乳腺癌的內(nèi)分泌治療專家講座

乳腺癌內(nèi)分泌治療包頭腫瘤醫(yī)院趙曉飛乳腺癌的內(nèi)分泌治療第1頁乳腺癌流行病學乳腺癌是一個常見高發(fā)惡性腫瘤，全球每年新增病人超出120萬。歐美國家發(fā)病率最高。我國雖屬乳癌低發(fā)地域，但伴隨經(jīng)濟體系向西方轉(zhuǎn)變，以及性行為及生殖模式改變，乳癌發(fā)病率在逐年提升。5％有遺傳原因，BRCA1基因突變攜帶女性終生危險率：

40歲，20％；50歲，51％；70歲87％乳腺癌的內(nèi)分泌治療第2頁其它非遺傳原因主要包含：月經(jīng)初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份降低‘未哺乳自然或人工流產(chǎn)絕經(jīng)晚激素替換療法：NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替換療法婦女，發(fā)覺應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合婦女每年乳癌危險率增高8％，單用雌激素為1％。

激素在乳癌危險原因中飾演了很主要角色乳腺癌的內(nèi)分泌治療第3頁乳腺癌特點可經(jīng)過鉬靶X線機早期發(fā)覺早期乳腺癌可接收保乳治療早期病變即可隱匿性遠處轉(zhuǎn)移，這種微小轉(zhuǎn)移病灶可靜止?jié)摲嗄昊蚋L時間后復發(fā)。所以，認為乳腺癌是一個全身性疾病，應(yīng)序貫地、合理地安排各種治療，以發(fā)揮他們不一樣時效優(yōu)勢。可經(jīng)過預后原因評定結(jié)果指導治療方案選擇和預測病人發(fā)展規(guī)律乳腺癌的內(nèi)分泌治療第4頁乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌二十世紀中期，較多采取內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療快速發(fā)展是在激素受體被發(fā)覺（1959～1966）之后，使乳腺癌內(nèi)分泌治療能有目標選擇，并可預測療效1977年FDA同意三苯氧胺上市乳腺癌的內(nèi)分泌治療第5頁乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù)乳腺組織生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進入細胞內(nèi)，經(jīng)過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進細胞生長并表示出孕激素受體。雌孕激素受體在腫瘤中存在能夠預測腫瘤對激素治療反應(yīng)。體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增加主要原因，內(nèi)分泌治療目標就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。大約有2/3絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表示陽性，對激素治療敏感。有效病人緩解時間較化療長，且不良反應(yīng)輕。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第6頁乳腺癌內(nèi)分泌治療療效影響原因月經(jīng)情況ER、PRTNM分化程度pS-2陽性內(nèi)分泌治療敏感CerbB-2（Pneu受體蛋白）陽性內(nèi)分泌治療不敏感乳腺癌的內(nèi)分泌治療第7頁內(nèi)分泌治療分類非藥品治療：手術(shù)切除卵巢、腎上腺、垂體

放療照射雙側(cè)卵巢藥品治療：雌激素受體拮抗劑添加性治療芳香化酶抑制劑LH-RH類似物乳腺癌的內(nèi)分泌治療第8頁激素類藥品作用

垂體卵巢腫瘤雄肝臟、肌肉雌激素激(腎上腺)脂肪芳香化酶素受體腫瘤細胞GnRH類似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制劑（肝還原酶）

乳腺癌的內(nèi)分泌治療第9頁絕經(jīng)定義

絕經(jīng)≠閉經(jīng)乳腺癌的內(nèi)分泌治療第10頁絕經(jīng)定義雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年紀≥60歲年紀≤60歲，停經(jīng)≥12個月，沒有接收化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功效治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)年紀≤60歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；無法判斷是否絕經(jīng)，按絕經(jīng)前治療。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療第11頁絕經(jīng)定義化療經(jīng)常造成絕經(jīng)前期患者出現(xiàn)閉經(jīng)，這主要決定于化療方案組成和患者年紀。但已經(jīng)有研究發(fā)覺化療引發(fā)閉經(jīng)，并不意味著卵巢功效障礙，不少化療所致閉經(jīng)患者，其雌二醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。需要尤其強調(diào)是，新近研究發(fā)覺當AIs用于絕經(jīng)前患者時，會反饋性引發(fā)患者促性腺激素分泌，在月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑3~7天，就可有效誘發(fā)卵巢排卵。一項相關(guān)研究發(fā)覺接收來曲唑治療22例患者中，4例出現(xiàn)意外妊娠。所以絕經(jīng)界定對于內(nèi)分泌藥品選擇非常主要，一定要嚴格掌握標準。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療第12頁卵巢切除手術(shù)切除卵巢可快速改變絕經(jīng)前病人內(nèi)分泌狀態(tài)，減低內(nèi)源性雌激素水平。EBCTOG對年紀<50歲絕經(jīng)前早期乳腺癌病人行去勢治療隨機對照研究表明：

15年生存率無病生存率試驗組52.4%46.1%對照組45.0%39.0%p=0.001受體陽性絕經(jīng)前早期乳腺癌病人不論淋巴結(jié)陽性是否，卵巢去勢均可提升長久生存率乳腺癌的內(nèi)分泌治療第13頁LH－RH類似物與LHRH競爭腺垂體LHRH受體，降低促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期病人有效率：絕經(jīng)前32％～50％（ER＋病人療效很好）絕經(jīng)后<10％，不如其它內(nèi)分泌藥物乳腺癌的內(nèi)分泌治療第14頁戈舍瑞林（goserelin）

3.6mg,每個月一次皮下注射25屆ESMO大會匯報：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相同亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每個月一次皮下注射副作用：60％病人面部潮紅起效時間：1個月閉經(jīng)率近100％乳腺癌的內(nèi)分泌治療第15頁抗雌激素藥品三苯氧胺（Tamoxifen）

與雌二醇競爭受體形成Tam－受體復合物能夠降低癌細胞活性作用，使腫瘤細胞停滯于G1期，降低S期百分比。

促進白介素－2生成，提升自然殺傷細胞和巨噬細胞細胞毒作用

這可能說明TAM對絕經(jīng)后婦女高度抗瘤活性和對ER－病人部分有效機理乳腺癌的內(nèi)分泌治療第16頁抗雌激素藥品三苯氧胺TAM除了在正常組織和腫瘤組織中競爭性抑制雌二醇與ER結(jié)合外，還是ER部分激動劑。

約0.5％病人發(fā)生子宮內(nèi)膜癌TAM抑制腫瘤生長作用一直被認為是可逆，動物試驗也有證實停用TAM后50％乳癌又有復發(fā)。

主張服用3～5年乳腺癌的內(nèi)分泌治療第17頁抗雌激素藥品三苯氧胺起效時間：4～12周有效率：ER陽性病人有效率50～70％。ER陰性病人有效率5～10％

EBCTOG（1992）匯報：術(shù)后輔助用藥1，2，5年，其復發(fā)危險率降低比率分別為21％、28％和50％。10年內(nèi)死亡率下降50％。推薦：三苯氧胺最少服用5年副作用：血栓形成約3％

子宮內(nèi)膜癌約0.5％短時間惡心和潮熱，一過性血小板降低乳腺癌的內(nèi)分泌治療第18頁抗雌激素藥品法樂通托瑞米芬（Toremifen，法樂通）

作用機理、療效與TAM相同子宮內(nèi)膜增生劑量是TAM40倍，故法樂通引發(fā)子宮內(nèi)膜癌機會很小脂肪肝發(fā)生率比TAM低乳腺癌的內(nèi)分泌治療第19頁孕激素類藥品抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，降低雌激素生成。誘導肝還原酶，加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成降低。與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體相互結(jié)合。降低IL－6水平，從而改進晚期病人惡液質(zhì)情況。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第20頁孕激素類藥品藥品：甲羥孕酮前4～6周1000mg/日，然后減量為500mg/日

甲地孕酮40mg/次，4次/日適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：總緩解率約28％（14～56％）。絕經(jīng)10年以上50％，不足5年20％。

副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓乳腺癌的內(nèi)分泌治療第21頁芳香化酶與乳腺癌芳香化酶：是細胞色素P－450酶一個，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。絕經(jīng)后婦女雌激素70％以上來自腎上腺產(chǎn)生雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。約70％病人腫瘤組織中芳香化酶活性高于周圍組織，說明腫瘤內(nèi)也有雌激素合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高區(qū)域發(fā)生。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第22頁芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑能阻斷95～98％芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，所以，芳香化酶抑制劑又稱“藥品腎上腺切除”。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特因為選擇性差，對皮質(zhì)激素等其它甾體激素生物合成也有影響，臨床使用時需補充皮質(zhì)激素。新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素最終一步，有高度選擇性。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第23頁芳香化酶抑制劑藥品：氨魯米特（Aminnoglutethimide）蘭他龍（Lentalon）來曲唑（Letrozole）瑞寧得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：30～40％測定腫瘤組織芳香化酶活性水平有利于預測芳香化酶抑制劑治療效果乳腺癌的內(nèi)分泌治療第24頁氨魯米特對甾體激素羥化作用是非特異，在抑制芳香化酶同時也阻斷了腎上腺激素合成，所以用藥時通常加服可松以預防阿狄森氏綜合征用藥劑量：250mg，2/日，14天后可增加至250mg，4/日。配合可松30mg蘭他隆是雄激素類似物，可作為芳香化酶作用底物，能與酶活性部位共價結(jié)合，使酶結(jié)構(gòu)不可逆轉(zhuǎn)地失活。用藥劑量：250mg，1/14日乳腺癌的內(nèi)分泌治療第25頁來曲唑Letrozole來曲唑有效成份為三唑苯海拉明衍生物。2.5mg片劑，每日一片。025試驗（29個國家參加III期臨床，900多名局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌）結(jié)果（圣安東尼奧會議）顯示：TimeToProgression:TTP41wvs26wObjectiveResponseRate:ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit:RCB(CR+PR+SD≥6months)49wvs38w軟組織、骨、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人TTP分別為：56wvs28w,42wvs27w,36wvs20w

作為一線優(yōu)于三苯氧胺乳腺癌的內(nèi)分泌治療第26頁依西美坦（ExemestaneTablets）依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由PharmaciaUpjohn企業(yè)合作開發(fā)并于99年獲準在美國上市，適應(yīng)證為：經(jīng)三苯氧胺治療無效絕經(jīng)后晚期乳腺癌。該藥為片劑，口服吸收快，達峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小時。臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。不良反應(yīng)：灼熱感13％惡心9％乏力8％乳腺癌的內(nèi)分泌治療第27頁依西美坦山東大學齊魯大學等6個中心負責II期臨床驗證。5個月觀察病人120例，統(tǒng)計病例118例，治療組（依西美坦）58例，對照組（來曲唑）62例。服藥時間最少8周。

ER+,PR+41.5%ER+,PR-16.1%PR-,PR+11%ER,PR不明31.4%乳腺癌的內(nèi)分泌治療第28頁依西美坦臨床療效客觀有效率*上圖表明，可怡治療晚期乳腺癌客觀有效率為32.76%，高于來曲唑組。（國產(chǎn)依西美坦臨床試驗組）乳腺癌的內(nèi)分泌治療第29頁依西美坦臨床療效臨床獲益率*上圖表明，依西美坦治療晚期乳腺癌臨床獲益率為86.21%，高于來曲唑組。（國內(nèi)依西美坦臨床試驗組）乳腺癌的內(nèi)分泌治療第30頁依西美坦臨床療效雌二醇抑制率*組別試驗組（依西美坦）對照組（來曲唑）雌二醇抑制率３１.１３±２９.０９％３２.０３±２１.５６％上表表明，依西美坦和來曲唑在治療晚期乳腺癌過程中雌二醇抑制率相近乳腺癌的內(nèi)分泌治療第31頁安全性依西美坦II期臨床試驗結(jié)果表明，依西美坦不良反應(yīng)主要表現(xiàn)位面部潮紅、頭痛、惡心、乏力等，但程度均較輕，以輕度不良反應(yīng)為主，耐受性良好。在臨床試驗中，只有3%病人因為不良反應(yīng)終止治療，主要在治療前10周內(nèi)，因為不良反應(yīng)后期終止治療者不常見（0.3%）。*以上試驗結(jié)果為經(jīng)SDA同意，由山東大學齊魯醫(yī)院、華西醫(yī)科大學從屬第一醫(yī)院、大連醫(yī)科大學地二臨床醫(yī)院、青島市立醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學第一從屬醫(yī)院、南京軍區(qū)總院進行II期臨床試驗分析結(jié)果乳腺癌的內(nèi)分泌治療第32頁總結(jié)依西美坦是強效、專一、不可逆芳香化酶抑制劑依西美坦有較高客觀有效率和臨床獲益率依西美坦有效抑制體內(nèi)雌激素水平依西美坦有效降低復發(fā)率，延長生存期依西美坦口服方便，一日一次依西美坦對于輕度肝腎功效不全者不需要調(diào)整給藥劑量乳腺癌的內(nèi)分泌治療第33頁選擇內(nèi)分泌治療依據(jù)ER狀態(tài)：ER＋有效率>50％，ER－有效率<10%。絕經(jīng)狀態(tài):絕經(jīng)前卵巢生成大量雌激素，抗雌激素藥品和芳香酶抑制劑治療效果不佳（負反饋），LH-RH類似物可到達“卵巢切除”效果受侵器官：軟組織受侵有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳藥品毒副反應(yīng)：較輕，普通情況差、老年性病人較適用乳腺癌的內(nèi)分泌治療第34頁臨床用藥選擇促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物對性腺有直接抑制作用，是比較理想替換卵巢去勢方法。TAM療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥品仍有25～30％療效，而芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率<10％。故慣用TAM作為一線藥品。對全身情況差、虛弱或食欲不振骨轉(zhuǎn)移為主病人，孕激素可作為一線藥品。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第35頁臨床用藥選擇TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥品治療隨機對照分析表明，除了TAM加強松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改進效應(yīng)時間。有報到TAM和孕激素每2～8周交替治療，效果可能有所增加，還需深入驗證。TAM與化療給藥次序：普通主張化療結(jié)束后給予TAM。因TAM使細胞阻滯于G0/G1期。乳腺癌的內(nèi)分泌治療第36頁

乳腺癌的內(nèi)分泌治療第37頁

乳腺癌的內(nèi)分泌治療第38頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療標準（1）治療目標：在于緩解腫瘤引發(fā)相關(guān)癥狀，在確保病人生存質(zhì)量前體下盡可能延長其生命轉(zhuǎn)移判定：任何懷疑有轉(zhuǎn)移病人都要仔細檢驗，確定癥狀及轉(zhuǎn)移部位，以盡可能對病人進行個體化預后分析，選擇適當治療方案（手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等）乳腺癌的內(nèi)分泌治療第39頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療標準（2）無病生存期：無病生存期越長，病人對內(nèi)分泌治療效果越好。這種相關(guān)關(guān)系可能是因為無病生