實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsRECISTVersion1.1)3.腫瘤在基線水平的可測(cè)量性3.1定義在基線水平上，腫瘤病灶/淋巴結(jié)將按以下定義分為可測(cè)量和不可測(cè)量?jī)煞N：3.1.1可測(cè)量病灶腫瘤病灶：至少有一條可以精確測(cè)量的徑線（記錄為最大徑），其最小長(zhǎng)度如下：CT掃描10mm（CT掃描層厚不大于5mm）臨床常規(guī)檢查儀器10mm（腫瘤病灶不能用測(cè)徑儀器準(zhǔn)確測(cè)量的應(yīng)記錄為不可測(cè)量）胸部X-射線20mm惡性淋巴結(jié)：病理學(xué)增大且可測(cè)量，單個(gè)淋巴結(jié)CT掃描短徑須≥15mm（CT掃描層厚推薦不超過5mm）?；€和隨訪中，僅測(cè)量和隨訪短徑。3.1.2不可測(cè)量病灶所有其他病灶，涉及小病灶（最長(zhǎng)徑＜10mm或者病理淋巴結(jié)短徑≥10mm至＜15mm）和無法測(cè)量的病灶。無法測(cè)量的病灶涉及：腦膜疾病、腹水、胸膜或者心包積液、炎性乳腺癌、皮膚/肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部包塊，以及囊性病變。3.1.3關(guān)于病灶測(cè)量的特殊考慮骨病灶、囊性病灶和先前接受過局部治療的病灶需要特別注明：骨病灶：骨掃描，PET掃描或者平片不適合于測(cè)量骨病灶，但是可用于確認(rèn)骨病灶的存在或者消失；溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有擬定的軟組織成分，且軟組織成分符合上述可測(cè)量性定義時(shí)，假如這些病灶可用斷層影像技術(shù)如CT或者M(jìn)RI進(jìn)行評(píng)價(jià)，那么這些病灶可以作為可測(cè)量病灶；成骨病灶屬不可測(cè)量病灶。囊性病灶：符合放射影像學(xué)單純囊腫定義標(biāo)準(zhǔn)的病灶，不應(yīng)因其為定義上的單純性囊腫，而認(rèn)為是惡性病灶，既不屬于可測(cè)量病灶，也不屬于不可測(cè)量病灶；若為囊性轉(zhuǎn)移病灶，且符合上述可測(cè)量性定義的，可以作為是可測(cè)量病灶。但假如在同一病人中存在非囊性病灶，應(yīng)優(yōu)先選擇非囊性病灶作為靶病灶。局部治療過的病灶：位于曾放療過或經(jīng)其他局部區(qū)域性治療的部位的病灶，一般作為不可測(cè)量病灶，除非該病灶出現(xiàn)明確進(jìn)展。研究方案應(yīng)具體描述這些病灶屬于可測(cè)量病灶的條件。3.2測(cè)量方法說明3.2.1病灶測(cè)量臨床評(píng)價(jià)時(shí)，所有腫瘤測(cè)量都要以公制米制記錄。所有關(guān)于腫瘤病灶大小的基線評(píng)估都應(yīng)盡量在接近治療開始前完畢，且必須在治療開始前的28天內(nèi)（4周）完畢。3.2.2評(píng)價(jià)方法對(duì)病灶基線評(píng)估和后續(xù)測(cè)量應(yīng)采用同樣的技術(shù)和方法。除了不能用影像學(xué)檢查，而僅能用臨床檢查來評(píng)價(jià)的病灶之外，所有病灶必須使用影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床病灶：臨床病灶只有位于淺表且測(cè)量時(shí)直徑≥10mm時(shí)才干認(rèn)為是可測(cè)量病灶（如皮膚結(jié)節(jié)等）。對(duì)于有皮膚病灶的患者，建議用品有標(biāo)尺測(cè)量病灶大小的彩色照片作為存檔。當(dāng)病灶同時(shí)使用影像學(xué)和臨床檢查評(píng)價(jià)時(shí)，由于影像學(xué)更客觀且研究結(jié)束時(shí)可反復(fù)審閱，應(yīng)盡也許選用影像學(xué)評(píng)價(jià)。胸部X片：當(dāng)腫瘤進(jìn)展作為重要研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)優(yōu)先使用胸部CT，由于CT比X線更敏感，特別對(duì)于新發(fā)病灶。胸部X片檢測(cè)僅當(dāng)被測(cè)量病灶邊界清楚且肺部通氣良好時(shí)合用。CT、MRI：CT是目前用于療效評(píng)價(jià)最佳的可用可反復(fù)的方法。本指導(dǎo)原則對(duì)可測(cè)量性的定義建立在CT掃描層厚≤5mm的基礎(chǔ)上。假如CT層厚大于5mm，可測(cè)量病灶最小應(yīng)為層厚的2倍。MRI在部分情況下也可接受（如全身掃描）。超聲：超聲不應(yīng)作為一種測(cè)量方法用于測(cè)量病灶大小。超聲檢查因其操作依賴性，在測(cè)量結(jié)束后不具有可反復(fù)性，不能保證不同測(cè)量間技術(shù)和測(cè)量的同一性。假如在實(shí)驗(yàn)期間使用超聲發(fā)現(xiàn)新病灶，應(yīng)使用CT或者M(jìn)RI進(jìn)行確認(rèn)。假如考慮到CT的放射線暴露，可以使用MRI代替。內(nèi)窺鏡，腹腔鏡檢查：不建議使用這些技術(shù)用于腫瘤客觀評(píng)價(jià)，但這種方法在取得的活檢標(biāo)本時(shí)可以用于確認(rèn)CR，也可在研究終點(diǎn)為CR后復(fù)發(fā)或手術(shù)切除的實(shí)驗(yàn)中，用于確認(rèn)復(fù)發(fā)。腫瘤標(biāo)志物：腫瘤標(biāo)志物不能單獨(dú)用來評(píng)價(jià)腫瘤客觀緩解。但假如標(biāo)志物水平在基線時(shí)超過正常值上限，用于評(píng)價(jià)完全緩解時(shí)必須回到正常水平。由于腫瘤標(biāo)志物因病而異，在將測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)寫入方案中時(shí)需考慮到這個(gè)因素。有關(guān)CA-125緩解（復(fù)發(fā)性卵巢癌）及PSA（復(fù)發(fā)性前列腺癌）緩解的特定標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)表。且國(guó)際婦科癌癥組織已制定了CA-125進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，即將被加入到卵巢癌一線治療方案的腫瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中。細(xì)胞學(xué)/組織學(xué)技術(shù)：在方案規(guī)定的特定情況下，這些技術(shù)可用于鑒定PR和CR(如生殖細(xì)胞腫瘤的病灶中常存在殘留的良性腫瘤組織)。當(dāng)滲出也許是某種療法潛在的副反映（如使用紫杉烷化合物或血管生成克制劑的治療），且可測(cè)量腫瘤符合緩解或疾病穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在治療過程中腫瘤相關(guān)的滲出出現(xiàn)或加重，可通過細(xì)胞學(xué)技術(shù)來確診，以區(qū)分緩解（或疾病穩(wěn)定）和疾病進(jìn)展。4腫瘤緩解評(píng)估4.1所有腫瘤和可測(cè)量病灶的評(píng)估為評(píng)價(jià)客觀緩解或未來也許的進(jìn)展，有必要對(duì)所有腫瘤病灶腫瘤的總負(fù)荷進(jìn)行基線評(píng)估，為后面的測(cè)量結(jié)果作參照。在以客觀緩解作為重要治療終點(diǎn)的臨床方案中，只有在基線時(shí)具有可測(cè)量病灶的患者才干入選。可測(cè)量病灶定義為存在至少一處可測(cè)量的病灶。而對(duì)于那些以疾病進(jìn)展（疾病進(jìn)展時(shí)間或固定日期進(jìn)展限度）為重要治療終點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)，方案入選標(biāo)準(zhǔn)中必須明確是僅限于有可測(cè)量病灶的患者，還是沒有可測(cè)量病灶也可以入選。4.2靶病灶和非靶病灶的基線記錄基線評(píng)估時(shí)有超過一個(gè)以上可測(cè)量病灶時(shí)，應(yīng)記錄并測(cè)量所有病灶，總數(shù)不超過5個(gè)（每個(gè)器官不超過2個(gè)），作為靶病灶代表所有累及器官（也就是說只有一個(gè)或兩個(gè)累計(jì)器官的患者最多選擇兩個(gè)或四個(gè)靶病灶作為基線測(cè)量病灶）。靶病灶必須基于尺寸進(jìn)行選擇（最長(zhǎng)直徑），能代表所有累及器官，且測(cè)量必須具有良好的反復(fù)性。有時(shí)候當(dāng)最大的病灶不能反復(fù)測(cè)量時(shí)可重新選擇一個(gè)可反復(fù)測(cè)量的最大病灶。淋巴結(jié)因其為正常組織且即使沒有腫瘤轉(zhuǎn)移仍可為影像察覺而需要特別關(guān)注。定義為可測(cè)量結(jié)節(jié)甚至是靶病灶的病理性淋巴結(jié)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：CT測(cè)量短直徑≥15mm?；€只需要檢測(cè)短直徑。放射學(xué)家通常借助結(jié)節(jié)的短直徑來判斷該結(jié)節(jié)是否已有腫瘤轉(zhuǎn)移。結(jié)節(jié)尺寸一般用影像檢測(cè)的兩維數(shù)據(jù)來表達(dá)（CT用軸平面，MRI則從軸面、矢狀面或冠狀面中選擇一個(gè)平面）。取最小值即為短直徑。例如，一個(gè)20mm×30mm的腹部結(jié)節(jié)短直徑為20mm，可視為惡性的、可測(cè)量的結(jié)節(jié)。在這個(gè)例子中，20mm即是結(jié)節(jié)的測(cè)量值。直徑≥10mm但<15mm的結(jié)節(jié)不應(yīng)當(dāng)視為靶病灶。而<10mm的結(jié)節(jié)則不屬于病理結(jié)節(jié)范疇，不必予以記錄和進(jìn)一步觀測(cè)。所有靶病灶的直徑通過計(jì)算所求之和（涉及非結(jié)節(jié)病灶的最長(zhǎng)直徑和結(jié)節(jié)病灶的短直徑）將作為基線直徑總和上報(bào)。如具有淋巴結(jié)直徑，如上面提到的，只將短直徑計(jì)算在內(nèi)?；€直徑總和將作為疾病基線水平的參考數(shù)值。其余所有的病灶涉及病理淋巴結(jié)可視為非靶病灶，無需進(jìn)行測(cè)量，但應(yīng)在基線評(píng)估時(shí)進(jìn)行記錄。如記錄為“存在”，“缺失”或很少數(shù)情況下“明確進(jìn)展”。廣泛存在的靶病灶可與靶器官記錄在一起(如大量擴(kuò)增骨盆淋巴結(jié)或大規(guī)模肝轉(zhuǎn)移)。4.3緩解標(biāo)準(zhǔn)4.3.1靶病灶評(píng)估完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結(jié)(涉及靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至＜10mm。部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進(jìn)展（PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增長(zhǎng)至少20%（假如基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增長(zhǎng)至少5mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的限度沒達(dá)成PR，增長(zhǎng)的限度也沒達(dá)成PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。4.3.2靶病灶評(píng)估的注意事項(xiàng)淋巴結(jié)：即使鑒定為靶病灶的淋巴結(jié)減小至10mm以內(nèi)，每次測(cè)量時(shí)仍需記錄與基線相應(yīng)的實(shí)際短直徑的值（與基線測(cè)量時(shí)的解剖平面一致）。這意味著假如淋巴結(jié)屬于靶病灶，即使達(dá)成完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，也不能說病灶已所有消失，由于正常淋巴結(jié)的短直徑就定義為＜10mm。在CRF表或其他的記錄方式中需在特定位置專門記錄靶淋巴節(jié)病灶：對(duì)于CR，所有淋巴節(jié)短直徑必須＜10mm；對(duì)于PR、SD和PD，靶淋巴節(jié)短直徑實(shí)際測(cè)量值將被包含在靶病灶直徑的和之中。小到無法測(cè)量的靶病灶：臨床研究中，基線記錄過的所有病灶（結(jié)節(jié)或非結(jié)節(jié)）在后面的評(píng)估中都應(yīng)再次記錄實(shí)際測(cè)量值，即使病灶非常?。ㄈ?mm）。但有時(shí)候也許太小導(dǎo)致CT掃描出的圖像十分模糊，放射科醫(yī)生也很難定義出確切的數(shù)值，就也許報(bào)告為“太小而測(cè)量不到”。出現(xiàn)這種情況時(shí)，在CRF表上記錄上一個(gè)數(shù)值是十分重要的。假如放射科醫(yī)生認(rèn)為病灶也許消失了，那也應(yīng)當(dāng)記錄為0mm。假如病灶的確存在但比較模糊，無法給出精確的測(cè)量值時(shí)，可默認(rèn)為5mm。（注：淋巴結(jié)出現(xiàn)這種情況的也許性不大，因其正常情況下一般都具有可測(cè)量的尺寸，或者像在腹膜后腔中同樣經(jīng)常為脂肪組織所包繞；但是假如也出現(xiàn)這種無法給出測(cè)量值的情況，也默認(rèn)為5mm）。5mm的默認(rèn)值源于CT掃描的切割厚度（這個(gè)值不因CT不同的切割厚度值而改變）。由于同一測(cè)量值反復(fù)出現(xiàn)的幾率不大，提供這個(gè)默認(rèn)值將減少錯(cuò)誤評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)。但需要重申的是，假如放射醫(yī)生能給出病灶大小的確切數(shù)值，即使病灶直徑小于5mm，也必須記錄實(shí)際值。分離或結(jié)合的病灶：當(dāng)非結(jié)節(jié)性病灶分裂成碎片狀時(shí)，將各分離部分的最長(zhǎng)徑加起來計(jì)算病灶的直徑之和。同樣，對(duì)于結(jié)合型病灶，通過各結(jié)合部分間的平面可將其區(qū)分開來，然后計(jì)算各自的最大直徑。但假如結(jié)合得密不可分，最長(zhǎng)徑應(yīng)取融合病灶整體的最長(zhǎng)徑。4.3.3非靶病灶的評(píng)估這部分對(duì)非靶病灶腫瘤的緩解標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義。雖然一些非靶病灶實(shí)際可測(cè)量，但無需測(cè)量，只需在方案規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行定性評(píng)估即可。完全緩解（CR）：所有非靶病灶消失，且腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)至正常水平。所有淋巴結(jié)為非病理尺寸（短徑＜10mm）。非完全緩解/非疾病進(jìn)展：存在一個(gè)或多個(gè)非靶病灶和/或連續(xù)存在腫瘤標(biāo)記物水平超過正常水平。疾病進(jìn)展：已存在的非靶病灶出現(xiàn)明確進(jìn)展。注：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也被視為疾病進(jìn)展。4.3.4關(guān)于的非靶病灶進(jìn)展評(píng)估的特別注意事項(xiàng)關(guān)于非靶病灶進(jìn)展的定義補(bǔ)充解釋如下：當(dāng)患者存在可測(cè)量非靶病灶時(shí)，即使靶病灶評(píng)估為穩(wěn)定或部分緩解，要在非靶病灶的基礎(chǔ)上作出明確進(jìn)展的定義，必須滿足非靶病灶整體的惡化限度已達(dá)成必須終止治療的限度。而一個(gè)或多個(gè)非靶病灶尺寸的一般性增大往往局限性以達(dá)成進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，因此，在靶病灶為穩(wěn)定或部分緩解時(shí)，僅依靠非靶病灶的改變就能定義整體腫瘤進(jìn)展的情況幾乎是十分稀少的。當(dāng)患者的非靶病灶均不可測(cè)量時(shí)：在一些Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)入選標(biāo)準(zhǔn)中沒有規(guī)定必須存在可測(cè)量病灶時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。整體評(píng)估還是參照上文標(biāo)準(zhǔn)，但由于這種情況下沒有病灶的可測(cè)量數(shù)據(jù)。非靶病灶的惡化不容易評(píng)估（根據(jù)定義：必須所有非靶病灶都的確無法測(cè)量），因此當(dāng)非靶病灶改變導(dǎo)致整體疾病負(fù)荷增長(zhǎng)的限度相稱于靶病灶出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，依據(jù)非靶病灶作出明確進(jìn)展的定義，需要建立一種有效的檢測(cè)方法來進(jìn)行評(píng)估。如描述為腫瘤負(fù)荷增長(zhǎng)相稱于體積額外增長(zhǎng)73%（相稱于可測(cè)量病灶直徑增長(zhǎng)20%）。又比如腹膜滲出從“微量”到“大量”；淋巴管病變從“局部”到“廣泛播散”；或在方案中描述為“足夠至改變治療方法”。例子涉及胸膜滲出液從痕量到大量，淋巴受累從原發(fā)部位向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，或者在方案中也許被描述為“有必要進(jìn)行治療方面的改變”。假如發(fā)現(xiàn)有明確的進(jìn)展，該患者應(yīng)當(dāng)在那個(gè)時(shí)點(diǎn)總體上視為疾病進(jìn)展。最佳具有客觀標(biāo)準(zhǔn)可合用于不可測(cè)量的病灶的評(píng)估，注意，增長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)必須是可靠的。4.3.5新病灶新的惡性病灶的出現(xiàn)預(yù)示著疾病的進(jìn)展；因此針對(duì)新病變的一些評(píng)價(jià)是非常重要的。目前沒有針對(duì)影像學(xué)檢測(cè)病灶的具體標(biāo)準(zhǔn)，然而一種新的病灶的發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)是明確的。比如說，進(jìn)展不能歸因于影像學(xué)技術(shù)的不同，成像形態(tài)的改變，或者腫瘤以外的其它病變（如：一些所謂新的骨病灶僅僅是原病灶的治愈，或原病灶的復(fù)發(fā)）。當(dāng)病人的基線病灶出現(xiàn)部分或完全反映時(shí)，這一點(diǎn)非常重要的，例如：一例肝臟病灶的壞死也許在CT報(bào)告上定為新的囊性病變，而其實(shí)不是。在隨訪中已檢測(cè)到的而在基線檢查中未發(fā)現(xiàn)的病灶將視為新的病灶，并提醒疾病進(jìn)展。例如一個(gè)在基線檢查中發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟病灶的患者，當(dāng)他做CT或MRI的頭顱檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶，該患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶將被視為疾病進(jìn)展的依據(jù)，即使他在基線檢查時(shí)并未做頭顱檢查。假如一個(gè)新的病灶是不明確的，比如因其形態(tài)小所致，則需要進(jìn)一步的治療和隨訪評(píng)價(jià)以確認(rèn)其是否是一個(gè)新的病灶。假如反復(fù)的檢查證實(shí)其是一個(gè)新的病灶，那么疾病進(jìn)展的時(shí)間應(yīng)從其最初的發(fā)現(xiàn)的時(shí)間算起。病灶進(jìn)行FDG-PET評(píng)估一般需要額外的檢測(cè)進(jìn)行補(bǔ)充確認(rèn)，F(xiàn)DG-PET檢查和補(bǔ)充CT檢查結(jié)果相結(jié)合評(píng)價(jià)進(jìn)展情況是合理的（特別是新的可疑疾?。Ｐ碌牟≡羁赏ㄟ^FDG-PET檢查予明確的，依據(jù)以下程序執(zhí)行：基線FDG-PET檢查結(jié)果是陰性的，接下來隨訪的FDG-PET檢查是陽性的，表白疾病的進(jìn)展。沒有進(jìn)行基線的FDG-PET檢查，后續(xù)的FDG-PET檢查結(jié)果是陽性的：假如隨訪的FDG-PET陽性檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的新的病變?cè)钆c經(jīng)CT檢查結(jié)果相符，證明是疾病進(jìn)展。假如隨訪的FDG-PET的陽性檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的新的病變?cè)钗茨艿玫紺T檢查結(jié)果的確認(rèn)，需再行CT檢查予以確認(rèn)（假如得到確認(rèn)，疾病進(jìn)展時(shí)間從前期FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)異常算起）。假如隨訪的FDG-PET的陽性檢查結(jié)果與經(jīng)CT檢查已存在的病灶相符，而該病灶在影像學(xué)檢測(cè)上無進(jìn)展，則疾病無進(jìn)展。4.4最佳整體療效評(píng)價(jià)最佳整體療效評(píng)價(jià)是從實(shí)驗(yàn)開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束的最佳療效記錄，同時(shí)要把任何須要條件考慮在內(nèi)以便確認(rèn)。有時(shí)療效反映出現(xiàn)在治療結(jié)束后，因此方案應(yīng)當(dāng)明確治療結(jié)束后的療效評(píng)價(jià)是否考慮在最佳整體療效評(píng)價(jià)之內(nèi)。方案必須明確任何進(jìn)展前新的治療如何影響最佳療效反映?；颊叩淖罴询熜Х从持匾蕾嚹康牟≡詈头悄康牟≡畹慕Y(jié)果以及新病灶的表現(xiàn)情況。此外，還依賴于實(shí)驗(yàn)性質(zhì)、方案規(guī)定及結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)。具體來說，在非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，療效反映情況是首要目的，PR或CR的療效確認(rèn)是必須的，以確認(rèn)哪個(gè)是最佳整體療效反映。4.4.1時(shí)間點(diǎn)反映假設(shè)在每個(gè)方案的具體時(shí)間點(diǎn)上都會(huì)有療效反映發(fā)生。表1將提供一個(gè)基線水平上疾病可測(cè)量的患者人群其在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的總體療效反映的總結(jié)。假如患者無可測(cè)量病灶(無目的病灶)，評(píng)估可參見表2。4.4.2評(píng)估缺失和不可評(píng)價(jià)說明假如在某個(gè)特定期間點(diǎn)上無法進(jìn)行病灶成像或測(cè)量，則該患者在該時(shí)間點(diǎn)上無法評(píng)價(jià)。假如在一個(gè)評(píng)價(jià)中只能對(duì)部分病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，通常這種情況視為在那個(gè)時(shí)間點(diǎn)無法評(píng)價(jià)，除非有證據(jù)證實(shí)缺失的病灶不會(huì)影響指定期間點(diǎn)的療效反映評(píng)價(jià)。這種情況很也許發(fā)生在疾病進(jìn)展的情況。例如：一個(gè)患者在基線水平有3個(gè)總和為50mm的病灶，但是隨后只有2個(gè)病灶可評(píng)價(jià)，總和為80mm，該患者將被評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展，不管缺失的病灶影響有多大。4.4.3最佳總緩解：所有時(shí)間點(diǎn)一旦患者的所有資料都具有，其最佳總緩解可以擬定。當(dāng)研究不需要對(duì)完全或部分療效反映進(jìn)行確認(rèn)時(shí)最佳總緩解的評(píng)估：實(shí)驗(yàn)中最佳療效反映是所有時(shí)間點(diǎn)上的最佳反映（例如：一個(gè)患者在第一周期療效評(píng)價(jià)為SD，第二周期評(píng)價(jià)為PR，最后一周期評(píng)價(jià)為PD，但其最佳總緩解評(píng)價(jià)為PR。當(dāng)最佳總緩解評(píng)價(jià)為SD時(shí)，其必須滿足方案所規(guī)定的從基線水平算起的最短時(shí)間。假如沒有達(dá)成最短時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)，即使最佳總緩解評(píng)價(jià)為SD也是不認(rèn)可的，該患者的最佳總緩解將視隨后的評(píng)價(jià)而定。例如：一個(gè)患者第一周期評(píng)價(jià)為SD，第二周期為PD，但其未達(dá)成SD的最短時(shí)間規(guī)定，其最佳總緩解評(píng)價(jià)為PD。同樣的患者在第一周期評(píng)價(jià)為SD后失訪將被視為不可評(píng)價(jià)。當(dāng)研究需要對(duì)完全或部分療效反映進(jìn)行確認(rèn)時(shí)最佳總緩解的評(píng)估：只有當(dāng)每一個(gè)受試者符合實(shí)驗(yàn)規(guī)定的部分或者完全緩解標(biāo)準(zhǔn)并且在方案中特別提及的在隨后的時(shí)間點(diǎn)（一般是四周后）再次做療效確認(rèn)后才干宣稱是完全或者部分緩解。在這種情況下，最佳總緩解見表3的說明。4.4.4療效評(píng)估的特別提醒當(dāng)結(jié)節(jié)性病灶被涉及在總的靶病灶評(píng)估中，同時(shí)該結(jié)節(jié)大小縮小到“正?！贝笮r(shí)（<10mm），它們?nèi)匀粫?huì)有一個(gè)病灶大小掃描報(bào)告。為了避免過高評(píng)估基于結(jié)節(jié)大小增長(zhǎng)所反映的情況，即便是結(jié)節(jié)正常，測(cè)量結(jié)果也將被記錄。正如前面已經(jīng)提及的，這就意味著療效為完全緩解的受試者，CRF表上也不會(huì)記錄為0。若實(shí)驗(yàn)過程中需要進(jìn)行療效確認(rèn)，反復(fù)的“不可測(cè)量”時(shí)間點(diǎn)將使最佳療效評(píng)估變得復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)的分析計(jì)劃必須說明，在擬定療效時(shí)，這些缺失的數(shù)據(jù)/評(píng)估可以被解釋清楚。比如，在大部分實(shí)驗(yàn)中，可以將某受試者PR-NE-PR的反映作為得到了療效確認(rèn)。當(dāng)受試者出現(xiàn)健康情況整體惡化規(guī)定停止給藥治療，但是沒有客觀證據(jù)證明時(shí)，應(yīng)當(dāng)被報(bào)道為癥狀性進(jìn)展。即便在治療終止后也應(yīng)當(dāng)盡量去評(píng)估客觀進(jìn)展的情況。癥狀性惡化不是客觀反映的評(píng)估描述：它是停止治療的因素。那樣的受試者的客觀反映情況將通過表1到3所示的目的和非目的病灶情況進(jìn)行評(píng)估。定義為初期進(jìn)展，初期死亡和不可評(píng)估的情況是研究特例，且應(yīng)當(dāng)在每個(gè)方案中進(jìn)行明確的描述（取決于治療間期和治療周期）。在一些情況下，從正常組織中辨別局部病灶比較困難。當(dāng)完全緩解的的評(píng)估基于這樣的定義時(shí)，我們推薦在進(jìn)行局部病灶完全緩解的療效評(píng)估前進(jìn)行活檢。當(dāng)一些受試者局部病灶影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果異常被認(rèn)為是代表了病灶纖維化或者疤痕形成時(shí)，F(xiàn)DG-PET被當(dāng)作與活檢相似的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，用來對(duì)完全緩解進(jìn)行療效確認(rèn)。在此種情況下，應(yīng)當(dāng)在方案中對(duì)FDG-PET的應(yīng)用進(jìn)行前瞻性描述，同時(shí)以針對(duì)此情況?？漆t(yī)學(xué)文獻(xiàn)的報(bào)告作為支持。但是必須意識(shí)到的是由于FDG-PET和活檢自身的限制性（涉及兩者的分辨率和敏感性高低），將會(huì)導(dǎo)致完全緩解評(píng)估時(shí)的假陽性結(jié)果。表1時(shí)間點(diǎn)反映：有靶病灶的受試者（涉及或者不涉及非靶病灶）目的病灶非目的病灶新病灶總緩解CRCR非CRCR非CR/非PD非PRCR不能評(píng)估非PRPR非進(jìn)展或者不能完全評(píng)估非PRSD非進(jìn)展或者不能完全評(píng)估非SD不能完全評(píng)估非進(jìn)展非NEPD任何情況是或否PD任何情況PD是或否PD任何情況任何情況是PDCR=完全緩解PR=部分緩解SD=疾病穩(wěn)定PD=疾病進(jìn)展NE=不能評(píng)估表2時(shí)間點(diǎn)反映-僅有非目的病灶的受試者非目的病灶新病灶總緩解CR非CR非CR或者非PD非非CR或非PD不能完全評(píng)估非不能評(píng)估不能明確的PD是或否PD任何情況是PD注解：對(duì)于非目的病灶，“非CR/非PD”是指優(yōu)于SD的療效。由于SD越來越多作為評(píng)價(jià)療效的終點(diǎn)指標(biāo)，因而制定非CR/非PD的療效，以針對(duì)未規(guī)定無病灶可測(cè)量的情況。對(duì)于不明確的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)（如非常小的不擬定的新病灶；原有病灶的囊性變或壞死病變）治療可以連續(xù)到下一次評(píng)估。假如在下一次評(píng)估中，證實(shí)了疾病進(jìn)展，進(jìn)展日期應(yīng)當(dāng)是先前出現(xiàn)疑似進(jìn)展的日期。表3CR和PR療效需要確認(rèn)的最佳總緩解第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)總緩解隨后時(shí)間點(diǎn)總緩解最佳總緩解CRCRCRCRPRSD，PD或PRaCRSD假如SD連續(xù)足夠時(shí)間則為SD，否則應(yīng)為PDCRPD假如SD連續(xù)足夠時(shí)間則為SD，否則應(yīng)為PDCRNE假如SD連續(xù)足夠時(shí)間則為SD，否則應(yīng)為NEPRCRPRPRPRPRPRSDSDPRPD假如SD連續(xù)足夠時(shí)間則為SD，否則應(yīng)為PDPRNE假如SD連續(xù)足夠時(shí)間則為SD，否則應(yīng)為NENENENE注解：CR即是完全緩解，PR是部分緩解，SD是疾病穩(wěn)定，PD是疾病進(jìn)展，NE即不可評(píng)價(jià)。上標(biāo)“a”：假如在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)CR真正出現(xiàn)，在隨后的時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)的任何疾病，那么即便相對(duì)于基線該受試者療效達(dá)成PR標(biāo)準(zhǔn)，其療效評(píng)價(jià)在之后的時(shí)間點(diǎn)仍然為PD(由于在CR之后疾病將再次出現(xiàn))。最佳緩解取決于是否在最短的治療間隔內(nèi)出現(xiàn)SD。然而有時(shí)第一次評(píng)價(jià)為CR，但隨后的時(shí)間點(diǎn)掃描提醒小病灶似乎仍然出現(xiàn)，因而事實(shí)上受試者療效在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是PR而不是CR。在這種情況下，初次CR判斷應(yīng)當(dāng)被修改為PR，同時(shí)最佳的反映是PR。4.5.腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率治療期間腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率決定于治療方案，并應(yīng)與治療的類型和日程安排相符。但是在治療的受益效果不清楚的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，每6~8周（時(shí)間設(shè)計(jì)在一個(gè)周期的結(jié)束點(diǎn)）進(jìn)行隨訪是合理的，在特殊方案或情況下可調(diào)整時(shí)間間隔長(zhǎng)度。方案應(yīng)當(dāng)具體指明哪些組織部位需要進(jìn)行基線水平的評(píng)估（通常是那些最也許與所研究腫瘤類型的轉(zhuǎn)移病變密切相關(guān)的組織部位）和評(píng)價(jià)反復(fù)的頻率。正常情況下，靶病灶和非靶病灶在每次評(píng)估時(shí)都應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在一些可選擇的情形下，某些非目的病灶評(píng)價(jià)頻率可以小一些，例如，目的疾病的療效評(píng)價(jià)確認(rèn)為CR或懷疑有骨性病變進(jìn)展時(shí)才需反復(fù)骨掃描。治療結(jié)束后，重新評(píng)價(jià)腫瘤取決于是否把緩解率或者是到出現(xiàn)某一事件（進(jìn)展/死亡）的時(shí)間作為臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。如為出現(xiàn)某一事件時(shí)間（如：TTP/DFSDiseasefreesurvival無疾病生存期/PFS）則需要進(jìn)行方案中規(guī)定的常規(guī)反復(fù)評(píng)價(jià)。特別是在隨機(jī)比較實(shí)驗(yàn)中，預(yù)定的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)列在時(shí)間表內(nèi)（如：治療中的6~8周，或治療后的3~4Diseasefreesurvival無疾病生存期4.6.療效評(píng)估/緩解期的確認(rèn)4.6.1.確認(rèn)對(duì)于以療效為重要研究終點(diǎn)的非隨機(jī)臨床研究，必須對(duì)PR和CR的療效進(jìn)行確認(rèn)，以保證療效不是評(píng)價(jià)失誤的結(jié)果。這也允許在有歷史數(shù)據(jù)的情況下，對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的解釋，但這些實(shí)驗(yàn)的歷史數(shù)據(jù)中的療效也應(yīng)進(jìn)行過確認(rèn)。但在所有其他情況下，如隨機(jī)實(shí)驗(yàn)（Ⅱ或Ⅲ期）或者以疾病穩(wěn)定或者疾病進(jìn)展為重要研究終點(diǎn)的研究中，不再需要療效確認(rèn)，由于這對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋沒有價(jià)值。然而取消療效確認(rèn)的規(guī)定，就會(huì)使防止偏移作用的中心審查顯得更加重要，特別是在非盲態(tài)實(shí)驗(yàn)研究中。SD的情況下，在實(shí)驗(yàn)開始后的最短時(shí)間間隔內(nèi)（一般不少于6~8周），至少有一次測(cè)量符合方案中規(guī)定的SD標(biāo)準(zhǔn)。4.6.2總緩解期總緩解期是從測(cè)量初次符合CR或PR（無論哪個(gè)先測(cè)量到）標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間到初次真實(shí)記錄疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間（把實(shí)驗(yàn)中記錄的最小測(cè)量值作為疾病進(jìn)展的參考）。總完全緩解時(shí)間是從測(cè)量初次符合CR標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間到初次真實(shí)記錄疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。4.6.3.疾病穩(wěn)定期是從治療開始到疾病進(jìn)展的時(shí)間（在隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)中，從隨機(jī)分組的時(shí)間開始），以實(shí)驗(yàn)中最小的總和作為參考（假如基線總和最小，則作為PD計(jì)算的參考）。疾病穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性因不同研究和不同疾病而不同。假如在某一特定的實(shí)驗(yàn)中，以維持最短時(shí)間穩(wěn)定期的病人比例作為研究終點(diǎn)，方案應(yīng)特別說明SD定義中兩個(gè)測(cè)量間的最短時(shí)間間隔。注意：緩解期、穩(wěn)定期以及PFS受基線評(píng)價(jià)后隨訪頻率的影響。定義標(biāo)準(zhǔn)隨訪頻率不屬于本指導(dǎo)原則范圍。隨訪頻率應(yīng)考慮許多因素，如疾病類型和分期、治療周期及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范等。但若需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)間的比較，應(yīng)考慮這些測(cè)量終點(diǎn)準(zhǔn)確度的限制。4.7.PFS/TTP4.7.1.Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)本指導(dǎo)原則重要關(guān)注Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中客觀緩解作為研究終點(diǎn)的應(yīng)用。在某些情況下，緩解率也許不是評(píng)價(jià)新藥/新方案潛在抗癌活性的最優(yōu)選擇。在這些情況下，分界時(shí)間點(diǎn)上的PFS/PPFProportionprogress-free:無進(jìn)展比例ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS，5分法)級(jí)別體力狀態(tài)0活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異。1能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，涉及一般家務(wù)或辦公