中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座專(zhuān)家講座

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第1頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第2頁(yè)一、發(fā)展1、20世紀(jì)初，雷丕林建立精神病臨床分類(lèi)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；2、20世紀(jì)以來(lái)對(duì)腦研究3、二戰(zhàn)以后，CNSD于1940s末應(yīng)運(yùn)而生4、神經(jīng)、精神病治療進(jìn)入當(dāng)代“化學(xué)治療時(shí)代”中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第3頁(yè)二、分類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第4頁(yè)

第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥:引發(fā)類(lèi)似正常睡眠狀態(tài)藥品

鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態(tài)藥品。

---在年調(diào)查顯示，50％左右美國(guó)人每七天都會(huì)有幾天時(shí)間出現(xiàn)最少一個(gè)失眠癥癥狀。

---在歐洲，大約有4％～22％人受到失眠癥嚴(yán)重影響。

---而我國(guó)當(dāng)前失眠癥發(fā)病率也高達(dá)10％～20％。睡眠質(zhì)量不好等睡眠問(wèn)題高達(dá)42.5％。尤其是以婦女和老人居多。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第5頁(yè)

催眠鎮(zhèn)靜與劑量關(guān)系

小劑量中等劑量大劑量過(guò)量鎮(zhèn)靜催眠深度抑制死亡（麻醉）（自殺）苯巴比妥使用方法中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第6頁(yè)發(fā)展1、1950s以前，以巴比妥類(lèi)為主，現(xiàn)多用于抗癲癇和靜脈麻醉；2、1952年合成了丙二醇類(lèi)眠爾通，現(xiàn)已被淘汰；3、1960年利眠寧和1963年安定上市，標(biāo)志著新一代抗焦慮藥BZ類(lèi)誕生；4、80年代出現(xiàn)丁螺環(huán)酮和佐匹克隆為新非BZ類(lèi)抗焦慮藥，有第三代安眠藥之稱(chēng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第7頁(yè)

鎮(zhèn)靜催眠藥分類(lèi)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類(lèi)巴比妥類(lèi)（丙二酰脲）苯二氮卓類(lèi)其它類(lèi)基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類(lèi)命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及慣用藥品構(gòu)效關(guān)系地西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第8頁(yè)（一）、巴比妥類(lèi)1、結(jié)構(gòu)分析環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第9頁(yè)

2、本類(lèi)藥品R1R2

藥品作用

苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇環(huán)己烯巴比妥催眠

司可巴比妥催眠中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第10頁(yè)

2、本類(lèi)藥品

海索比妥硫噴妥鈉催眠靜脈麻醉靜脈麻醉中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第11頁(yè)反向合成法經(jīng)典反應(yīng)法3、合成

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第12頁(yè)3、巴比妥類(lèi)藥品合成通法

丙二酸二乙酯合成方法中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第13頁(yè)4、理化性質(zhì)---弱酸性酸性比碳酸弱，pKa為7.9----溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第14頁(yè)4、理化性質(zhì)--水解性(酰脲結(jié)構(gòu)、鈉鹽）

水解速度與溫度、PH相關(guān)

----10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%----如于1℃貯存，二個(gè)月基本無(wú)改變?yōu)榉乐棺⑸鋭┧馐?/p>

----不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌，

----須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第15頁(yè)4、理化性質(zhì)---判別反應(yīng)A與硝酸銀反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第16頁(yè)4、理化性質(zhì)---判別反應(yīng)B與吡啶－硫酸銅反應(yīng)（紫色）與含硫巴比妥顯綠色中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第17頁(yè)5、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與作用關(guān)系（構(gòu)效）5位不一樣基團(tuán)取代成不一樣巴比妥類(lèi)藥品

–作用強(qiáng)弱和快慢----藥品理化性質(zhì)

–作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥品體內(nèi)代謝速度解離常數(shù)pKa脂水分配系數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第18頁(yè)弱酸類(lèi)：pKa=pH（7.4)+lg[RCOOH]/[RCOO-]中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第19頁(yè)5、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與作用關(guān)系（構(gòu)效）（1）5，5雙取代有活性；（2）5位取代基可用烷基、烯基、芳香基，R1和R2總碳數(shù)為4~8時(shí)最正確；

--使脂水分配系數(shù)保持一定比值

--含有良好鎮(zhèn)靜催眠作用

--碳數(shù)超出8，含有驚厥作用親水性才能才能在體液中運(yùn)轉(zhuǎn)，親脂性才能透過(guò)血腦屏障中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第20頁(yè)5、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與作用關(guān)系（構(gòu)效）（3）取代基若為烯烴則易被代謝，作用時(shí)間短，若為烷烴或芳烴，作用時(shí)間長(zhǎng)；（4）2位O可換成S，如硫噴妥鈉，脂溶性增加，起效快，但抗代謝能力差，失效也快；（5）R3用甲基取代起效快，因?yàn)槟軌蚪档退嵝圆⒃黾又苄?；中樞神?jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第21頁(yè)6、代謝：5位取代基氧化和環(huán)水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合物排出體外去烴基脫硫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第22頁(yè)經(jīng)典藥品-異戊巴比妥（Amobarbital）

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第23頁(yè)

添加氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加兩個(gè)氫中一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上那一個(gè)）

----由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)

----緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)后面1355-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第24頁(yè)性質(zhì)2、性質(zhì)：（1）物理性質(zhì)：白色有光澤結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，難溶于水，能溶于乙醚、乙醇；（2）用甘油和丙二醇與水混合溶液，延緩水解（3）化學(xué)性質(zhì)：①弱酸性②鈉鹽水溶液易水解③判別反應(yīng)催眠、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第25頁(yè)（二）苯并二氮雜卓類(lèi)1發(fā)展和構(gòu)效關(guān)系發(fā)覺(jué)-氯氮卓(利眠寧)1957年，發(fā)覺(jué)Chlordiazepoxide（Librium），第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥

----如擔(dān)心、焦慮和失眠藥品氧和脒結(jié)構(gòu)

----不是活性必要部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第26頁(yè)1發(fā)展和構(gòu)效關(guān)系1959年，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化發(fā)覺(jué)地西泮作用特點(diǎn)：很好抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大當(dāng)前已完全取代了巴比妥類(lèi)等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第27頁(yè)SAR（構(gòu)效關(guān)系）：①A環(huán)（七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)）是活性必需；②A環(huán)1位用甲基取代有利，如地西泮，鏈長(zhǎng)增加，可延長(zhǎng)作用，如氟托西泮為長(zhǎng)期有效安定；③B環(huán)7位引入吸電子基可顯著增強(qiáng)活性，其增強(qiáng)活性能力依次為：-NO2>-Br>-CF3>-Cl；④C環(huán)2‘位引入吸電子基團(tuán)，可增強(qiáng)活性，如勞拉西泮、氯硝西泮；⑤4，5位雙鍵被飽和或并駢入四氫惡唑環(huán)能增加鎮(zhèn)靜作用，如氯沙唑倫為一抗焦慮藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第28頁(yè)本類(lèi)藥品三唑侖奧沙西泮替馬西泮地西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第29頁(yè)

氟托西泮氯沙唑侖艾司唑侖阿普唑侖中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第30頁(yè)地西泮安定苯甲二氮卓

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第31頁(yè)定位氫

-2H

----置于環(huán)系前表示

----環(huán)上飽和元素位置

----可指示主要功效基1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第32頁(yè)結(jié)構(gòu)分析2H-1,4苯并二氮卓2-酮7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第33頁(yè)定位氫vs添加氫應(yīng)用格式添加氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加兩個(gè)氫之一，不是結(jié)構(gòu)位置上那一個(gè)由定位號(hào)、H、圓括號(hào)，接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)后定位氫確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功效基由定位號(hào)和H置于環(huán)系之前中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第34頁(yè)理化性質(zhì)1，水解性1，2位水解不可逆水解3，4位水解可逆（不影響生物利用度）7位和1，2位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)，水解在4，5位進(jìn)行；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第35頁(yè)三、其它唑吡坦1、含有咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)2、選擇性強(qiáng)，副作用小3、劑量小，極少耐受性和成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第36頁(yè)第二節(jié)抗癲癇藥癲癇分類(lèi)大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作不足發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥主要用于預(yù)防和控制癲癇發(fā)作中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第37頁(yè)抗癲癇藥品分類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)：苯妥英鈉苯并氮卓類(lèi)：卡馬西平其它類(lèi)：丙戊酸鈉中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第38頁(yè)環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第39頁(yè)苯妥英鈉大倫丁鈉5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽乙內(nèi)酰脲（由巴比妥類(lèi)衍生而來(lái)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第40頁(yè)性質(zhì)和作用性質(zhì)：(1)強(qiáng)堿弱酸鹽，遇CO2和H2O析出苯妥英，臨床用粉針劑(2)環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，遇堿加熱水解，釋放出NH3(3)與汞鹽反應(yīng)藥理作用：(1)抗癲癇(2)治療外周神經(jīng)痛(3)抗心律失常中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第41頁(yè)卡馬西平(Carbamazepine)共軛，有最大吸收需避光、干燥保留中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第42頁(yè)普羅加比

(Progabide)結(jié)構(gòu)：載體部分+活性部分作用機(jī)制：GABA受體抑制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第43頁(yè)第三節(jié)抗精神病藥1917瘧疾治療1922睡眠治療1927胰島素休克治療1936精神外科治療1936電休克治療1949鋰鹽治療1952氯丙嗪中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第44頁(yè)按結(jié)構(gòu)分類(lèi)⑴吩噻嗪類(lèi)⑵噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）⑶二苯并二氮卓類(lèi)⑷丁酰苯類(lèi)⑸取代苯甲酰胺類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第45頁(yè)一、吩噻嗪類(lèi)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)演變?cè)谘芯靠菇M織胺藥異丙嗪過(guò)程中，發(fā)覺(jué)

----具鎮(zhèn)靜作用

----并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥睡眠時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第46頁(yè)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)演變研究構(gòu)效關(guān)系發(fā)覺(jué)Chlorpromazine（1952）含有很強(qiáng)抗精神失常作用

----為精神病化學(xué)治療開(kāi)辟了新領(lǐng)域中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第47頁(yè)Chlorpromazine類(lèi)構(gòu)效關(guān)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第48頁(yè)

乙酰丙嗪氟奮乃靜奮乃靜作用強(qiáng)于氯丙嗪中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第49頁(yè)

氯普噻噸奧氮平氯普噻噸副作用小、療效好、治療抑郁癥奧氮平?jīng)]有錐體外系副作用，治療慢性精神病中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第50頁(yè)（二）穩(wěn)定性與代謝1，還原性有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化注射液中加入抗氧劑可阻止變色–對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第51頁(yè)（二）穩(wěn)定性與代謝體內(nèi)代謝極復(fù)雜

----在尿中存在20各種代謝物

----可檢測(cè)代謝物有100各種主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈氧化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第52頁(yè)

鹽酸氯丙嗪

（Chlorpromazine

Hydrochloride）（1）、N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10丙胺鹽酸鹽（2）、性質(zhì)：①光化毒反應(yīng)②吩噻嗪母核易被氧化③本品水溶液遇硝酸顯紅色④與三氯化鐵作用顯紅色（3）、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象冬眠靈治療精神分裂癥和狂躁癥

----亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第53頁(yè)（4）、合成說(shuō)明：烏爾曼反應(yīng)，制備二苯胺慣用方法側(cè)鏈：側(cè)鏈與母核縮合，再與鹽酸成鹽，即得。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第54頁(yè)二、噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）

將吩噻嗪類(lèi)中N換成C，并經(jīng)過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連氯普噻噸（泰爾登）(Chlorprothixene)結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，有順?lè)串悩?gòu)體，順式抗精神病作用比反式強(qiáng)7倍。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第55頁(yè)三、丁酰苯類(lèi)氟哌啶醇(Haloperidol)是在哌替啶結(jié)構(gòu)改造中發(fā)覺(jué)，含有叔醇、酮羰基、堿性哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第56頁(yè)四、二苯氮卓類(lèi)氯氮平(Clozapine)（氯扎平）含有混合受體親和力，尤其是對(duì)D1和5-HT2受體親和力大；廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)，幾乎無(wú)錐體外系副作用，對(duì)其它藥品無(wú)效病人也有效代謝：N氧化，N去甲基，脫氯原子，形成硫醚（引發(fā)毒性原因）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第57頁(yè)第四節(jié)抗抑郁藥

(Antidepressants)分類(lèi)：（一）、單胺氧化酶抑制劑（二）、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（三）、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第58頁(yè)鹽酸丙咪嗪

(ImipramineHydrochloride)原為抗組胺藥，是最早用于抑郁三環(huán)類(lèi)藥品，副作用多，顯效遲；用乙撐基替換吩噻嗪硫原子用于治療內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、更年期抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第59頁(yè)鹽酸氟西汀(Fluoxetine)

（百憂(yōu)解）是在哌替啶結(jié)構(gòu)改造中發(fā)覺(jué)，含有叔醇、酮羰基、堿性哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)有一手性碳，S構(gòu)型活性強(qiáng)，臨床用消旋體活性代謝產(chǎn)物：去甲氟西汀本品為選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑其它：氯伏胺、舍曲林、氟伏沙明中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第60頁(yè)

第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)依起源不一樣可分為：生物堿類(lèi)：?jiǎn)岱劝牒铣涉?zhèn)痛藥：納洛啡丁丙諾啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶芬太尼美沙酮內(nèi)源性多肽：內(nèi)啡肽依其對(duì)阿片受體作用可分為：激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑拮抗劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第61頁(yè)一、嗎啡（Morphine)起源

Morpheusn.[希神]摩爾莆神(睡夢(mèng)之神),催眠物罌粟科（papaveraccae）罌粟

----未成熟果漿汁阿片中最少含有25種生物堿

----Morphine含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成份虞美人中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第62頁(yè)發(fā)展----Timeline中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第63頁(yè)

一、結(jié)構(gòu)1、功效基：酚羥基、仲醇、7、8位雙鍵、4、5位氧橋、N上甲基2、立體特征：（1）5、6、14上H與乙胺鏈呈順式，（2）B環(huán)與C環(huán)呈順式，C環(huán)與D環(huán)呈反式，C環(huán)與E環(huán)呈順式；（3）氧橋與乙胺鏈呈反式；（4）5、6、9、13、14號(hào)碳為手性碳，天然品為左旋體。5中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第64頁(yè)二、性質(zhì)：

(一）無(wú)色針狀結(jié)晶，見(jiàn)光色變，難溶于水、苯、乙醚氯仿等，較易溶于熱乙醇、熱戊醇（二）化學(xué)性質(zhì)：1、兩性物質(zhì)：酚羥基顯弱酸性，叔胺N原子顯弱堿性；2、還原性：水溶液光照下氧化變色，生成雙嗎啡（偽嗎啡），N-氧化嗎啡嗎啡被鐵氰化鉀氧化成雙嗎啡，還原產(chǎn)物亞鐵氰化鉀與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)色，可區(qū)分嗎啡與可待因；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第65頁(yè)3、脫水反應(yīng)：在酸性溶液中加熱可脫水并重排，生成阿樸嗎啡（可被稀硝酸氧化成紅色）4、呈色反應(yīng)：與生物堿沉淀試劑反應(yīng)，供判別；Marquis反應(yīng)：與甲醛硫酸反應(yīng)顯藍(lán)紫色

Frohde反應(yīng)：與鉬硫酸反應(yīng)呈紫色,繼變?yōu)樗{(lán)色、綠色5、嗎啡與亞硝酸反應(yīng)，可檢測(cè)可待因中含有微量嗎啡四、代謝：常采取皮下或肌肉注射；主要路徑有：

N去甲基，羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，游離型經(jīng)腎排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第66頁(yè)五、SAR：1、3位酚羥基為活性必需，若被醚化或?；钚越档?，如可待因；2、6位羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加，如海洛因；3、7、8位雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加，如氫嗎啡酮、美托酮等；4、N上取代基為鎮(zhèn)痛活性關(guān)鍵，不一樣取代基對(duì)活性影響不一樣，如苯乙基嗎啡是激動(dòng)劑，作用是嗎啡6倍，納洛酮是烯丙基取代，為完全拮抗劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第67頁(yè)可待因海洛因氫嗎啡酮納洛酮苯乙基嗎啡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第68頁(yè)

合成鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱葻N類(lèi)：左啡烷左洛啡烷苯嗎喃類(lèi)：鎮(zhèn)痛新苯基哌啶類(lèi)：哌替啶氨基酮類(lèi)：美沙酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第69頁(yè)噴他佐辛

（Pentazocine）又名鎮(zhèn)痛新，是第一個(gè)用于臨床非成癮性阿片類(lèi)合成鎮(zhèn)痛藥；將嗎啡烴環(huán)開(kāi)裂后得到新結(jié)構(gòu)類(lèi)型有三個(gè)手性碳，左旋體活性強(qiáng)，臨床用消旋體；為阿片受體部分激動(dòng)劑，作用于κ受體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第70頁(yè)

鹽酸哌替啶

（PethidineHydrochloride）

（度冷?。?、1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽2、性質(zhì)：（1）酯鍵水解（2）與苦味酸乙醇溶液反應(yīng)生成黃色苦味酸鹽；（3）與硫酸甲醛反應(yīng)顯橙紅色3、代謝：口服首過(guò)效應(yīng)顯著，常注射給藥，代謝產(chǎn)物有哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，其中去甲哌替啶也有鎮(zhèn)痛活性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第71頁(yè)5、結(jié)構(gòu)改造阿尼利定安那度爾芬太尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第72頁(yè)

美沙酮(Methadone)

（美散酮、阿米酮）4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮結(jié)構(gòu)中有一手性碳，左旋體活性大于右旋體，臨床用消旋體。本品雖為開(kāi)鏈化合物，但羰基可與N作用，有類(lèi)似哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)；適合用于各種猛烈疼痛，作用強(qiáng)于嗎啡、哌替啶，并有顯著鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，安全度也小，當(dāng)前主要用于海洛因成癮戒除治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第73頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院74第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥品

drugsforneurodegenerationdisease

是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包含帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等。伴隨年紀(jì)增加，DNA損傷累積和蛋白變性等其它疾病使神經(jīng)退行性疾病變得愈加常見(jiàn)。本章主要介紹抗帕金森病藥和抗阿爾茨海默病藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第74頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院75一、抗帕金森病藥物神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(Dopamine，DA)不足多巴胺與乙酰膽堿之間保持平衡。多巴胺為抑制性遞質(zhì)，乙酰膽堿為興奮性遞質(zhì)，在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙酰膽堿含量不變，破壞平衡，造成肌張力亢進(jìn)等運(yùn)動(dòng)障礙。近年研究證實(shí)，患者腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)等也與PD相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第75頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院76一、抗帕金森病藥物依據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強(qiáng)劑和其它藥品（dopamine-potentiatingagents）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第76頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院77二、抗阿爾茨海默病藥品

原發(fā)性老年癡呆癥（阿爾茨海默病，Alzheimerdisease，AD），占老年癡呆癥患者總數(shù)70%左右。AD是一個(gè)與年紀(jì)高度相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知功效障礙和記憶力損害為主中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力及抽象思維等普通智力喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。膽堿能神經(jīng)傳遞障礙和乙酰

膽堿受體變性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第77頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院781.乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）當(dāng)前唯一一類(lèi)明確用于AD治療藥品，為膽堿能增強(qiáng)劑。

他克林

多奈哌齊

卡巴斯汀

tacrinedonepezilrivastigmine

加蘭他敏

（－）石杉?jí)A甲

美曲膦酯

galantaminehuperzineAmetrifonate中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專(zhuān)題知識(shí)講座第78頁(yè)2024/7/12鄭州大學(xué)藥學(xué)院791.乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）當(dāng)前唯一一類(lèi)明確用于AD治療藥品，為膽堿能增強(qiáng)劑。

他克林

多奈哌齊

卡巴斯汀

tacrinedonepezil