免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)專家講座

免疫藥理學(xué)浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所王曉健wangxiaojian@免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第1頁免疫藥理學(xué)（immunopharmacology）：是免疫學(xué)和藥理學(xué)相結(jié)合而成一個(gè)交叉學(xué)科，研究藥品對(duì)免疫系統(tǒng)影響及其對(duì)免疫相關(guān)性疾病治療機(jī)制

涵蓋范圍：免疫藥理學(xué)可包括免疫學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞因子生物學(xué)、免疫治療、免疫病理學(xué)和免疫毒理學(xué)等方面，既包含臨床研究也包含試驗(yàn)室研究

專業(yè)期刊：InternationalImmunopharmacology（IF2.157）

ImmunopharmacologyandImmunotoxicology（IF0.822）序言免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第2頁

序言發(fā)展簡史：

追根溯源話，免疫藥理學(xué)與免疫學(xué)共同起源于人痘疫苗和牛痘疫苗用于天花治療(經(jīng)驗(yàn)免疫藥理學(xué))

19世紀(jì)中、后期，更多免疫制劑用于疾病治療，如炭疽桿菌和狂犬病病毒減毒活疫苗、白喉抗毒素等，但其免疫藥理機(jī)制還無法被人們所認(rèn)識(shí)

1942年，F(xiàn)reund發(fā)覺卡介苗對(duì)結(jié)核病含有免疫治療作用，在試驗(yàn)室中研究了卡介苗對(duì)免疫功效影響，這算是最早免疫藥理研究

1975年出版了第一本免疫藥理學(xué)專著《immunopharmacology》

免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第3頁免疫藥理學(xué)研究目標(biāo)

處理免疫缺點(diǎn)病和免疫異常疾病治療問題。包含：原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺點(diǎn)病，取得性免疫缺點(diǎn)綜合癥（AIDS），本身免疫病，變態(tài)發(fā)應(yīng)性疾病，慢性炎癥性疾病，腫瘤、衰老等免疫異常疾病。免疫藥理學(xué)主要研究內(nèi)容用于免疫診療、治療、預(yù)防疾病藥品與體間相互作用免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第4頁二、免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)免疫系統(tǒng)三大功效：基本功效正?？哼M(jìn)低下免疫防御抗感染變態(tài)反應(yīng)免疫缺點(diǎn)免疫穩(wěn)定去除衰老本身免疫病衰老或損傷細(xì)胞免疫監(jiān)視去除突變抗腫瘤癌變或癌變細(xì)胞免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第5頁1)

體液免疫B細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答效應(yīng)（1）中和作用（2）免疫調(diào)理作用（3）激活補(bǔ)體（4）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（5）免疫損傷作用超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）與本身免疫病移植排斥反應(yīng)(IgG)促進(jìn)腫瘤生長(IgG)免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第6頁2)

細(xì)胞免疫CD4免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第7頁

2)

細(xì)胞免疫CD8免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第8頁T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答意義（1）抗感染（針對(duì)胞內(nèi)寄生病原體）（2）抗腫瘤（CTL,巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)，細(xì)胞因子直接或間接殺瘤效應(yīng)）（3）免疫損傷作用遲發(fā)型超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）與本身免疫病移植排斥反應(yīng)免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第9頁三、免疫性疾病防治：尋找并消除引發(fā)免疫性疾病病因;對(duì)癥治療:藥品調(diào)整免疫----包含免疫抑制劑，免疫增強(qiáng)劑，抗炎藥，抗變態(tài)反應(yīng)藥免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第10頁免疫調(diào)整類藥品應(yīng)用：

免疫增強(qiáng)劑:非特異性增強(qiáng)機(jī)體免疫功效藥品，在一些條件下可抑制免疫，故也稱免疫調(diào)整劑腫瘤、AIDS等

免疫抑制劑:抑制免疫系統(tǒng)藥品用于促進(jìn)移植器官或組織存活以及治療因?yàn)槊庖叻磻?yīng)失調(diào)造成疾病(本身免疫病等)。本身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、移植排斥反應(yīng)、內(nèi)分泌疾病、皮膚病、血液系統(tǒng)腫瘤等其它

如CCR5和CXCR4阻斷劑抑制HIV病毒與T細(xì)胞膜融合免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第11頁1.

卡介苗（BacillusCalmetteGuerin,BCG）牛結(jié)核桿菌減毒活菌苗；免疫佐劑作用，加速免疫應(yīng)答皮內(nèi)注射、皮膚劃痕、病灶內(nèi)或腔內(nèi)注射

興奮各種免疫細(xì)胞（M

、T、B、NK）

非特異性免疫↑

作為腫瘤輔助治療應(yīng)用：治療黑色素瘤、白血病、肺癌，乳腺癌、消化道腫瘤等。療效與腫瘤抗原性強(qiáng)弱、宿主免疫狀態(tài)、BCG給藥路徑相關(guān)。不良反應(yīng)：注射局部反應(yīng)；過敏性休克；劑量過大則降低免疫功效免疫增強(qiáng)劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第12頁2.

干擾素Interferon，IFN依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞與誘導(dǎo)劑不一樣而分

、

、

三類，作用相同：①抗病毒作用；②增強(qiáng)與激活M

、NK功效，用于一些腫瘤③小劑量增強(qiáng)免疫，大劑量則有免疫抑制作用。藥動(dòng)學(xué)：①靜脈注射t1/2＝2-4h,肌注5-8h達(dá)峰②可抑制細(xì)胞色素P450酶活性副作用：⑴流感樣綜合征：發(fā)燒、寒戰(zhàn)、疲乏、肌肉痛、頭痛；⑵胃腸道癥狀：厭食、惡心、腹瀉；⑶偶有CNS癥狀（頭暈、精神混亂）、皮疹、脫發(fā)、WBC↓、Hb↓、肝功效損害、蛋白尿、低血鈣。免疫增強(qiáng)劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第13頁作用①NK細(xì)胞活化與增殖，并增強(qiáng)其活性；②

誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)其溶細(xì)胞活性；③誘導(dǎo)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）；④激活細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。毒性：流感樣癥狀、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功效減退、水腫、血壓升高等，劑量降低可減輕應(yīng)用：①抗腫瘤(用于晚期腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸腹腔積液等);②試用于免疫缺點(diǎn)病、本身免疫病、抗衰老等.

3.白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）免疫增強(qiáng)劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第14頁免疫抑制劑分類1.腎上腺皮質(zhì)激素類：潑尼松，甲基潑尼松等2.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司等。3.抗增殖與抗代謝類：西羅莫司、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等4.抗體類：抗淋巴細(xì)胞球蛋白等5.抗生素類：西羅莫司(雷帕霉素)等6.中藥有效成份：雷公藤總苷等免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第15頁腎上腺皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素:普通劑量僅抑制細(xì)胞免疫；大劑量抑制體液免疫；作用于免疫系統(tǒng)多個(gè)步驟，各種細(xì)胞。1.

作用步驟：抑制M

吞噬和處理抗原；抑制M

分泌IL-1；促進(jìn)淋巴細(xì)胞溶解與抑制再分布；干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下分裂、增殖；阻斷T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集等。2.

免疫抑制與抗過敏作用機(jī)制：作用于糖皮質(zhì)激素受體（GR）

1）誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解，有特異性。

2）影響淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝3）誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡4）抑制NF

B激活，增加I

B基因轉(zhuǎn)錄；5）降低過敏介質(zhì)產(chǎn)生而抑制變態(tài)反應(yīng)引發(fā)病理改變

免疫抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第16頁3.抗炎效應(yīng)1）增加抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生（脂皮素1），繼之抑制磷脂酶A2，影響花生四烯酸代謝連鎖反應(yīng)。2）強(qiáng)大抗炎作用；（IL-1,2,3,6,8,TNF-

等）和黏附分子；抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子3）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用1）防治器官移植排斥反應(yīng)。2）緩解本身免疫病，但不能治愈，中劑量長療程。3）用于變態(tài)反應(yīng)性疾病，但不作首選藥。4）緩解癥狀，停藥易復(fù)發(fā)。慣用：潑尼松，潑尼松龍，氫化可松，二丙酸倍氯米松，ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）等。腎上腺皮質(zhì)激素不良反應(yīng)

免疫抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第17頁（二）神經(jīng)鈣蛋白（鈣調(diào)磷酸酶）抑制劑(calcineurininhibitors)當(dāng)前最有效免疫抑制藥cyclosporine（環(huán)孢素A）tacrolimus（他克莫司，F(xiàn)K506）作用于TCR激活引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑：環(huán)孢素,FK506+胞漿中免疫親和蛋白(cyclophilin，親環(huán)孢素蛋白；FKBP，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白)

復(fù)合物

抑制calcineurin

活化T細(xì)胞核因子（NFAT）不能去磷酸化

NFAT不能進(jìn)入胞核

阻斷IL-2、抗凋亡蛋白等轉(zhuǎn)錄

T細(xì)胞不能對(duì)特異抗原起反應(yīng)

免疫抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第18頁

1.

Cyclosporine（環(huán)孢素A）1972年從真菌培養(yǎng)液中提出，由11個(gè)氨基酸組成環(huán)多肽，1978年用于臨床,1980年合成成功。藥動(dòng)學(xué)：慣用口服（口服液、膠囊），F(xiàn)=0.3；不能口服時(shí)可iv/im；t

=14-17h。主要在肝臟經(jīng)CYP3A代謝，原藥與代謝物主要經(jīng)膽道排泄，6%經(jīng)尿排出（僅0.1%為原藥）。臨床應(yīng)用1）器官移植首選藥品，預(yù)防急、慢性排斥反應(yīng)，降低腎、骨髓、心、肝、胰、肺、角膜移植后排斥反應(yīng)發(fā)生率與感染發(fā)生率，提升存活率。采取環(huán)孢素和小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。2）本身免疫性疾?。═細(xì)胞介導(dǎo)）①

對(duì)甲氨蝶呤無效嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②

天皰瘡；③嚴(yán)重牛皮癬及其它如內(nèi)源性葡萄膜炎，特應(yīng)性皮炎，炎癥性腸道疾病，腎病綜合征等。免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第19頁

不良反應(yīng)及毒性1）腎毒性：70%以上；表現(xiàn)為腎炎、Cr

、BUN

、K+

；普通為可逆，嚴(yán)重腎損害須停藥。2）

肝毒性

3）神經(jīng)系統(tǒng)毒性4）腫瘤與感染發(fā)生率

5）其它：高血壓,高脂血癥,多毛,齒齦增生等

使用注意點(diǎn):①普通移植前不給藥，移植后腎功效較可時(shí)才用藥，盡可能不用iv；②

監(jiān)測腎功效改變，甘露醇等可預(yù)防腎毒性；③劑量要個(gè)體化；④適用氨基糖苷類抗生素、NSAID使腎毒性↑；適用保鉀利尿藥促進(jìn)高血鉀。免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第20頁

序言當(dāng)前，伴隨免疫學(xué)基礎(chǔ)理論不停完善，分子生物學(xué)理論和技術(shù)快速發(fā)展，人們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制深入了解，以及各學(xué)科之間充分交叉滲透，免疫藥理學(xué)也進(jìn)入了新發(fā)展軌道，展現(xiàn)出全新面貌新理論和技術(shù)在化學(xué)類和生物類免疫活性藥開發(fā)中得到廣泛應(yīng)用，藥品確切作用機(jī)制從分子水平得以說明，新發(fā)覺關(guān)鍵免疫分子和細(xì)胞成為潛在藥品靶點(diǎn)免疫藥理學(xué)發(fā)展新特點(diǎn)：免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第21頁

序言利用高通量篩選（Highthroughputscreening，HTS）技術(shù)、基于結(jié)構(gòu)藥品設(shè)計(jì)（structure-baseddrugdesign，SBDD）和構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships，SAR）分析，我們能夠得到含有很高生物活性小分子化學(xué)類藥品，用于干擾特定免疫分子功效利用多肽合成技術(shù)、細(xì)胞因子和人源化單克隆抗體規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)，以及免疫細(xì)胞基因修飾技術(shù)，使得免疫分子和免疫細(xì)胞等生物類藥品應(yīng)用越來越廣泛利用基因緘默與轉(zhuǎn)染技術(shù)研究特定分子生物學(xué)功效，可為新藥品作用靶點(diǎn)發(fā)覺提供參考新方法和技術(shù)：免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第22頁按照免疫應(yīng)答基本過程，可將免疫調(diào)整藥品進(jìn)行分類

序言

免疫應(yīng)答基本過程及藥品作用靶點(diǎn)

阻斷HLA(MHC)

HLA阻斷肽，如十肽化合物RDP58阻斷共刺激信號(hào)

阻斷細(xì)胞活化信號(hào)阻斷免疫突觸IS形成阻斷細(xì)胞因子及其受體

阻斷粘附分子，影響淋巴細(xì)胞歸巢

針對(duì)免疫調(diào)整細(xì)胞治療Treg1,23,4567免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第23頁

依據(jù)免疫藥理學(xué)機(jī)制對(duì)免疫調(diào)整劑分類

序言免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻斷劑免疫突觸形成拮抗劑粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢藥品共刺激/抑制分子阻斷劑和影響生發(fā)中心形成藥品細(xì)胞因子及其受體拮抗劑針對(duì)免疫調(diào)整細(xì)胞治療方法免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第24頁免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第25頁

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶接頭蛋白絲蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)錄因子免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第26頁4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑5.其它信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第27頁一、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）

Src家族Syk家族JAK家族等

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第28頁（一）Src激酶抑制劑

T細(xì)胞活化最初是由TCR/CD3介導(dǎo)第一信號(hào)引發(fā)，TCR發(fā)生交連聚集后，最先活化PTK是Src激酶家族中組員.

Lck和Fyn作為T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路頂端組員，Src激酶無疑對(duì)于免疫應(yīng)答開啟是至關(guān)主要

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第29頁Src激酶抑制劑Src激酶還參加生長因子受體及粘附分子信號(hào)傳導(dǎo)。Src激酶是免疫調(diào)整藥品及免疫系統(tǒng)腫瘤治療靶點(diǎn)。當(dāng)前Src激酶抑制劑以治療免疫系統(tǒng)腫瘤為主，兼有免疫抑制作用，其中最成功藥品是達(dá)沙替尼dasatinib。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第30頁

早在1996年，HankeJH等便報(bào)道了Src激酶小分子抑制劑PP1，發(fā)覺它能夠選擇性抑制Lck和Fyn磷酸化，抑制TCR介導(dǎo)T細(xì)胞活化及IL-2表示,遺憾是，沒有發(fā)覺PP1近期研究報(bào)道以及成功用于臨床免疫抑制治療報(bào)道。

Src激酶抑制劑PP1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第31頁imatinib是1996年發(fā)覺特異性針對(duì)Bcr/Abl2-苯氨嘧啶族酪氨酸激酶抑制劑它能夠與ATP競爭Abl酪氨酸激酶結(jié)合位點(diǎn)，抑制Abl激酶活性曾用于Bcr/Abl激酶陽性慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）等疾病治療imatinib

Src激酶抑制劑dasatinib和Abl抑制劑伊馬替尼imatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Abl和Src空間構(gòu)象非常相同,許多Src激酶抑制劑能夠抑制Abl功效免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第32頁Src激酶抑制劑dasatinib年ShahNP等報(bào)道了Src/Abl雙功效抑制劑dasatinib，后將dasatinib用于治療imatinib耐受CML和ALLdasatinibdasatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Dasatinib是最近開發(fā)最成功Src激酶抑制劑，Dasatinib開發(fā)初衷是替換imatinib治療血液系統(tǒng)腫瘤免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第33頁

dasatinib對(duì)src抑制活性必定賦予其免疫抑制功效dasatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第34頁Dasatinib免疫抑制活性Dasatinib能夠特異性阻斷TCR介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化，抑制ERK磷酸化。Dasatinib可抑制T細(xì)胞增殖抑制CD69表示不抑制IL-2介導(dǎo)T細(xì)胞活化。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第35頁Dasatinib免疫抑制活性

Dasatinib抑制OKT3(CD3單克隆抗體)活化T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等各種細(xì)胞因子Dasatinib可抑制抗原特異性CD8+T細(xì)胞活化，及分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2抑制γδT細(xì)胞活化后分泌細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF-α與環(huán)胞素A、雷帕霉素等傳統(tǒng)免疫抑制劑聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用IL-2IL-4IFN-γTNF-α

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第36頁（二）Syk激酶抑制劑

Syk激酶

B淋巴細(xì)胞中表示水平很高ZAP-70主要表示于T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞

Syk激酶家族

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第37頁免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Syk家族激酶主要性在T細(xì)胞和B細(xì)胞活化過程中，Src激酶使ITAM磷酸化，后者募集Syk家族激酶并使之活化,Syk家族激酶是TCR和BCR介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路重要一步ZAP-70分子缺點(diǎn)小鼠T細(xì)胞發(fā)育受到影響，外周T淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺點(diǎn)

Syk對(duì)于IgE受體FcεRI介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)及肥大細(xì)胞激活含有主要作用免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第38頁Syk激酶抑制劑R406美國Rigel企業(yè)嘧啶-5-咪唑羧酰胺衍生物R406是新一代Syk抑制劑R406能夠和ATP競爭syk激酶位于激酶結(jié)構(gòu)域（356-635氨基酸殘基）結(jié)合位點(diǎn)其氨基嘧啶環(huán)上N1和連接處N2可與Syk鉸鏈區(qū)Ala451殘基形成氫鍵，部分氨基嘧啶環(huán)還可與Glu449殘基羰基形成芳香環(huán)CH-O鍵，這么便確保了R406于Syk激酶連接三甲氧化苯環(huán)可與鉸鏈區(qū)Gly454和Pro455及甘氨酸富集環(huán)中Leu377結(jié)合吡啶并噁嗪酮異二環(huán)（heterobicyclicring）可經(jīng)過氫鍵與疏水力與甘氨酸富集環(huán)中Phe382、Asp512、及Asn499發(fā)生作用，加強(qiáng)了R406于Syk激酶之間聯(lián)絡(luò)R406R406與Syk激酶結(jié)合模式圖

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第39頁

Syk激酶抑制劑R788（Fostamatinib）R788（Fostamatinib）

Rigel企業(yè)另一新藥R788是R406前體化合物，它在吡啶并噁嗪酮異二環(huán)一個(gè)N原子上面引入了磷酸根，可提升了其口服生物利用度，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為R406

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第40頁Syk激酶抑制劑免疫活性抑制肥大細(xì)胞經(jīng)FcεRI活化抑制由IgE和肥大細(xì)胞介導(dǎo)呼吸道高反應(yīng)性抑制肥大細(xì)胞IL-13、TNFα、IL-2和IL-6分泌抑制DC細(xì)胞活化及分泌IL-13R788憑借其可口服給藥優(yōu)勢，已進(jìn)入多個(gè)II期臨床試驗(yàn)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫性血小板降低性紫癜，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。RASLEThrombocyto-penicpurpura

R406R406R406R406

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第41頁

Syk激酶抑制劑對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤作用CLL

分泌CCL3和CCL4

向骨髓歸巢

高表示T細(xì)胞趨化因子CCL3和CCL4慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）細(xì)胞經(jīng)BCR活化后，Syk異?；罨?jīng)過趨化因子受體CXCL12和CXCL13促進(jìn)白血病細(xì)胞向骨髓歸巢R788/R406經(jīng)過阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制白血病細(xì)胞CCL3和CCL4表示并阻斷其歸巢當(dāng)前R788治療B細(xì)胞淋巴瘤研究也已進(jìn)入II期臨床階段

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第42頁ZAP70激酶抑制劑日本KisseiPharmaceutical企業(yè)最近在致力于ZAP-70激酶抑制劑研發(fā)

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第43頁

ZAP70激酶抑制劑依據(jù)星狀孢子素與ZAP-70結(jié)合構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺，腺苷口袋周圍基團(tuán)若命名為A、B、C，只有A、B、C都被占用情況下，化合物能夠發(fā)揮最大抑制活性糖基口袋A位吲哚骨架和Val352甲基集團(tuán)形成CH-π鍵，B位苯基基團(tuán)和Leu344和Gly420亞甲基基團(tuán)形成CH-π鍵，C位則與一個(gè)糖基口袋相對(duì)應(yīng)ACB

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第44頁ZAP70激酶抑制劑依據(jù)化合物中ABC三個(gè)基團(tuán)都被占用是同時(shí)發(fā)揮抑制Syk和ZAP-70活性必需條件，誕生了1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶衍生物：化合物3在此基礎(chǔ)上經(jīng)過一系列衍生、取代，發(fā)覺順式二氨基環(huán)己烷基團(tuán)引入到1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶上五位碳原子上能夠顯著增強(qiáng)化合物對(duì)Syk和ZAP70抑制活性，所以得到兩個(gè)化合物10d和1110d11化合物10d與ZAP-70結(jié)合模式圖

ACB

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第45頁化合物10d和11免疫活性化合物10d和11能夠在體外抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞（Peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）和全血IL-2分泌盡管這兩種化合物Syk抑制活性很強(qiáng)，不過其水溶性差，口服利用度不理想，在小鼠體內(nèi)抑制IL-2分泌效果不佳究其原因可能是化合物10d和11極性表面面積過高

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第46頁化合物10d化合物9f將藥品關(guān)鍵1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶換為咪唑并[1,2-c]嘧啶苯胺基上R1為3，5雙甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶5位碳原子上R2為順式二氨基環(huán)己烷基團(tuán)此化合物對(duì)Syk家族激酶抑制活性最高且水溶性很好，所以得到了理想化合物9f。ZAP70激酶抑制劑-化合物9f

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第47頁化合物9f免疫活性化合物9f含有很好口服利用度，能夠抑制小鼠被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)及ConA引發(fā)IL-12分泌。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第48頁ZAP70激酶抑制劑-化合物26、27在此基礎(chǔ)上，該企業(yè)又合成了一系列咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-氨基甲酰衍生物并得到了能夠顯著抑制ZAP-70激酶化合物26和27，還處于前期研究階段。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第49頁（三）JAK3激酶抑制劑JAK激酶家族有四個(gè)組員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2分布廣泛，JAK3只表示于淋巴樣和髓樣細(xì)胞中

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第50頁JAK激酶在細(xì)胞因子受體介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)中起著主要作用JAK3主要存在于白細(xì)胞中，只能被含有IL-2受體γ鏈（γc）一類細(xì)胞因子受體激活，如IL-2、IL-4、IL-7等，而這類細(xì)胞因子對(duì)于T、B細(xì)胞發(fā)育及活化是至關(guān)主要JAK3特點(diǎn)

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第51頁JAK3抑制劑

JAK3基因缺點(diǎn)人和小鼠表現(xiàn)為T、B淋巴細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受損，TCR信號(hào)傳導(dǎo)阻滯，T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-2等，可見JAK3是一個(gè)免疫抑制劑開發(fā)潛在靶點(diǎn)。

當(dāng)前已經(jīng)有各種JAK3抑制劑被開發(fā)出來，它們多用于移植排斥反應(yīng)和本身免疫性炎癥（如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、RA、糖尿病等）治療性研究，有經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第52頁

JAK3空間結(jié)構(gòu)JAK3CatalyticsiteJAK3催化結(jié)構(gòu)域形似一個(gè)口袋，口袋口、口袋內(nèi)壁、口袋底部、口袋頂部有一系列氨基酸組成。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第53頁

JAK3抑制劑WHI-P131構(gòu)效關(guān)系HOHHHBrBrOH與JAK3催化結(jié)構(gòu)域中口袋內(nèi)壁關(guān)鍵氨基酸Asp967形成氫鍵對(duì)于該化合物JAK3抑制活性是至關(guān)主要

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第54頁WHI-P131免疫活性抑制肥大細(xì)胞活性

抑制移植排斥反應(yīng)抑制本身免疫性糖尿病抗炎癥作用

WHI-P131腹膜炎、結(jié)腸炎、蜂窩組織炎等

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第55頁JAK3抑制劑CP-690550年，輝瑞企業(yè)經(jīng)過篩選得到了JAK3特異性小分子阻斷劑CP-690550抑制IL-2引發(fā)人T淋巴細(xì)胞增殖，延長小鼠心肌移植物存活時(shí)間

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第56頁JAK3抑制劑CP-690550RA銀屑病

潰瘍性結(jié)腸炎

Crohn's病

移植排斥反應(yīng)

干眼病III期臨床II期臨床

I/II期臨床CP-690550

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第57頁R348是Rigel企業(yè)開發(fā)JAK3/Syk雙功效拮抗劑JAK3抑制劑R348抑制移植排斥反應(yīng)降低皮膚內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤

抑制促炎癥細(xì)胞因子（IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α）產(chǎn)生

治療銀屑病I期臨床R348

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第58頁4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑

1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其它信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第59頁銜接蛋白

是免疫信號(hào)傳導(dǎo)路徑中非常主要一類功效性蛋白，以胞膜整合蛋白和胞質(zhì)蛋白兩種形式參加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中蛋白與蛋白間反應(yīng)，可帶有酪氨酸殘基并被PTK活化，但不含有酶活性

功效

為大分子復(fù)合物形成提供支架，參加細(xì)胞活化中胞內(nèi)信號(hào)整合與傳遞。對(duì)銜接蛋白功效進(jìn)行調(diào)整，可干擾免疫信號(hào)傳導(dǎo)，影響免疫應(yīng)答反應(yīng)近年來報(bào)道接頭蛋白抑制劑多為Toll樣受體4（Tolllikereceptor4，TLR4）信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑，但至今尚無該類型藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。二、銜接蛋白抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第60頁（一）攜帶GOLD區(qū)域TRAM銜接蛋白（TAG）TLR4相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)路徑主要包含MyD88依賴路徑和MyD88非依賴路徑TRIF(Toll/IL-1receptordomain-containingadaptorinducinginterferon-β)和TRAM（TRIF-relatedadaptormolecule）是MyD88非依賴路徑中兩個(gè)處于中心地位銜接蛋白免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第61頁TRAM在TLR4信號(hào)傳導(dǎo)中作用免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑TLR4與LPS結(jié)合后被活化（單擊顯示動(dòng)畫），TRAM就會(huì)以TIR區(qū)域與TLR4胞內(nèi)段結(jié)合，并募集TRIF，經(jīng)過泛素連接酶TRAF3和激酶TBK1激活I(lǐng)RF3路徑，從而激活NF-κB路徑，開啟免疫應(yīng)答。免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第62頁TAG是TRAM一個(gè)剪接變體蛋白，其結(jié)構(gòu)為在TRAMTIR區(qū)域連接了一個(gè)GOLD區(qū)域TRAM和TAG免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第63頁TAGTAG對(duì)TLR4信號(hào)傳導(dǎo)影響TAG替換TRIF與TRAM形成復(fù)合物（阻止TRIF募集）阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo).Palsson-McDermottEM已經(jīng)依據(jù)TAG結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一個(gè)新信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子，以進(jìn)行深入研究。有鑒于此，TAG或其分子擬態(tài)物可能含有發(fā)展為新一代免疫抑制藥品潛力

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第64頁髓樣分化因子2（myeloiddifferentiationfactor2，MD2）是一個(gè)膜蛋白，能夠與TLR4胞外區(qū)結(jié)合，是TLR4轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS信號(hào)、激活NF-κB必需膜表面分子將MD2基因進(jìn)行特異性突變，封閉其與TLR4結(jié)合能力，會(huì)顯著降低TLR4引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)（二）MD2－1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第65頁MD2第99-101位三個(gè)氨基酸殘基DDD、第106位R和第111位E是與TLR4結(jié)合關(guān)鍵位點(diǎn)，這些位點(diǎn)及MD2其它位點(diǎn)突變（如Cys95Tyr）可阻斷MD2與TLR4結(jié)合，顯著抑制TLR4信號(hào)傳導(dǎo)MD2

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第66頁依據(jù)MD2從第99位氨基酸殘基Asp到第111位Glu結(jié)構(gòu)特征，PeterF.Slivka等合成了MD2阻斷肽：MD2-I和MD2-2MD2-I能夠特異性抑制MD2跟TLR4結(jié)合，有效抑制由LPS誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞炎性細(xì)胞因子表示，起到了免疫調(diào)整作用MD2－1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第67頁4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其它信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第68頁腫瘤髓系細(xì)胞白血病腫瘤免疫細(xì)胞活化絲蘇氨酸激酶PI3KPKCα/β/θ

MAPK（p38、JNK）參加炎癥發(fā)生絲蘇氨酸激酶是免疫應(yīng)答信號(hào)傳導(dǎo)路徑中非常主要一類激酶，參加了各種免疫細(xì)胞和不一樣受體介導(dǎo)信號(hào)路徑。與免疫細(xì)胞活化相關(guān)該類激酶主要有PI3K、PKC和MAPK絲蘇氨酸激酶抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第69頁（一）PI3K抑制劑

PI3K在共刺激信號(hào)和細(xì)胞因子受體誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)路徑中，含有非常主要作用在過敏反應(yīng)、炎性疾病和血液病等發(fā)生發(fā)展中都飾演主要角色

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第70頁

PI3K分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，是由催化亞單位p110和調(diào)整亞單位p85組成異源二聚體。110包含p110α、β、γ和δ4種催化亞基異構(gòu)體。p85有5種異構(gòu)體PI3K免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PI3K免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第71頁渥曼青霉素（wortmannin）

PI3K抑制劑

LY294002年之前陸續(xù)發(fā)覺或合成了一些PI3K抑制劑，渥曼青霉素與LY294002是其中代表。二者都不是PI3K特異性抑制劑，臨床應(yīng)用效果亦不盡如人意。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第72頁P(yáng)I-103是第一個(gè)人工合成P110α和mTOR雙重抑制劑，在較高藥品濃度時(shí)也會(huì)抑制p110β和γPI-103經(jīng)過其結(jié)構(gòu)上芳香基對(duì)氧氮己環(huán)氧原子與PI3K-ATP結(jié)合位點(diǎn)Val882形成氫鍵，進(jìn)入到PI3KATP結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而抑制PI3K活化

PI3K抑制劑PI-103

PI-103

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第73頁P(yáng)I-103能夠抑制PI3K/Akt/MTOR

pathway，抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）細(xì)胞在骨髓基質(zhì)細(xì)胞下遷移。該類抑制劑還能夠有效誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)氟達(dá)拉濱抗腫瘤作用。PI-103能夠有效抑制急性淋巴細(xì)胞白血病中異?；罨疨I3K/Akt－mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，將AML細(xì)胞阻滯于G0/G1期，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加。PI-103

PI3K抑制劑PI-103

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第74頁P(yáng)110δPI3K特異性抑制劑IC87114可顯著增加表示IgG1和IgEB淋巴細(xì)胞數(shù)量，有效降低B淋巴細(xì)胞中IL-6和IL-10產(chǎn)生水平，對(duì)AML細(xì)胞含有抑制增殖能力，而且可加強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑VP16對(duì)AML細(xì)胞細(xì)胞毒性NVP-BEZ235NVP-BEZ235是另一個(gè)新發(fā)覺PI3K和mTOR抑制劑，其對(duì)實(shí)體瘤治療研究當(dāng)前正處于I/II臨床試驗(yàn)，當(dāng)前為止，NVP-BEZ235研究仍集中在腫瘤治療領(lǐng)域，如胰腺癌和多發(fā)性骨髓瘤IC87114

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第75頁（二）蛋白激酶c抑制劑PKC介紹

屬于絲蘇氨酸激酶家族，當(dāng)前已發(fā)覺最少12種同工酶，當(dāng)前PKC多是作為腫瘤治療靶點(diǎn)為研究者所關(guān)注，而其在免疫調(diào)整方面作用也不容忽略

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第76頁P(yáng)KC依據(jù)其結(jié)構(gòu)差異和激活劑不一樣分為3類：（1）Ca2+依賴型或傳統(tǒng)型，包含4種亞型（α、βⅠ、βⅡ及γ），依賴于Ca2+、磷脂酰絲氨酸（PS）、二酰甘油DAG，還受到順式不飽和脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿深入激活；（2）Ca2+不敏感或新型，包含5種亞型（δ、η、θ、ε及μ），其活化需要PS和DAG存在，不需要Ca2+參加；（3）非經(jīng)典PKC，包含3種亞型（ξ、ι及λ），需要PS，不需要Ca2+和DAG。Ca2+依賴型PKC

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第77頁P(yáng)KCα在T細(xì)胞受到刺激后短暫上調(diào)，PKCα缺點(diǎn)小鼠TH1細(xì)胞分泌IFNγ障礙PKCβ在LFA-1介導(dǎo)T細(xì)胞移動(dòng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKC在免疫調(diào)整方面作用

免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第78頁P(yáng)KC抑制劑選擇性PKC抑制劑AEB071能夠顯著抑制PKCα、β、θ活性，其中對(duì)PKCθ抑制作用最強(qiáng)免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑AEB071免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第79頁AEB071能夠顯著抑制刺激狀態(tài)下T細(xì)胞PKCθ活性，選擇性影響NF-κB和NFAT信號(hào)傳導(dǎo)路徑，能夠有效抑制人和鼠T細(xì)胞活化抑制CD3/CD28、抗原及IL-2刺激引發(fā)T細(xì)胞活化增殖抑制CD3/CD8抗體以及同種異體抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖反應(yīng)抑制LFA-1介導(dǎo)T細(xì)胞黏附AEB071與CyclosporinA在對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑影響上含有顯著互補(bǔ)作用當(dāng)前AEB071已經(jīng)用于銀屑病臨床治療研究，結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)于銀屑病含有很好治療效果免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKC抑制劑

免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第80頁免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑

3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其它信號(hào)通路抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第81頁四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB路徑抑制劑12STAT抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第82頁四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB路徑抑制劑12STAT抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第83頁NF-κBpathway免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑經(jīng)典NF-κB激活路徑是由TNF、IL-1β、LPS等刺激原因經(jīng)過IκB激酶（IκK），包含IκK-α和IκK-β，將IκB磷酸化，使其降解釋放出NF-κB，并將NF-κB從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中發(fā)揮作用。在這其中，IκK對(duì)IκB活化是至為關(guān)鍵一步，也是NF-κB抑制劑最為主要作用靶點(diǎn)。免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第84頁IκK磷酸化抑制劑NF-κB必需調(diào)整蛋白抑制劑NF-κB抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB抑制劑種類免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第85頁異戊烯化查爾酮－黃腐醇PF-184

PHA-408

IMD-0354IκK磷酸化抑制劑針對(duì)IκK-β抑制IκK-α179位半胱氨酸殘基抑制其磷酸化…免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑IκK磷酸化抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第86頁ATP抑制劑ATPIκB磷酸化IκB不磷酸化降低TNF-α、Th2細(xì)胞因子分泌降低細(xì)胞周期素D3，抑制肥大細(xì)胞異常增生活化抑制Th2細(xì)胞因子、肥大細(xì)胞IgE分泌治療特異性皮炎治療氣道過敏性疾病

哮喘IκKIκK免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑IκK磷酸化抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第87頁IκK磷酸化抑制劑NF-κB必需調(diào)整蛋白抑制劑NF-κB誘騙寡核苷酸NF-κB抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB抑制劑種類免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第88頁免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB必需調(diào)整蛋白抑制劑IκK活化需與NF-κB必需調(diào)整蛋白（NEMO）NBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，此過程是IκKβ激活必需步驟免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第89頁NEMONBDTAT-NBD多肽

NBDIκKαIκKβ抑制NF-κB活化

抑制NO、TNF-α等炎性細(xì)胞因子分泌免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB必需調(diào)整蛋白抑制劑：TAT-NBD多肽免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第90頁四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB路徑抑制劑12STAT抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第91頁STATpathway免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑STAT路徑與免疫人體內(nèi)現(xiàn)在已發(fā)覺成功7種STAT(Stat1、2、3、4、5A、5B、6)JAK/STATs路徑廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各種組織細(xì)胞內(nèi)，尤其對(duì)淋巴細(xì)胞系分化、增殖、抗感染含有主要作用，并參加各種炎癥因子相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該通路異?；罨c各種疾病親密相關(guān)免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第92頁STAT3磷酸化抑制劑STAT1抑制劑STAT誘騙寡核苷酸STAT抑制劑代表：雷帕霉素?？挂浦?、RA、血液腫瘤等代表：氟達(dá)拉濱?？挂浦?、RA、血液腫瘤等代表：STAT6誘騙寡核苷酸抗特異性皮炎；STAT3誘餌寡核苷酸抗肺癌；STAT1誘餌寡核苷酸抗RA等免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑STAT抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第93頁免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其它信號(hào)通路抑制劑

免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第94頁Notch為跨膜蛋白。當(dāng)前脊椎動(dòng)物中發(fā)覺了4種Notch基因，分別稱為Notch1-4。Notch與配體結(jié)合后，Notch胞漿區(qū)序列裂解下來并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與CSL（CBF1/Su(H)/Lag-1，又叫RBPJκ）等結(jié)合，二者共同開啟基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞分化、增殖和凋亡。Notch信號(hào)在T細(xì)胞發(fā)育多個(gè)步驟發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用.

Notch信號(hào)參加T細(xì)胞陽性選擇，并促進(jìn)TCRαβT細(xì)胞形成，介導(dǎo)Th1/Th2細(xì)胞分化。

Notch1決定了骨髓淋巴樣干細(xì)胞向T細(xì)胞分化，并可抑制T細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成熟B細(xì)胞分化為抗體生成細(xì)胞；

Notch2-CREB1路徑?jīng)Q定了CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性效應(yīng)取得；免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Notch路徑抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第95頁研究最廣泛Notch抑制劑為γ分泌酶抑制劑Notch分子與配體激活后，其胞漿區(qū)需在γ分泌酶作用下脫落下來才能進(jìn)入細(xì)胞核，故γ分泌酶是Notch路徑抑制潛在靶點(diǎn)。免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Notch路徑抑制劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第96頁阿爾茲海默癥-過去十年熱點(diǎn)急性T淋巴細(xì)胞白血?。篋APT卡波氏肉瘤-z-Leu-leu-Nle-CHO宮頸癌乳腺癌–DAPT、MK0752應(yīng)用主要三種：肽類、吖庚因類和磺胺類免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Notch路徑抑制劑：γ分泌酶抑制劑種類和應(yīng)用APP蛋白被γ分泌酶和β分泌酶先后切下胞內(nèi)區(qū)和胞外區(qū)，產(chǎn)生阿爾茲海默癥致病因子Aβ肽李暉蔣瑜樓劍洲顧美娣徐倩免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第97頁

免疫突觸形成拮抗劑

免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第98頁在T細(xì)胞活化過程中，T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間會(huì)形成一個(gè)復(fù)雜而有序超分子結(jié)構(gòu),免疫突觸(聚集著一組TCR,周圍是一圈黏附分子)。免疫突觸形成使T細(xì)胞和APC之間形成一個(gè)結(jié)構(gòu)親和力，使TCR-MHC以及T細(xì)胞活化所需要各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子得以聚集，為T細(xì)胞徹底活化提供有力確保。免疫突觸形成拮抗劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第99頁試驗(yàn)性腦脊髓炎整合素α鏈多肽CD11α237-246致腦炎蛋白抗原表位PLP139-151多肽針對(duì)免疫突觸免疫抑制方案KobayashiN等人合成了一個(gè)雙功效肽抑制劑BPIBPI能夠橋連APC表面MHC-II分子和ICAM-1，干擾MHC-II分子和ICAM-1

分子移動(dòng)及重新分布,抑制免疫突觸形成.免疫突觸形成拮抗劑免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第100頁粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢藥品免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第101頁整合素家族免疫球蛋白超家族選擇素家族粘蛋白樣血管地址素鈣粘著素粘附分子介導(dǎo)炎癥過程中白細(xì)胞向炎癥部位浸潤介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢參加免疫細(xì)胞之間識(shí)別介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移參加血栓形成粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢藥品免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第102頁一、LFA-1(CD11a/CD18)拮抗劑－β2組整和素組員

依法利珠Efalizumab：年出現(xiàn)一個(gè)人源化抗CD11a單克隆抗體，當(dāng)前已經(jīng)用于各種本身免疫性疾病治療，如銀屑病、SLE、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、本身免疫性視網(wǎng)膜炎等。粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢藥品免疫藥理學(xué)專題培訓(xùn)第103頁二、淋巴細(xì)胞歸巢阻斷劑L選擇素

α4β7整合素CD44

外周淋巴結(jié)血管地址素粘膜地址素粘附分子1ICAM-1

淋巴細(xì)胞向外周免疫器官歸巢