小講課冠脈微血管病變課件

冠脈微血管病變紅會心內(nèi)二小講課提要冠脈微循環(huán)障礙臨床中常見的冠脈微血管病變改善微血管功能的藥物1冠狀動脈分級冠脈微循環(huán)是指直徑＜150μm的微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)冠狀動脈主干及其主要分支血管的內(nèi)彈性膜和中膜平滑肌興旺,具有較強的收縮力,能使管腔明顯地縮小或擴大，從而調(diào)節(jié)和分配到心臟各部位的血流而小動脈和微動脈〔亦稱外周阻力血管,特別是直徑<300um微動脈)仍屬肌性動脈,其收縮和擴張可顯著影響心肌血流量和冠狀動脈阻力的變化其中冠脈微循環(huán)網(wǎng)是冠狀動脈主要的阻力血管床和心肌代謝場所2心外膜冠狀動脈(直徑2～7.5mm)及其主要分支(1～2mm)冠狀動脈小動脈(500～1000μm)微動脈〔＜500μm)、心肌組織毛細(xì)血管(平均8μm)和微靜脈(＜500μm)。心肌微循環(huán)(直徑<500μm，由微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成)冠狀動脈造影顯示的心外膜血管及主要分支心肌微循環(huán)是冠心病診療不可無視的關(guān)鍵所在心肌血流中80%都參與心肌微循環(huán)JNuciCardiol,2001,8:599心肌微循環(huán)障礙的發(fā)病機制冠脈微血管病變研究發(fā)現(xiàn)冠心病危險因素在引起冠脈大血管發(fā)生病變的同時或之前也會損害血管內(nèi)皮功能、影響微小血管對舒血管物質(zhì)的反響或是微血管發(fā)生結(jié)構(gòu)上的破壞，從而造成微血管功能障礙導(dǎo)致心肌微循環(huán)灌注缺乏冠脈微循環(huán)阻塞冠脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊自行破裂或在PCI或溶栓治療過程中碎斑塊或小血栓堵塞冠脈遠(yuǎn)端發(fā)生冠脈微栓塞〔CME),從而造成微血管阻塞影響心肌微循環(huán)灌注冠脈微循環(huán)痙攣由于各種原因?qū)е挛⒀艽彩湛s，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，心肌灌注缺乏心肌微循環(huán)障礙的病理機制MoensAL,etal.IntJCardiol.2005;100(2):179-90.微血管障礙氧化應(yīng)激內(nèi)皮損傷痙攣微血管栓塞血小板聚集血栓嗜中心粒細(xì)胞微血管功能的檢測方法6微循環(huán)阻力指數(shù)IMRIMR是特異性反映微循環(huán)阻力的指標(biāo)，通過溫度稀釋法測量出冠脈血流和微循環(huán)兩端的壓力階差，壓力階差除以冠脈血流就是微循環(huán)阻力系數(shù)正常：IMR<25；異常：IMR>30FFR：血流儲藏分?jǐn)?shù)，充血相與靜態(tài)時流量比值CFR：絕對血流儲藏，狹窄冠脈的最大充血相流量或壓力與假設(shè)同一冠脈完全正常時最大流量或壓力比值7微血管心外膜下血管提要冠脈微血管病變臨床中常見的冠脈微血管病變大血管病變合并微血管病變微血管心絞痛（X綜合征）冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的無復(fù)流現(xiàn)象改善微血管功能的藥物8臨床上心肌微循環(huán)障礙廣泛存在無阻塞性CAD和心肌病有心肌疾病有阻塞性CAD由血運重建導(dǎo)致(繼發(fā)性)心肌微循環(huán)障礙的臨床分型1,2多見于吸煙、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗和微血管性心絞痛（X綜合征），嚴(yán)重時足以導(dǎo)致心肌缺血?？梢娪诜€(wěn)定性CAD或急性冠脈綜合征(ACS)患者，多表現(xiàn)為治療后心絞痛仍反復(fù)發(fā)作，新發(fā)或惡化型心絞痛由血管收縮或遠(yuǎn)端栓塞導(dǎo)致，表現(xiàn)為血運重建后慢血流、無復(fù)流，可引發(fā)心絞痛、急性心梗、猝死、心衰等1.CamiciPG,etal.NEnglJMed.2007;356(8):830-40.2.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.2021;33(22):2771-2782b.大動脈狹窄解除后，心絞痛病癥仍然存在COURAGE研究PCI+最正確藥物治療僅最正確藥物治療34%42%治療后1年心絞痛發(fā)作比例治療后1年心絞痛發(fā)作比例BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16臨床上最易被忽略卻廣泛存在的現(xiàn)象：大動脈狹窄解除后，心絞痛病癥仍然存在，提示了冠心病大血管病變往往可能合并有其他微血管病變存在。微血管性心絞痛〔心臟X綜合征〕10~30%的心絞痛病癥病人接受CAG檢查提示冠脈正常1973年Kemp提出了心臟X綜合征的概念11具有以下“三聯(lián)征〞心絞痛病癥運動試驗ST段壓低冠脈造影正?！矡o狹窄、麥角新堿不能誘發(fā)冠脈痙攣〕占心絞痛總數(shù)的10%-15%。重要特征是冠狀動脈血流儲藏受限。多見于圍絕經(jīng)期女性可能與精神心理疾病相關(guān)SariI,etal.IntJCardiol.2021;127(2):262-5.DM+冠脈造影正常DM+LAD病變<50%對照+冠脈造影正常對照+LAD病變<50%患者比例(‰)心肌呈色分級(MBG)反映心肌灌注情況，評分越高提示灌注越好。相比其他組P=0.001相比對照組P=NSDM+冠脈造影正常DM+LAD病變<50%對照+冠脈造影正常對照+LAD病變<50%心肌充盈時間(毫秒)心肌充盈時間(MFT)越長提示灌注越差。相比其他組P<0.0001P=NS相比DM組P<0.0001不管是冠脈造影正?；蛴忻鞔_冠脈狹窄者

合并糖尿病均伴隨明顯微血管灌注異常對于LAD病變<50%者，MBG、MFT指標(biāo)均提示合并DM者微血管灌注顯著較差；同時，DM+冠脈造影正常者與對照+LAD病變<50%者結(jié)果相當(dāng)。WISE研究：

女性冠心病患者病變更為彌散，尤其是微血管女性冠脈病變更彌散(vs.男性)1BaireyMerzCN,etal.JAmCollCardiol.2006;47(3Suppl):S21-9.PepineCJ,etal.JAmCollCardiol.2006;47(3Suppl):S30-5.女性多見不同部位的斑塊侵蝕病變2(如以下圖，可見纖維帽缺失、以平滑肌和蛋白聚糖為主的內(nèi)膜暴露，導(dǎo)致不完全阻塞性血栓)常伴遠(yuǎn)端微血管栓塞2結(jié)構(gòu)上——大血管和微血管動脈較細(xì)僵硬度增加(纖維化、重構(gòu)等)病變更彌散性，斑塊侵蝕>破裂微栓子、稀疏(脫落)、紊亂等功能上——大血管和微血管內(nèi)皮功能障礙平滑肌功能障礙(冠脈痙攣等)炎癥反響冠脈介入治療中的無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流定義：為正確處理冠脈阻塞后仍不能獲得正常的冠脈血流發(fā)生率為0.6～5%，在大隱靜脈移植的PCI中發(fā)生率高達(dá)30%具體發(fā)生機制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)遠(yuǎn)端血栓栓塞再灌注損傷微循環(huán)損傷血小板聚集中性粒細(xì)胞栓塞〔neutrophilicplugging〕微小血管層面14冠脈無復(fù)流發(fā)生機制成功的再灌注治療后可發(fā)生無復(fù)流〔No-reflow，微血管阻塞，MVO〕或慢血流局部患者在PCI成功〔心外膜冠脈主支再通〕后心肌并未獲得滿意的灌注是為急性冠脈微血功能障礙〔CMD〕15有研究顯示，直接PCI后，即使TIMI到達(dá)3級，冠狀動脈微循環(huán)障礙也仍然可到達(dá)60%。冠脈無復(fù)流的臨床影響及治療選擇冠脈無復(fù)流的臨床影響短期PCI后心梗及心臟marker升高的主要原因表現(xiàn)為胸痛，ECG變化，AVB，低血壓急性心梗發(fā)生率32%，死亡率15%長期影響左室重構(gòu)及心臟功能恢復(fù)心臟死亡、充血性心力衰竭、惡性心律失常、EF降低等均顯著增加緩解微血管阻塞及痙攣可改善無復(fù)流16Circulation.2021;117:3152-3156冠脈微血管病變需引起重視臨床上有明確的心絞痛病癥的患者中20%~30%冠脈造影正常。在我國，只有6.3%的冠脈微血管病變案例獲得了正確的治療。172021?中國心臟病大會報告?BologneseL,etal.Circulation.2004;109(9):1121-6.微循環(huán)障礙是導(dǎo)致

不良心血管事件的獨立預(yù)測因素事件：心臟死亡事件：

心臟死亡、再梗死、心衰無微血管功能障礙微血管功能障礙無微血管功能障礙微血管功能障礙心肌缺血的發(fā)病機制固定的或動態(tài)的心外膜冠狀動脈狹窄微血管功能障礙局灶性或彌漫性心外膜冠脈痙攣以上機制可能重疊，并可隨著時間的遷移而改變2021ESC指南擴大了SCAD的范疇19TheTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ.2021Aug30穩(wěn)定性冠狀動脈疾病〔SCAD〕管理指南ESC發(fā)布的SCAD指南在關(guān)注大血管病變的根底上，強調(diào)小血管和微血管病變在冠心病發(fā)病機制中的作用。2021ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease多國指南已認(rèn)識到

微血管疾病在心血管疾病中的重要性ACC／AHANSTE-ACS患者管理指南1冠狀動脈微血管疾病和血管內(nèi)皮功能障礙在非阻塞性CAD患者的NSTE-ACS病理生理中發(fā)揮重要作用CCS穩(wěn)定性缺血性心臟病的診斷和管理指南2微血管疾病會導(dǎo)致心肌缺氧JCS血管痙攣性心絞痛診斷和治療指南3冠狀動脈微循環(huán)異常會導(dǎo)致心肌缺血。冠狀動脈微血管痙攣無法通過血管造影來檢測，必須通過一個誘發(fā)試驗來間接測試。ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南4伴隨有大部分臨床典型特征的心絞痛，胸痛持續(xù)發(fā)作，反復(fù)住院，和運動量不一定呈正相關(guān)，運動負(fù)荷試驗呈陽性，冠脈造影呈陰性。這種類型的心絞痛主要是由于微血管病變引起，因此稱微血管心絞痛。1.2021AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromes2.CanadianCardiovascularSocietyGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofStableIschemicHeartDisease3.GuidelinesforDiagnosisandTreatmentofPatientsWithVasospasticAngina(CoronarySpasticAngina)(JCS2021)4.2021ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease提要冠脈微循環(huán)障礙臨床中常見的冠脈微血管病變改善微血管功能的藥物21目前冠脈微血管病治療方案如何選擇心肌保護(hù)藥物β-受體阻滯劑鈣離子受體拮抗劑ACEI/ARB類藥物改善心肌能量代謝類藥物硝酸酯類22他汀類藥物以患者病癥改善、長期生存率、不良事件發(fā)生率作為評估標(biāo)準(zhǔn)目的是改善心肌需氧/供氧矛盾,預(yù)防心室重構(gòu)大局部藥物難以多靶點覆蓋微循環(huán)障礙的病因鉀離子通道開放劑抗心絞痛治療—β受體阻滯劑總體有效率19～60%普萘洛爾能夠減少病人缺血負(fù)荷〔Holter〕阿替洛爾減少心絞痛發(fā)作，減少運動中ST段壓低對于以下病人為首選治療勞力誘發(fā)病癥者交感活性增高者〔靜息心率快，運動后心率和血壓增高23對于微循環(huán)痙攣所致者為禁忌！傳統(tǒng)抗心絞痛藥物——硝酸酯類1./MichaelA,etal.CircRes.1991;68:847-855.直徑〔μm〕對照硝酸甘油冠狀小動脈對硝酸甘油的反響此項動物研究結(jié)果顯示硝酸甘油〔GTN〕不能擴張直徑<100μm的小冠脈*P＜0.05〔與對照值〕由于微血管缺乏將硝酸酯轉(zhuǎn)化成NO的巰基，而不能有效擴張微小冠脈抗心絞痛治療—鈣拮抗劑一些小規(guī)模的對照研究提示CCB能夠改善病癥，提高運動耐量，但另一些研究提示無效冠脈內(nèi)注射地爾硫卓不能改善冠脈血流儲藏CCB治療微血管心絞痛的療效尚未證實25抗心絞痛治療—鉀離子通道開放劑鉀離子通道開放劑能直接松弛血管平滑肌，有較大的小動脈擴張作用，使外周阻力下降，血壓下降，而對容量血管無明顯作用。研究證實ATP敏感性鉀離子通道開放劑尼可地爾對于小血管心絞痛的治療有效率可能高達(dá)70%，但是在針對中國患者的治療中發(fā)現(xiàn)，引起持續(xù)性頭痛副反響的發(fā)生率高于硝酸酯類藥物，且對青光眼患者及嚴(yán)重肝、腎疾病患者禁用。26王洪江，尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛藥物平安性及有效性觀察，大連醫(yī)科大學(xué)，2021其他藥物——改善微血管功能RAS抑制劑↓L-精氨酸/非對稱二甲基精氨酸→內(nèi)皮NO↑他汀獨立于降脂作用以外的保護(hù)作用，包括抗炎、減輕氧化應(yīng)激等二甲雙胍血管保護(hù)作用，改善內(nèi)皮功能別嘌呤醇其代謝產(chǎn)物奧昔嘌醇能夠在心輸出量不變的情況下減少心肌耗氧27總體治療有效率有限萬爽力，代謝調(diào)節(jié)劑

對血流動力學(xué)參數(shù)無影響Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942*長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡稱3-KAT：線粒體內(nèi)進(jìn)行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶萬爽力選擇性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代謝途徑向葡萄糖代謝途徑轉(zhuǎn)變每消耗1個氧分子，葡萄糖氧化產(chǎn)生6.4分子ATP，游離脂肪酸氧化產(chǎn)生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化供能高出Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:94212％～28％萬爽力平安性不良反響發(fā)生的比率曲美他嗪的作用

利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,改善心肌能量代謝抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代謝，優(yōu)化心肌能量代謝；通過非血流動力學(xué)機制，作用于線粒體水平，