)防壞血病。直到1920年，壞血病才被認(rèn)為與飲食缺陷有關(guān)。

幾乎完全康復(fù)第四頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)人群隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施對(duì)照措施無(wú)效應(yīng)有效應(yīng)有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)abcdaa+bcc+d現(xiàn)在將來(lái)比較流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的結(jié)構(gòu)模式隨訪隨訪第五頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究的根本特點(diǎn)1.前瞻性研究

即必須直接跟蹤研究對(duì)象2.干預(yù)措施

給予實(shí)驗(yàn)組某種疫苗、藥物、保健設(shè)施3.隨機(jī)分組

研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組4.平行對(duì)照

設(shè)立平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組第六頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究分類(lèi)〔一〕按研究對(duì)象和處理單位劃分社區(qū)試驗(yàn)communitytrial非病人預(yù)防性試驗(yàn)—觀察預(yù)防措施效果

干預(yù)試驗(yàn)—驗(yàn)證病因作用臨床試驗(yàn)clinicaltrial病人第七頁(yè)，共八十一頁(yè)。圖1社區(qū)試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖研究對(duì)象：未患所研究疾病者，以人群個(gè)體為根本觀察單位，

一般在高危人群中進(jìn)行。

研究目的：以評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果，或驗(yàn)證病因。第八頁(yè)，共八十一頁(yè)。2研究對(duì)象：病人〔住院病人或非住院病人〕

以個(gè)體病人為研究單位進(jìn)行分組

研究目的：考核某種藥物或治療方法的效果和評(píng)價(jià)第九頁(yè)，共八十一頁(yè)?！捕嘲此邆湓O(shè)計(jì)的根本特征劃分平行隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)

前瞻性干預(yù)措施隨機(jī)分組平行對(duì)照類(lèi)實(shí)驗(yàn)

第十頁(yè)，共八十一頁(yè)。類(lèi)實(shí)驗(yàn)quasi-experiment一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的一個(gè)或幾個(gè)特征，這種實(shí)驗(yàn)就叫類(lèi)實(shí)驗(yàn)，或半實(shí)驗(yàn)(semi-experiment)?！?〕不設(shè)對(duì)照組

〔2〕設(shè)對(duì)照組，但不是隨機(jī)分組的?？捎糜谂R床試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)研究。常用于研究對(duì)象數(shù)量大，范圍廣而實(shí)際情況不允許對(duì)研究對(duì)象作隨機(jī)分組的情況下。自身前后對(duì)照與能看出的不給措施的結(jié)果比較第十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。臨床療效評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)內(nèi)容和原那么(1)有明確的研究目的和檢驗(yàn)假說(shuō)(2)確定具有臨床意義的最小療效療效考核指標(biāo)

(根據(jù)臨床重要性、實(shí)用性和可行性)(3)明確規(guī)定研究對(duì)象的條件(入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))(4)正確設(shè)立對(duì)照組、進(jìn)行隨機(jī)化分組(5)計(jì)算出需要研究的病例數(shù)〔計(jì)算樣本大小〕(6)訂出治療方案〔所采用的干預(yù)措施、步驟和時(shí)間，

中止治療的原那么〕(7)采用盲法原那么(8)選用正確的統(tǒng)計(jì)分析方法(9)對(duì)結(jié)果作出正確的解釋第十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。第二節(jié)立題依據(jù)一、臨床試驗(yàn)的設(shè)想來(lái)源根據(jù)根底研究、臨床研究和流行病學(xué)研究，所獲有關(guān)疾病的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制以及預(yù)后因素，進(jìn)而提出防治的設(shè)想。通過(guò)醫(yī)師的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出可能有效的新療法。第十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。二、遵循醫(yī)學(xué)倫理原那么第十五頁(yè)，共八十一頁(yè)?！惨弧澈諣栃粱?964年第13次世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)

1983-2022，5次世界衛(wèi)生大會(huì)修訂涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)那么定：凡涉及到人體的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，必須遵循科學(xué)的原那么，應(yīng)該建立在足夠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及科學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)識(shí)的根底上，證明對(duì)患者有效和平安，方可進(jìn)行人體試驗(yàn)，并且還應(yīng)有保護(hù)受試者的權(quán)益和隱私的規(guī)定，臨床試驗(yàn)前需經(jīng)倫理委員會(huì)審批并獲得受試者的知情同意。P.46

第十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。〔二〕藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)

goodclinicalpractice,GCP

中國(guó)藥品監(jiān)督管理局1999年公布

中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局2003年重新公布是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)察稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告，是為了保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)、可靠以及受試者的權(quán)利和平安而制定的臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。P.47第十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。〔三〕遵循人道主義原那么科研設(shè)計(jì)要嚴(yán)謹(jǐn),要經(jīng)過(guò)屢次反復(fù)試驗(yàn)證明措施對(duì)人體無(wú)害后,才能運(yùn)用到人,或出現(xiàn)某些有害作用后及時(shí)消除,這樣就是堅(jiān)持人道主義原那么了。第十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。第三節(jié)研究設(shè)計(jì)的根本要素一、研究對(duì)象二、研究因素三、效應(yīng)指標(biāo)第二十頁(yè)，共八十一頁(yè)。原發(fā)性高血壓病人隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組舒張壓＞90mmHg新降血壓藥撫慰劑平均血壓下降值平均血壓下降值研究對(duì)象研究因素效應(yīng)指標(biāo)第二十一頁(yè)，共八十一頁(yè)?！惨弧逞芯繉?duì)象的來(lái)源來(lái)自哪一〔些〕地區(qū)？哪一級(jí)醫(yī)院？門(mén)診病人？住院病人？〔二〕選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)一、研究對(duì)象第二十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。一、研究對(duì)象〔二〕選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)1.診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)自行擬訂標(biāo)準(zhǔn)2.納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該試驗(yàn)反響較為敏感的病人。3.排除標(biāo)準(zhǔn)第二十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。3.排除標(biāo)準(zhǔn)估計(jì)處理有害于某種特殊的病人;病情復(fù)雜、嚴(yán)重、需搶救的病人;病人已采取其他某種措施，估計(jì)對(duì)所采取的試驗(yàn)措施效應(yīng)有影響者。同時(shí)患另一種可能影響本試驗(yàn)效果的疾病。還應(yīng)考慮病人的性別、年齡、健康狀況、某種特殊情況〔如懷孕、哺乳等〕及合作程度等。第二十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。例如,考核抗菌藥物療效病人入選標(biāo)準(zhǔn)：成年人，18～65歲；經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者；細(xì)菌學(xué)證實(shí)，即致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性；病人無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾??；病人需知情同意等。第二十五頁(yè)，共八十一頁(yè)?？己丝咕幬锆熜Р∪说呐懦龢?biāo)準(zhǔn)：藥物或食物過(guò)敏史者；過(guò)敏狀態(tài)，如過(guò)敏性疾患合并感染；造血功能障礙〔特殊情況例外〕；妊娠及哺乳期婦女；精神狀態(tài)不能很好合作者；正在應(yīng)用其它抗菌類(lèi)藥物者等第二十六頁(yè)，共八十一頁(yè)?！踩尺x擇研究對(duì)象的重要原那么1.研究對(duì)象能從臨床試驗(yàn)中受益2.研究對(duì)象的代表性3.研究對(duì)象的依從性〔四〕研究對(duì)象的樣本量根據(jù)具體設(shè)計(jì)方案估計(jì)樣本量第二十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。二、研究因素2．區(qū)分研究因素和非研究因素3．研究因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化一種藥物多種藥物一個(gè)劑量單因素設(shè)計(jì)多個(gè)劑量多因素設(shè)計(jì)1.確定單因素或多因素及不同水平單個(gè)劑量多因素設(shè)計(jì)多個(gè)劑量多因素多水平設(shè)計(jì)第二十八頁(yè)，共八十一頁(yè)?？己四撤N藥物或治療方法的療效時(shí)，藥物或療法—研究因素〔處理因素〕影響療效的其他因素—非研究因素〔非處理因素〕如病人的性別、年齡、病型、病程、病情、健康、營(yíng)養(yǎng)狀況、醫(yī)護(hù)人員的照護(hù)等。

病人分組試驗(yàn)--研究因素不同非研究因素均衡一致第二十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。3.研究因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中研究因素應(yīng)始終如一，保持不變。試驗(yàn)藥物的批號(hào)、生產(chǎn)廠家、劑量、療程、保存方法手術(shù)和操作的熟練程度護(hù)理程序和內(nèi)容中藥的產(chǎn)地，采集季節(jié)以及制備方法第三十頁(yè)，共八十一頁(yè)。三、效應(yīng)指標(biāo)痊愈有效病死

存活藥物手術(shù)某病病人處理因素受試對(duì)象效應(yīng)指標(biāo)病程的長(zhǎng)短結(jié)局效應(yīng)選用適宜的效應(yīng)指標(biāo)第三十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。三、效應(yīng)指標(biāo)〔一〕選擇效應(yīng)指標(biāo)的原那么〔二〕選擇適宜的效應(yīng)指標(biāo)第三十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。例：觀察某藥物治療冠心病的效果

效應(yīng)指標(biāo)：心絞痛發(fā)作次數(shù)

心動(dòng)過(guò)速發(fā)作次數(shù)血栓形成傾向心肌收縮性硝酸甘油酯消耗量

血脂降低水平〔一〕選擇效應(yīng)指標(biāo)的原那么1.關(guān)聯(lián)性所選指標(biāo)與本次試驗(yàn)的目的有本質(zhì)的聯(lián)系。療效關(guān)聯(lián)指標(biāo)療效非關(guān)聯(lián)指標(biāo)預(yù)防冠心病的關(guān)聯(lián)指標(biāo)——第三十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。2．特異性選用的指標(biāo)既要與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系，同時(shí)又不受其它因素干擾影響。光療法新生兒黃疸光療效果？

特異指標(biāo)：用黃疸測(cè)量計(jì)測(cè)定黃疸數(shù)字的變化癌胚抗原—篩查癌癥的指標(biāo)，不具備高特異性

消化道炎癥血液中的癌胚抗原第三十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。3．客觀性選用易于量化即經(jīng)過(guò)儀器測(cè)量和檢驗(yàn)而獲得的指標(biāo)。一般來(lái)說(shuō)，化驗(yàn)室的檢查結(jié)果

物理學(xué)檢查結(jié)果

病理學(xué)的診斷意見(jiàn)

細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

比單純的臨床診斷更為客觀可靠。第三十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。4．靈敏性指選用的指標(biāo)能靈敏地顯示研究因素的試驗(yàn)效應(yīng)，同時(shí)對(duì)受試者、測(cè)量?jī)x器和方法都應(yīng)是靈敏的。例如，研究某藥治療缺鐵性貧血的效果。觀察指標(biāo)：臨床病癥、體征、血紅蛋白、血清鐵蛋白含量的變化。第三十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。5．真實(shí)性和可靠性真實(shí)性——指觀察值〔或均值〕與真值接近

的程度，主要受系統(tǒng)誤差影響?？煽啃浴钢貜?fù)觀察時(shí)，觀察值與其平均

值接近的程度，其差值屬于隨機(jī)誤差。第三十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。

一般應(yīng)注意以下關(guān)系：①客觀指標(biāo)優(yōu)于主觀指標(biāo)如體征、化驗(yàn)、Ｘ光檢查、病理檢查、心電圖等優(yōu)于自覺(jué)病癥、主訴等。②計(jì)量指標(biāo)優(yōu)于計(jì)數(shù)指標(biāo)將計(jì)數(shù)指標(biāo)改為半定量指標(biāo)也是一大進(jìn)步，計(jì)量指標(biāo)能反映處理效應(yīng)的細(xì)微差異，或節(jié)省實(shí)驗(yàn)例數(shù)和檢驗(yàn)次數(shù)?！捕尺x擇適宜的效應(yīng)指標(biāo)第三十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。③變異小的指標(biāo)優(yōu)于變異大的指標(biāo)④動(dòng)態(tài)指標(biāo)優(yōu)于靜態(tài)指標(biāo)

如體溫、療效、免疫水平、體內(nèi)激素水平變化等，可按時(shí)、日、月、療程、年齡等作動(dòng)態(tài)觀察。⑤必要時(shí)計(jì)量指標(biāo)也可以作計(jì)數(shù)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

如治療后某計(jì)量指標(biāo)由異常轉(zhuǎn)為正常范圍的人數(shù)統(tǒng)計(jì)或相反。⑥所選的指標(biāo)要便于統(tǒng)計(jì)分析⑦選用成組配套的指標(biāo)，可起到相互補(bǔ)充和相互核查的作用。第三十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第四十頁(yè)，共八十一頁(yè)。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)的根本原那么對(duì)照control隨機(jī)化randomization重復(fù)repetition盲法blinding第四十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。一、對(duì)照的原那么

〔一〕影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的因素不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)撫慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸現(xiàn)象潛在的未知因素的影響第四十二頁(yè)，共八十一頁(yè)?！捕吃O(shè)置對(duì)照的意義科學(xué)地評(píng)定藥物療效或措施效果；排除非研究因素對(duì)療效的影響；確定治療的毒副反響的正確方法。第四十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。(三)對(duì)照的類(lèi)型1.根據(jù)對(duì)照組所接受治療性質(zhì)ｌ〕空白對(duì)照blankcontrol２〕撫慰劑對(duì)照placebocontrol３〕標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照standardcontrol第四十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。2.根據(jù)對(duì)照組的設(shè)置方式1〕根據(jù)對(duì)照組和試驗(yàn)組的時(shí)間關(guān)系平行對(duì)照試驗(yàn)自身前后對(duì)照研究交叉對(duì)照試驗(yàn)2〕根據(jù)對(duì)照組來(lái)源的不同以文獻(xiàn)資料為對(duì)照的療效評(píng)價(jià)以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對(duì)照的療效評(píng)價(jià)不同病例組的前后對(duì)照〔歷史性對(duì)照〕第四十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。3.根據(jù)對(duì)照組選擇方法1〕隨機(jī)對(duì)照randomizedcontrol2)非隨機(jī)對(duì)照non-randomizedcontrol第四十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。二、隨機(jī)分組〔一〕目的和意義隨機(jī)化分組兩組具有相似的人口學(xué)特征、臨床特征和預(yù)后因素〔二〕隨機(jī)化分組方法1.簡(jiǎn)單隨機(jī)化2.區(qū)組隨機(jī)化3.分層隨機(jī)化第四十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。ｌ．簡(jiǎn)單隨機(jī)化第四十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。第四十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。２．區(qū)組隨機(jī)化第五十頁(yè)，共八十一頁(yè)。３．分層隨機(jī)化

按照研究對(duì)象的不同特征先進(jìn)行分層，在每一層內(nèi)再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組，使試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性提高。分層因素選擇：〔1〕所研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；〔2〕對(duì)所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素；〔3〕遵守最小化原那么。第五十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。對(duì)慢性心房纖顫復(fù)律后用抗心律失常藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，采用分層隨機(jī)分配。

病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟?。?/p>

心臟大?。盒男乇壤?.50和<0.50;

病程：心房纖顫病程≥6個(gè)月及<6個(gè)月。第五十二頁(yè)，共八十一頁(yè)?！惨弧彻烙?jì)樣本量的決定因素1.研究因素的有效率2.顯著性水平〔α〕3.把握度〔1-β〕4.單側(cè)檢驗(yàn)與雙側(cè)檢驗(yàn)〔二〕樣本量的估計(jì)方法三、重復(fù)的原那么第五十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。比較試驗(yàn)組和對(duì)照組間均數(shù)差異：式中n1和n2分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本數(shù)，并假定相等；δ：估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差；

d：研究者期望的試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)的差值；Zα：顯著性水平α相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差；Zβ：β相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。第五十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。

舉例:一項(xiàng)通過(guò)降低飲食中鹽攝入量以降低血壓值的研究，將受試者分為低鹽飲食組和高鹽飲食組，血壓的標(biāo)準(zhǔn)差為12與10.3mmHg,設(shè)α＝0.05，β=0.10〔雙側(cè)〕，兩組血壓差為5mmHg,各組需多少高血壓病人做正式試驗(yàn)？

Zα=1.96；Zβ=1.282;代入公式，得：故可認(rèn)為每組需105個(gè)病人做正式試驗(yàn)。d=5第五十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。式中n1和n2分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本數(shù)，P1為試驗(yàn)組發(fā)生率P2為對(duì)照組發(fā)生率P1、P2可從文獻(xiàn)或預(yù)試驗(yàn)中獲得。由于研究對(duì)象失訪不易控制，一般可適當(dāng)增加5％樣本數(shù)。比較試驗(yàn)組和對(duì)照組間率的差異第五十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。舉例，用A、B兩藥物〔其中一種為對(duì)照藥〕治療慢性支氣管炎病人，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，A藥顯效率為65%，B藥為45%，設(shè)α＝0.05，β=0.10,雙側(cè)檢驗(yàn)，為使兩藥療效的差異有顯著性，在正式試驗(yàn)中，每組需要觀察多少病人？P.87附表4-2，每組需130個(gè)病人第五十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。等效性試驗(yàn)樣本量的估算第五十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。例：設(shè)某進(jìn)口藥物的有效率為70%，現(xiàn)國(guó)內(nèi)研制了該新藥，欲進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以進(jìn)口藥為對(duì)照，希望國(guó)內(nèi)研制的新藥療效與對(duì)照藥療效一致，如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在α＝0.05水平最多相差10%，可被接受，β=0.20，問(wèn)要多少病人進(jìn)行試驗(yàn)？

P=0.70d=0.1

α＝0.05β=0.20

查表f(α,β)=

7.9

每組需要各觀察332個(gè)病人。(1.96+0.842)2第五十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。按照新藥審批要求完成病例數(shù)新藥：我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品，亦包括已生產(chǎn)的藥品增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑和改變劑型。按照藥品管理與新藥審批的要求，目前國(guó)內(nèi)把中藥和西藥均分為五類(lèi)。第一、二、三類(lèi)新藥需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，第四、五類(lèi)新藥需進(jìn)行臨床驗(yàn)證。P.133第六十頁(yè)，共八十一頁(yè)。臨床試驗(yàn)的分期P.133Ⅰ期臨床試驗(yàn)：進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體平安性評(píng)價(jià)。觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定平安劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔國(guó)內(nèi)Ⅱ期第1階段〕隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)平安性〔不良反響〕，推薦臨床用藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：〔國(guó)內(nèi)Ⅱ期第2階段〕擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：〔國(guó)內(nèi)Ⅲ期〕藥物批準(zhǔn)上市后進(jìn)行的監(jiān)測(cè)，是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥考察療效和不良反響。第六十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。各期臨床試驗(yàn)的根本要求第四類(lèi)新藥：病例數(shù)不少于100例，對(duì)照不少于30-50例。第五類(lèi)新藥：應(yīng)不少于數(shù)十例。第六十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。四、盲法的原那么blinding〔一〕采取盲法的意義為了正確評(píng)價(jià)治療措施的效果，防止由于研究對(duì)象知道自己的治療情況或研究者知道研究對(duì)象的分組情況，主觀因素的作用而產(chǎn)生信息偏倚。第六十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。〔二〕盲法的類(lèi)型單盲singleblind：病人雙盲doubleblind：病人、醫(yī)護(hù)人員三盲tripleblind：病人、醫(yī)護(hù)人員、資料分析者非盲〔開(kāi)放〕試驗(yàn)opentrial每個(gè)病人接受何種措施？不知道第六十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第六十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)析因設(shè)計(jì)序貫試驗(yàn)第五節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型(1)第六十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

concurrentrandomizedcontroltrials,CRCT盲法隨訪病例總體選取樣本隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組有效有效無(wú)效無(wú)效試驗(yàn)措施對(duì)照措施對(duì)兩組對(duì)象同時(shí)處理和隨訪第六十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)crossoverdesigntrial從病例總體選取樣本試驗(yàn)組對(duì)照組有效有效無(wú)效無(wú)效盲法隨訪洗脫期對(duì)照組試驗(yàn)組樣本節(jié)約1/2防止延滯效應(yīng)病種范圍有限隨機(jī)分配有效有效無(wú)效無(wú)效洗脫期試驗(yàn)措施對(duì)照措施試驗(yàn)措施對(duì)照措施每個(gè)受試者順序接受兩種處理，有洗脫間期。常用于同一藥物兩種或多種配方的臨床試驗(yàn)。第六十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。多種處理因素交叉形成不同的處理組合對(duì)他們同時(shí)評(píng)價(jià)。例如，A、B兩種藥，交叉形成4種組合分四組：

1.A、B兩藥合用2.單用A藥3.單用B藥4.A、B兩藥均不用將受試者隨機(jī)分配到這4個(gè)處理組種，可以評(píng)價(jià)A藥或B藥的獨(dú)立作用以及A、B兩藥的聯(lián)合作用。析因設(shè)計(jì)

factorialdesign第六十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。序貫試驗(yàn)

sequentialtrial

對(duì)陸續(xù)或序貫進(jìn)入的每一批受試者獲得結(jié)果數(shù)據(jù)后，及時(shí)分析主要指標(biāo)，一旦可以作出結(jié)論就停止試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：事先不固定樣本數(shù)，或設(shè)定最大樣本

量，所需樣本量少于其他方法。缺點(diǎn)：僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)，如觀察療效

系多指標(biāo)者，應(yīng)將其綜合成單指標(biāo)。第七十頁(yè)，共八十一頁(yè)。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于屢次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使Ⅰ型誤差增加，故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的Ⅰ型誤差不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)〔比方α=0.05〕成組序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

國(guó)家一類(lèi)新藥神經(jīng)生長(zhǎng)因子〔NCF〕治療化學(xué)品中毒引起的周?chē)窠?jīng)炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，采用了成組序貫試驗(yàn)。設(shè)計(jì)了總樣本含量240名，分5段，每段48例，每結(jié)束一段對(duì)主要療效指標(biāo)及平安性進(jìn)行分析。此時(shí)，K=5，名義水準(zhǔn)取α’=0.0158〔α消耗函數(shù)計(jì)算方法〕。第七十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。第五節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型(2)類(lèi)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

同期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

自身前后對(duì)照研究

歷史性對(duì)照試驗(yàn)第七十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。實(shí)驗(yàn)性研究根本概念臨床試驗(yàn)研究立題依據(jù)研究設(shè)計(jì)的根本要素研究設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型資料整理與統(tǒng)計(jì)分析臨床治療性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原那么第七十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。第六節(jié)資料整理與統(tǒng)計(jì)分析〔1〕１．根據(jù)資料性質(zhì)，選用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法如：計(jì)數(shù)資料、等級(jí)資料——檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)計(jì)量資料——ｔ檢驗(yàn)或方差分析２．多組間的比較：先多組，后兩組比較３．配對(duì)與非配對(duì)的比較：按設(shè)計(jì)要求４．單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)：是否肯定優(yōu)于對(duì)照？５．注意治療效果的多因素分析：治療措施、藥量、療程、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、病情、并發(fā)癥、并存癥，等。第七十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。第六節(jié)資料整理與統(tǒng)計(jì)分析〔2〕

6.對(duì)有不依從情況的資料的方析方法P.140

(１)意向治療分析

intention-to-treatanalysis,ITT

末次觀察前推法

last-observation-carried-forwardmethod,LOCF(２)按方案分析

perprotocol,PP第七十五頁(yè)，