神經(jīng)系統(tǒng)變性病 第二節(jié) 阿爾茨海默病

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

阿爾茨海默病癡呆的案例

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(neurodegenerativediseases)是一組原因不明的慢性進(jìn)行性損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等組織的疾病。許多變性疾病是神經(jīng)組織在衍化、發(fā)育、成熟、衰老等過(guò)程中發(fā)生于分子生物學(xué)水平的一系列復(fù)雜變化,進(jìn)而表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)和功能等方面的障礙。目前對(duì)這一系列的動(dòng)態(tài)變化及其機(jī)制尚未完全認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)同一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病可以有不同的分子生物學(xué)改變，而不同的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)病可以基于相同的分子生物學(xué)改變。概述概述第一節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

第二節(jié)阿爾茨海默病第三節(jié)路易體癡呆第四節(jié)額顳葉癡呆第五節(jié)癡杲的鑒別診斷

第六節(jié)多系統(tǒng)萎縮第二節(jié)阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是發(fā)生于老年和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。

臨床上表現(xiàn)為記憶障礙失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。

AD是老年期最常見(jiàn)的癡呆類型,約占老年期癡呆的50%~70%。隨著對(duì)AD認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個(gè)極為重要的癡呆前階段，此階段已有AD病理生理改變，但沒(méi)有或僅有輕微臨床癥狀。流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查顯示：65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國(guó)家約為4%-8%，我國(guó)約為3%-7%,女性高于男性。依此推算，我國(guó)目前約有AD患者600萬(wàn)-800萬(wàn)。隨著年齡的增長(zhǎng),AD患病率逐漸上升,至85歲以后,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素有低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸和血管病因素等。病因與發(fā)病機(jī)制

AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD。

家族性AD：呈常染色體顯性遺傳,多于65歲前起病，最為常見(jiàn)的是21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白(APP)基因、位于14號(hào)染色體的早老素1(PSEN1)基因及位于1號(hào)染色體的早老素2(PSEN2)基因突變。

對(duì)于占AD患者90%以上的散發(fā)性AD,影響發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)基因包括載脂蛋白E(APOE)基因、簇集蛋白(CLU)基因補(bǔ)體受體1(CR1)基因和磷脂結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白(PICALM)基因,其中APOEe4等位基因攜帶者是散發(fā)性AD最為明確的高危人群。APOEe4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群，研究顯示攜帶一個(gè)APOEe4等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的3.2倍，而攜帶有兩個(gè)APOE迅等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的8-12倍

有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有多種學(xué)說(shuō),其中影響較廣的有β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)認(rèn)為Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件。Aβ是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)剪切產(chǎn)生。APP是體內(nèi)廣泛存在的一種跨膜蛋白,a-、β-和y-分泌酶均參與其蛋白水解過(guò)程。在a-分泌酶的作用下,APP會(huì)被剪切成水溶性片段,而在β-和y-分泌酶的先后作用下,APP會(huì)被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,這些不溶性的Aβ片段隨后導(dǎo)致下游的級(jí)聯(lián)致病過(guò)程。家族性AD的三種基因突變均可導(dǎo)致Aβ的過(guò)度生成，是該學(xué)說(shuō)的有力佐證。而Down綜合征患者因體內(nèi)多了一個(gè)APP基因,在早年就出現(xiàn)Aβ沉積斑塊,也從側(cè)面證明了該學(xué)說(shuō)。

另一重要的學(xué)說(shuō)為tau蛋白學(xué)說(shuō),認(rèn)為過(guò)度磷酸化的tau蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,同時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。近年來(lái),也有學(xué)者提出了神經(jīng)血管假說(shuō)，提出腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙,Aβ清除能力下降,導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。除此之外,尚有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙,氧化應(yīng)激,炎性機(jī)制和線粒體功能障礙等多種假說(shuō)。病理

AD的大體病理表現(xiàn)為腦的體積縮小和重量減輕,腦溝加深、變寬，腦回萎縮、顳葉特別是海馬區(qū)萎縮明顯。組織病理學(xué)上的典型改變包括神經(jīng)炎性斑(嗜銀神經(jīng)軸突末梢包繞Aβ而形成)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(由過(guò)度磷酸化的tau蛋白于神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生。此外,在AD患者的腦組織內(nèi)還可以觀察到大腦皮質(zhì)a-突觸蛋白形成的路易小體,海馬錐體細(xì)胞的顆?？张葑冃院偷矸蹣幽X血管病等。

1、神經(jīng)炎性斑(neuriticplaque,NP)：在AD患者的大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中存在大量的NP。NP主要形成于神經(jīng)元細(xì)胞外，以Aβ沉積為核心。核心周邊是更多的Aβ和增大的軸突末梢。自20世紀(jì)70年代以來(lái).相繼有研究者制定了診斷AD所需大腦皮質(zhì)NP數(shù)量的神經(jīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前廣泛使用的是美國(guó)學(xué)者M(jìn)ira等1991年提出的半定量診斷標(biāo)準(zhǔn),用圖像匹配的方法估計(jì)三個(gè)腦葉新皮質(zhì)嚴(yán)重受累區(qū)NP的數(shù)量。2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nerofibrllarytangle,NFT)大腦皮質(zhì)和海馬存在大量NFT,NFT主要在神經(jīng)元胞體內(nèi)產(chǎn)生，有些可擴(kuò)展到近端樹(shù)突干。含NFT的神經(jīng)元細(xì)胞通常已呈退行性改變，NFT最早在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬區(qū)形成,后期遍布于大腦皮質(zhì),也常見(jiàn)于杏仁核、前腦基底神經(jīng)核某些下丘腦神經(jīng)核腦干的中縫核和腦橋的藍(lán)斑。

AD最突出的神經(jīng)生化改變是大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)乙酰膽堿水平的降低。這是由于膽堿能神經(jīng)元及膽堿能投射通路的選擇性缺失造成的,也是目前用于輕中度AD治療的膽堿酯酶抑制劑作用的解剖基礎(chǔ)。臨床表現(xiàn)

AD通常隱匿起病，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展,主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退和非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀。

按照最新分期，AD包括兩個(gè)階段:癡呆前階段和癡呆階段。1、癡呆前階段此階段分為輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期(pre-MCI)和輕度認(rèn)知功能障礙期(MCI)。AD的pre-MCI期沒(méi)有任何認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，客觀的神經(jīng)心理學(xué)檢查正常,這個(gè)概念目前主要用于臨床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,主要表現(xiàn)為記憶力輕度受損、學(xué)習(xí)和保存新知識(shí)的能力下降,其他認(rèn)知域,如注意力、執(zhí)行能力、語(yǔ)言能力和視空間能力也可出現(xiàn)輕度受損，客觀的神經(jīng)心理學(xué)檢查有減退,但未達(dá)到癡呆的程度,也不影響日常生活能力。

2、癡呆階段即傳統(tǒng)意義上的AD,此階段患者認(rèn)知功能損害導(dǎo)致了日常生活能力下降,根據(jù)認(rèn)知損害的程度可以分為輕、中、重三期。

(1)輕度:主要表現(xiàn)是記憶障礙。首先出現(xiàn)的是近事記憶減退,常將日常所做的事和常用的一些物品遺忘。隨著病情的發(fā)展,可出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退,即對(duì)發(fā)生已久的事情和人物的遺忘。部分患者出現(xiàn)視空間障礙,外出后找不到回家的路,不能精確地臨摹立體圖。面對(duì)生疏和復(fù)雜的事物容易出現(xiàn)疲乏、焦慮和消極情緒,還會(huì)表現(xiàn)出人格方面的障礙,如不愛(ài)清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑。

(2)中度:除記憶障礙繼續(xù)加重外,工作，學(xué)習(xí)新知識(shí)和社會(huì)接觸能力減退,特別是原已掌握的知識(shí)和技巧出現(xiàn)明顯的衰退。出現(xiàn)邏輯思維綜合分析能力減退、言語(yǔ)重復(fù)、計(jì)算力下降，明顯的視空間障礙，如在家中找不到自已的房間,還可出現(xiàn)失語(yǔ)、失用、失認(rèn)等,有些患者還可出現(xiàn)癲癇、強(qiáng)直-少動(dòng)綜合征。此時(shí)患者常有較明顯的行為和精神異常,性格內(nèi)向的患者變得易激惹、興奮欣快、言語(yǔ)增多,而原來(lái)性格外向的患者則可變得沉默寡言,對(duì)任何事情提不起興趣,出現(xiàn)明顯的人格改變。甚至做出一些喪失羞恥感(如隨地大小便等)的行為。

(3)重度:此期的患者除上述各項(xiàng)癥狀逐漸加重外,還有情感淡漠哭笑無(wú)常、言語(yǔ)能力喪失、以致不能完成日常簡(jiǎn)單的生活事項(xiàng)如穿衣、進(jìn)食。終日無(wú)語(yǔ)而臥床,與外界(包括親友)逐漸喪失接觸能力。四肢出現(xiàn)強(qiáng)直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙。此期患者?？刹l(fā)全身系統(tǒng)疾病的癥狀，如肺部及尿路感染壓瘡,以及全身性衰竭癥狀等,最終因并發(fā)癥而死亡。

AD的癡呆前階段和癡呆階段是一個(gè)連續(xù)的病理生理過(guò)程。目前認(rèn)為在AD臨床癥狀出現(xiàn)前的15-20年腦內(nèi)就開(kāi)始出現(xiàn)Aβ和Tau的異常沉積,當(dāng)患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退的臨床癥狀時(shí),腦內(nèi)已有顯著的神經(jīng)元退行性改變和缺失。1、實(shí)驗(yàn)室檢查血,尿常規(guī),血生化檢查均正常。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。2、腦電圖AD的早期腦電圖改變主要是波幅降低和a節(jié)律減慢。少數(shù)患者早期就有腦電圖a波明顯減少,甚至完全消失,隨病情進(jìn)展,可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動(dòng),以額、頂葉明顯。晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波。輔助檢查3、影像學(xué)CT檢查見(jiàn)腦萎縮、腦室擴(kuò)大；頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)顳葉海馬菱縮。SPECT灌注成像和氟脫氧葡萄糖PET成像可見(jiàn)頂葉、顳葉和額葉,尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低。使用各種Aβ標(biāo)記配體(如PIB、AV45等)的PET成像技術(shù)可見(jiàn)腦內(nèi)的Aβ沉積。4、神經(jīng)心理學(xué)檢查對(duì)AD的認(rèn)知評(píng)估領(lǐng)域應(yīng)包括記憶功能、語(yǔ)言功能、定向力、運(yùn)用能力、注意力、知覺(jué)(視、聽(tīng)、感知)和執(zhí)行功能七個(gè)領(lǐng)域。臨床上常用的工具可分為:

①總體評(píng)定量表,如簡(jiǎn)易精神狀況量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知測(cè)驗(yàn)(MoCA)、阿爾茨海默病認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表(ADAS-cog)、認(rèn)知能力篩查量表(CASI)等；

②分級(jí)量表,如臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)和總體衰退量表(GDS)；

③精神行為評(píng)定量表,如癡呆行為障礙量表(DBD)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、神經(jīng)精神問(wèn)卷(NPI)；

④用于鑒別的量表,如Hachinski缺血量表。還應(yīng)指出的是,選用何種量表.如何評(píng)價(jià)測(cè)驗(yàn)結(jié)果，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他輔助檢查結(jié)果綜合得出判斷。5、基因檢查有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PSEN1、PSEN2基因檢測(cè)，致病突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診。6、生物標(biāo)志物在AD診斷中的價(jià)值隨著AD研究的深入，生物標(biāo)志物在AD診斷中的價(jià)值受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。

一、按照生物標(biāo)志物在AD診斷中的作用可以分為:①診斷標(biāo)志物:主要包括腦脊液中Aβ42、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白,使用Aβ標(biāo)記配體的PET檢查,以及APP、PSEN1、PSEN2基因的致病突變。診斷標(biāo)志物可用于AD的早期診斷和確診。②疾病進(jìn)展標(biāo)志物:主要包括腦結(jié)構(gòu)MRI檢查顯示海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮以及氟脫氧葡萄糖PET檢查,進(jìn)展標(biāo)志物可以用于監(jiān)測(cè)AD的病情進(jìn)展情況。

二、按照生物標(biāo)志物的病理生理學(xué)意義可以分為:①反映Aβ沉積,包括腦脊液Aβ42水平和使用Aβ標(biāo)記配體的PET成像;②反映神經(jīng)元損傷,包括腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平結(jié)構(gòu)MRI.氟脫氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。

應(yīng)用最廣泛的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)是由美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)1984年制定,2011年美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會(huì)(NIA-AA)對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,制定了AD不同階段的診斷標(biāo)準(zhǔn),并推薦AD癡呆階段和MCI期的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于臨床。在AD診斷前,首先要確定患者是否符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合下列條件可診斷為癡呆:(1)至少以下2個(gè)認(rèn)知域損害,可伴或不伴行為癥狀:1)學(xué)習(xí)和記憶能力。2)語(yǔ)言功能(聽(tīng)、說(shuō)、讀、寫)。3)推理和判斷能力。4)執(zhí)行功能和處理復(fù)雜任務(wù)的能力。5)視空間功能，可伴或不伴有。6)人格、行為改變。(2)工作能力或日常生活能力受到影響。(3)無(wú)法用譫妄或精神障礙解釋。診斷在確定癡呆后，才可考慮是否符合AD的診斷。AD的診斷分下面幾種:1、AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)很可能的AD癡呆:1)核心臨床標(biāo)準(zhǔn):①符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②起病隱襲,癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認(rèn)知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征(學(xué)習(xí)和近記憶下降,伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害),或者非遺忘綜合征(語(yǔ)言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害)。2)排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)的顯著性特征；⑤有其他引起記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或藥物過(guò)量或?yàn)E用證據(jù)。3)支持標(biāo)準(zhǔn):①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理學(xué)檢查得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)；②找到致病基因(APP、PSEN1或PSEN2)突變的證據(jù)。(2)可能的AD癡呆:有以下任一情況時(shí),即可診斷。1)非典型過(guò)程:符合很可能的AD癡呆核心臨床標(biāo)準(zhǔn)中的第①和④條,但認(rèn)知障礙突然發(fā)生,或病史不詳,或認(rèn)知進(jìn)行性下降的客觀證據(jù)不足。2)滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但具有以下證據(jù):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；②有其他疾病引起的癡呆特征,或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。2.AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)符合MCI的臨床表現(xiàn)：①患者主訴，或者知情者、醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能改變；②－個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)，尤其是記憶受損；③日常生活能力基本正常；④未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)。(2)發(fā)病機(jī)制符合AD的病理生理過(guò)程：①排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認(rèn)知功能障礙；②有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能持續(xù)下降的證據(jù)；③有與AD遺傳因素相關(guān)的病史。

在臨床研究中,AD的診斷可同時(shí)參考上述的生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物的納入,一方面可以提高AD癡呆和AD源性MCI診斷的可靠度,另一方面還有助于開(kāi)展pre-MCI期的研究,此階段患者尚無(wú)臨床癥狀，診斷主要依賴生物標(biāo)志物。

AD患者認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，針對(duì)AD患者神經(jīng)遞質(zhì)改變的藥物治療,以及其他非藥物治療和護(hù)理能夠減輕病情和延緩發(fā)展。1、生活護(hù)理有效的護(hù)理能延長(zhǎng)患者的生命及改善患者的生活質(zhì)量,并能防止壓瘡、肺部感染等并發(fā)癥,以及摔傷、外出迷路等意外的發(fā)生。2、非藥物治療包括職業(yè)訓(xùn)練、認(rèn)知康復(fù)治療、音樂(lè)治療等。治療AD患者認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，針對(duì)AD患者神經(jīng)遞質(zhì)改變的藥物治療,以及其他非藥物治療和護(hù)理能夠減輕病情和延