人類疾病動(dòng)物模型專家講座

人類疾病動(dòng)物模型主講教師：章金濤人類疾病動(dòng)物模型第1頁(yè)第一節(jié)概述一、定義人類疾病動(dòng)物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指醫(yī)學(xué)研究中建立含有些人類疾病模擬表現(xiàn)動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。人類疾病動(dòng)物模型第2頁(yè)二、建立人類疾病動(dòng)物模型意義人類疾病動(dòng)物模型第3頁(yè)意義：人類替難者，防止了在人身上進(jìn)行試驗(yàn)所帶來風(fēng)險(xiǎn)；可按研究者需要取得試驗(yàn)材料；縮短研究周期；可控制各種試驗(yàn)條件，結(jié)果可比性強(qiáng)，重復(fù)性好；可提供發(fā)病率較低疾病材料有利于更全方面認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)藥品藥效學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)為教學(xué)服務(wù)，提供直觀生動(dòng)教學(xué)效果人類疾病動(dòng)物模型第4頁(yè)

三、人類疾病動(dòng)物模型設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)：一個(gè)好動(dòng)物模型應(yīng)含有以下特點(diǎn)1、相同性：動(dòng)物模型應(yīng)與對(duì)應(yīng)人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所要研究人類疾病病理改變。2、重復(fù)性：理想模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化。標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物、標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)器材、標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)操作。3、可靠性：復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反應(yīng)該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。人類疾病動(dòng)物模型第5頁(yè)

4、適用性：復(fù)制模型應(yīng)盡可能考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病發(fā)展，動(dòng)物背景資料要完整，生命史能滿足試驗(yàn)需要。5、易行性和經(jīng)濟(jì)性：動(dòng)物經(jīng)濟(jì)而起源充分，便于轉(zhuǎn)運(yùn)，易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)動(dòng)物。6、安全性：動(dòng)物模型應(yīng)不對(duì)試驗(yàn)人員和其它人員生命安全產(chǎn)生威脅。人類疾病動(dòng)物模型第6頁(yè)

第二節(jié)動(dòng)物模型分類按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（Biomedicalanimalmodel）人類疾病動(dòng)物模型第7頁(yè)

按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）又稱為試驗(yàn)性動(dòng)物模型，指經(jīng)過使用物理、化學(xué)、生物等致病伎倆，人為制造疾病模型。優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡(jiǎn)便，試驗(yàn)條件比較簡(jiǎn)單，其它原因輕易控制，短時(shí)間內(nèi)可大量復(fù)制。缺點(diǎn)：誘發(fā)疾病模型與自然產(chǎn)生疾病在一些方面有所不一樣。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來。人類疾病動(dòng)物模型第8頁(yè)物理原因誘發(fā)：如手術(shù)致骨折、放射線致免疫抑制化學(xué)原因誘發(fā)：如高油脂飼料致兔動(dòng)脈粥樣硬化、化學(xué)毒物中毒生物原因誘發(fā)：如微生物感染復(fù)合原因誘發(fā)：如豚鼠慢支用致病菌加嚴(yán)寒或加SO2生物技術(shù)制作動(dòng)物模型：如嵌合體動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、克隆動(dòng)物等人類疾病動(dòng)物模型第9頁(yè)2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生疾病，或者因?yàn)榛蛲蛔儺惓１憩F(xiàn)經(jīng)過遺傳育種保留下來動(dòng)物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多。優(yōu)點(diǎn)：是在一定程度上降低了人為原因，更靠近自然人類疾病。缺點(diǎn)：種類有限，疾病動(dòng)物喂養(yǎng)條件要求高，發(fā)病率低，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)。自發(fā)腫瘤模型因動(dòng)物種系、品種不一樣，其腫瘤所發(fā)生類型和發(fā)病機(jī)制有差異。人類疾病動(dòng)物模型第10頁(yè)

自發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用價(jià)值很高，尤其是在遺傳性疾病、免疫缺點(diǎn)病、腫瘤等研究上得到了廣泛應(yīng)用。近幾十年來科學(xué)界十分重視自發(fā)性動(dòng)物模型開發(fā)。如與人類疾病相同心臟病加拿大犬；與兒童碳水化合物、氨基酸代謝失調(diào)相同貓；自發(fā)性高血壓和腦中風(fēng)大鼠；青光眼兔；自發(fā)性糖尿病地鼠；肥胖癥小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。人類疾病動(dòng)物模型第11頁(yè)3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）

是指特定疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。所以可借以探討為何該種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然抵抗力。如哺乳類動(dòng)物均感染血吸蟲病，而洞庭湖流域東方地鼠卻不能復(fù)制血吸蟲病，故可用于血吸蟲感染和抗病研究。人類疾病動(dòng)物模型第12頁(yè)4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（biomedicalanimalmodel）

是指利用健康正常動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相同表現(xiàn)疾病模型。如沙鼠缺乏完整腦基底Willis動(dòng)脈環(huán)，動(dòng)脈環(huán)后交通支，可用來結(jié)扎一側(cè)頸動(dòng)脈制備腦梗塞、腦缺血模型鹿正常紅細(xì)胞是鐮刀形，多年來一直用于鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究。人類疾病動(dòng)物模型第13頁(yè)（三）按模型對(duì)象分：整體動(dòng)物模型、離體組織器官模型、細(xì)胞株模型、數(shù)學(xué)模型（四）按中醫(yī)藥體系分中醫(yī)證候動(dòng)物模型：陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動(dòng)物模型，厥脫癥動(dòng)物模型人類疾病動(dòng)物模型第14頁(yè)三、影響動(dòng)物模型原因1、致模原因

①研究目標(biāo)

②人類疾病致病原因，臨床癥狀和發(fā)病機(jī)理在動(dòng)物上區(qū)分

人類疾病動(dòng)物模型第15頁(yè)2、動(dòng)物原因（種類、品系、年紀(jì)、性別、生理狀態(tài)等）3、試驗(yàn)技術(shù)原因（晝夜、麻醉深度、手術(shù)技巧、給藥路徑、對(duì)照組）4、環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)原因（溫度、濕度、噪音光照、飼料等）人類疾病動(dòng)物模型第16頁(yè)第三節(jié)腫瘤動(dòng)物模型一、誘發(fā)性腫瘤模型

誘發(fā)性腫瘤模型是使用致癌原因(Carcinogens)在試驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤動(dòng)物模型，原理是利用外源性致癌原因引發(fā)細(xì)胞遺傳特征異常而展現(xiàn)出異常生長(zhǎng)和高增殖活性，形成腫瘤。外源性致痛原因主要有化學(xué)性、物理性及生物性致癌物，其中化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)最常見，人類疾病動(dòng)物模型第17頁(yè)化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)

苯并芘（benzpyrene）

甲基膽蒽（MC）聯(lián)苯胺（benzidine）亞硝胺類（nitrosamine）黃曲霉素類（aflatoxin）人類疾病動(dòng)物模型第18頁(yè)

物理性方法主要是放射性物質(zhì)致瘤，用放射線照射或局部注射放射性同位素。生物學(xué)方法是用能誘發(fā)動(dòng)物腫瘤病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murineleukovirus，MLV），Rous雞肉瘤病毒，SV40病毒。以及用轉(zhuǎn)基因方法誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，可依據(jù)開啟子類型不一樣選擇不一樣發(fā)瘤器官，如用乳球蛋白開啟子SV40T抗原轉(zhuǎn)基因小鼠，可誘發(fā)乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠高發(fā)乳腺癌人類疾病動(dòng)物模型第19頁(yè)用于誘發(fā)試驗(yàn)性腫瘤動(dòng)物種類很多，以嚙齒動(dòng)物使用最多、應(yīng)用最廣，包含各種大鼠、小鼠、豚鼠等人類疾病動(dòng)物模型第20頁(yè)（一）誘發(fā)方法

誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤誘發(fā)方式包含原位誘發(fā)和異位誘發(fā)。原位誘發(fā)是指將致癌物直接與動(dòng)物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤。異位誘發(fā)是將與致癌物接觸后動(dòng)物組織或器官埋置于該動(dòng)物或另一正常動(dòng)物皮下而產(chǎn)生該組織或器官腫瘤。人類疾病動(dòng)物模型第21頁(yè)1.涂抹法（皮膚癌）2.經(jīng)口給藥法（消化道或消化腺)3.注射法4.氣管灌注法（肺癌）5.穿線法6.埋藏法人類疾病動(dòng)物模型第22頁(yè)（二）常見誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型1.肺癌（Carcinomaofthelung)[簡(jiǎn)述]：在試驗(yàn)動(dòng)物身上誘發(fā)肺癌，要比誘發(fā)其它腫瘤困難得多，誘癌率低，呼吸道給藥方法經(jīng)常誘發(fā)各種肺外腫瘤而不是肺腫瘤。[方法]：①二乙基硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肺癌：小鼠每七天皮下注射1％DEN水溶液1次，每次劑量為56mg／kg；②烏拉坦誘發(fā)肺腺癌：小鼠(A系，1-1.5月齡)每次每只腹腔注入馬拉坦生理鹽水液0.1-0.3ml，間隔3-5日再注，共注2-3個(gè)月每只小鼠用量約為100mg人類疾病動(dòng)物模型第23頁(yè)[特點(diǎn)]：①DEN總量達(dá)868mg，觀察時(shí)間為100天，發(fā)癌率可達(dá)40％，DEN總量達(dá)1176mg，觀察時(shí)間為六個(gè)月時(shí)，發(fā)癌率可達(dá)94％，其中支氣管鱗狀細(xì)胞癌占41％。②烏拉坦注后3個(gè)月肺腺癌發(fā)生率為100％，且多數(shù)為多發(fā)性，誘發(fā)肺腫瘤部位和組織分型與人類肺腫瘤相近似。人類疾病動(dòng)物模型第24頁(yè)2.食管癌（Carcinomaofesophagus)[簡(jiǎn)述]：亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過代謝，產(chǎn)生重碳烷，使核酸或其它分子發(fā)生烷化而致癌．不對(duì)稱亞硝胺口服或胃腸外給藥，均能誘發(fā)大鼠食管癌。[方法]：①甲基芐基亞硝胺(MBNA)誘發(fā)食管癌：將1％MBNA溶液加在少許粉末狀飼料中，攪拌均勻，出1月齡以上Wistar大鼠自由攝食．結(jié)藥量天天0.75～1.5mg/kg②二烴黃樟素誘發(fā)大鼠食管癌模型：在大鼠飼料中加入微量（1/2500～1/10000）黃樟素喂養(yǎng)大鼠誘發(fā)率達(dá)20％一70％人類疾病動(dòng)物模型第25頁(yè)[特點(diǎn)及應(yīng)用]：MBNA誘發(fā)食管癌可見食管鱗狀細(xì)胞癌組織，但極少發(fā)生轉(zhuǎn)移；亞硝胺致癌性較強(qiáng)，大劑量1次給藥，即可致癌。人類疾病動(dòng)物模型第26頁(yè)3.肝癌（Carcinomaoftheliver)[簡(jiǎn)述]：慣用口服致肝癌物質(zhì)有乙基亞硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸(2AAF)．亞胺基偶氮甲苯OAAT和黃曲霉素。

[方法]：①DEN誘發(fā)大鼠肝癌：取體重250g左右封閉群大鼠給與0．25％DEN水溶液0．25-1mL灌胃或稀釋10倍放在飲水瓶中自由飲水，劑量為天天2-10ml/kg，喂養(yǎng)六個(gè)月左右②黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌：每個(gè)月飼料中含0．001～0.015mg/kg混入飼料中喂6個(gè)月左右。人類疾病動(dòng)物模型第27頁(yè)[特點(diǎn)及應(yīng)用]：DEN誘發(fā)大鼠致癌率為70％．DBA誘癌率為60％，黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生率為80％，此種方法從病因?qū)W角度分析，與人體腫瘤較為近似，故這類模型慣用于腫瘤特點(diǎn)深入研究。人類疾病動(dòng)物模型第28頁(yè)4.宮頸癌（Carvicalcarcinoma)

用穿線法將附有0.1mg二甲基膽蒽（DMC）棉沙線結(jié)穿入雌性小白鼠宮頸部，并固定縫線。觀察六個(gè)月左右處死動(dòng)物，取宮頸組織。人類疾病動(dòng)物模型第29頁(yè)

二、動(dòng)物自發(fā)性腫瘤模型及移植瘤株（一）各類動(dòng)物自發(fā)瘤（1）小鼠腫瘤①小鼠乳腺腫瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺腫瘤發(fā)生率最高，達(dá)99％～100％；A系經(jīng)產(chǎn)雌鼠乳腺腫瘤發(fā)生率約為60％～80％參考Dunn分類，小鼠乳腺腫瘤分為A、B、C三型：A型為經(jīng)典乳腺腺瘤。B型包含乳頭狀囊腺瘤、單純瘤及導(dǎo)管內(nèi)瘤等。C型又稱纖維瘤和腺纖維瘤。人類疾病動(dòng)物模型第30頁(yè)②小鼠肺腫瘤：小鼠自發(fā)性肺腫瘤主要見于18月齡以上A系、SWR系小鼠其肺自發(fā)瘤發(fā)生率分別達(dá)90％和80％。經(jīng)產(chǎn)PRA小鼠發(fā)生率也很高（77％）。病理學(xué)類型主要是腺瘤，有良性和惡性之分。人類疾病動(dòng)物模型第31頁(yè)③小鼠白血?。篊58、AKR、Afb等品系小鼠白血病多發(fā)，8～9月齡AKR小鼠白血病發(fā)生率高達(dá)80％～90％。形成白血病以淋巴細(xì)胞性白血病為主。人類疾病動(dòng)物模型第32頁(yè)（2）其它動(dòng)物自發(fā)瘤①大鼠內(nèi)分泌腫瘤和惡性淋巴瘤，跟品系和年紀(jì)相關(guān)。②金黃倉(cāng)鼠是試驗(yàn)性腫瘤研究中慣用一個(gè)動(dòng)物，自發(fā)瘤發(fā)生率（0.5％～17％），主要發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱以外組織和器官。③兔類自發(fā)瘤發(fā)生率很低，僅為0.8％～2.6％，以乳頭狀瘤和子宮腺瘤最為常見。人類疾病動(dòng)物模型第33頁(yè)④兩棲類自發(fā)瘤：以蛙試驗(yàn)性腫瘤最慣用。如豹蛙腎腫瘤（發(fā)生率約2.7％）⑤鳥類自發(fā)性腫瘤也比較常見，尤其是雞腫瘤最常見，發(fā)身率約10％～20％，且多屬惡性，以肌原性肉瘤和白血病為多。如發(fā)生上皮源性腫瘤，則幾乎均為鱗狀上皮瘤。人類疾病動(dòng)物模型第34頁(yè)（二）動(dòng)物移植瘤動(dòng)物自發(fā)瘤可移植性腫瘤就是將動(dòng)物自發(fā)性腫瘤移植到同系、同種或異種動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)并經(jīng)傳代后組織學(xué)類型穩(wěn)定，生長(zhǎng)特征(包含接種成活率、生長(zhǎng)速度、自動(dòng)消退率、宿主壽命與宿主反應(yīng)等)已趨穩(wěn)定，其侵襲和轉(zhuǎn)移生物學(xué)特征．以及對(duì)化療藥品敏感程度均已確定；能在同種或異種動(dòng)物體內(nèi)繼續(xù)傳代形成可移植性腫瘤即瘤株。人類疾病動(dòng)物模型第35頁(yè)

1．小鼠可移植性乳腺癌

2．小鼠可移植性肺腺癌

3.小鼠可移植性肝癌

4．小鼠可移植性宮頸癌

5.小鼠可移植性淋巴造血系腫瘤人類疾病動(dòng)物模型第36頁(yè)三、人體腫瘤免疫缺點(diǎn)動(dòng)物移植模型Rygaard和Povlson1969年首次將人結(jié)腸癌在裸鼠上移植成功。迄今為止，世界上建立人體腫瘤免疫缺點(diǎn)動(dòng)物移植模型達(dá)400種以上。人類疾病動(dòng)物模型第37頁(yè)人類疾病動(dòng)物模型第38頁(yè)第四節(jié)各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型一、消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）四氯化碳肝硬化（hepatocirrhosis）動(dòng)物模型：Wistar或SD大鼠，皮下注射40％～50％四氯化碳（CCl4），同時(shí)飼以玉米面（混入0.5％膽固醇）人類疾病動(dòng)物模型第39頁(yè)（2）膽石癥病動(dòng)物模型（Animalmodelofcholelithiasis）①食餌法：選敘利亞倉(cāng)鼠、大鼠、犬或猴，食餌配方為蔗糖74％，酪蛋白21％，食鹽4.4％，膽堿0.1％，魚肝油0.5％，數(shù)月內(nèi)形成結(jié)石，成石率高達(dá)100％人類疾病動(dòng)物模型第40頁(yè)②感染法：兔或大鼠，無菌條件下剖腹，露出十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入一塑料管進(jìn)入膽囊，從中注入蛔蟲卵或大腸桿菌懸液。③膽總管結(jié)扎法④切除迷走神經(jīng)干（食管下端）法⑤異物植入法（蛔蟲碎片、線結(jié)、橡皮等）人類疾病動(dòng)物模型第41頁(yè)（3）潰瘍病動(dòng)物模型（Animalmodelofpepticulcer）應(yīng)激法：用饑餓、刺激嚴(yán)寒等方法造成潰瘍，大小鼠采取水浸法造成胃潰瘍模型較為穩(wěn)定。幽門結(jié)扎法：大鼠較為適宜，結(jié)扎幽門18小時(shí)后使用。人類疾病動(dòng)物模型第42頁(yè)乙醇損傷法：大鼠禁食48小時(shí)后灌服無水乙醇藥品法：可給大鼠或小鼠，注射一定量組胺、皮質(zhì)激素、利血平或水楊酸等依據(jù)不一樣要求選擇不一樣方法。人類疾病動(dòng)物模型第43頁(yè)二、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）慢性支氣管炎動(dòng)物模型（Animalmodelofchronicbronchitis）二氧化硫吸入法：選擇小鼠，SO22％，天天10S煙霧吸入法：選擇大鼠，強(qiáng)、弱，香煙吸入法人類疾病動(dòng)物模型第44頁(yè)（2）肺氣腫動(dòng)物模型給予水解酶類（豬胰彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶）①霧化吸入法②氣管內(nèi)滴入法人類疾病動(dòng)物模型第45頁(yè)（3）支氣管哮喘模型（Animalmodelofbronchialasthma）普通使用豚鼠，氯化乙酰膽堿和磷酸組胺溶液混合，噴霧吸入，可用雞蛋白先行致敏。犬屢次暴露于過敏源，也可引發(fā)哮喘。人類疾病動(dòng)物模型第46頁(yè)（4）肺炎動(dòng)物模型（Animalmodelofpneumonia）微生物接種兔或豚鼠氣管和肺部大腸桿菌克雷伯桿菌支原體（金黃地鼠）仙臺(tái)病毒（小鼠）腺病毒人類疾病動(dòng)物模型第47頁(yè)（5）肺結(jié)核動(dòng)物模型（Animalmodelofpulmonarytuberculosis）注射弗氏佐劑后感染結(jié)核桿菌（采取霧化吸入方法），慣用動(dòng)物是豚鼠人類疾病動(dòng)物模型第48頁(yè)三、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（Animalmodelofatheromatous）在動(dòng)物飼料中加入過量膽固醇和脂肪，喂養(yǎng)一段時(shí)間后，其主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈內(nèi)逐步形成粥樣硬化斑塊，慣用大小鼠、兔和小型豬。小型豬是最理想模型。人類疾病動(dòng)物模型第49頁(yè)（2）心肌缺血和心肌梗塞動(dòng)物模型（Animalmodelofmyocardialischemiaandinfarction）①電刺激法：雄性家兔，用不銹鋼鋼針定向插入右側(cè)下丘腦背側(cè)核，以強(qiáng)弱電流分別刺激，每次5min，間隔1～3min②藥品法：大鼠和家兔注射異丙基腎上腺素，犬注射麥角新堿。③冠狀動(dòng)脈阻斷法：閉胸式選擇性冠狀動(dòng)脈插管法（犬頸動(dòng)脈插管注入汞）開胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈法離體心臟灌注冠狀動(dòng)脈結(jié)扎缺氧法冠狀動(dòng)脈血栓法人類疾病動(dòng)物模型第50頁(yè)（3）高血壓動(dòng)物模型（Animalmodelofhypertension）①自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneoushypertensiverat，SHR）由日本學(xué)者Okamoto培育突變系大鼠，該鼠自發(fā)性高血壓改變與人相同，是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛高血壓模型，它可產(chǎn)生腦血栓、梗塞、出血、腎硬化、心肌梗塞和纖維化等改變。人類疾病動(dòng)物模型第51頁(yè)三、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）IgA腎炎動(dòng)物模型（AnimalmodelofIgAnephritis）①小鼠口服牛γ球蛋白，同時(shí)口服環(huán)磷酰胺和雌二醇②小鼠口服乳白蛋白，同時(shí)以膠狀碳封閉小鼠單核-巨噬系統(tǒng)③口服BSA，加部分肝切除結(jié)扎大鼠膽管人類疾病動(dòng)物模型第52頁(yè)（2）慢性腎功效衰竭動(dòng)物模型（Animalmodelofchronicrenalfailure）①用物理方法降低或破壞腎組織部分腎切除液氮冷凍、電熱灼傷、或結(jié)扎腎動(dòng)脈分支以造成大部分腎單位損毀②用腎毒性藥品破壞腎組織慣用腎毒性藥品有嘌呤霉素（Puromycin）、阿霉素（Adriamycin）和重金屬鹽類人類疾病動(dòng)物模型第53頁(yè)③用免疫方法破壞腎組織用含有針對(duì)腎臟組織抗體血清或蛋白，注射大鼠或小鼠④自發(fā)性慢性腎衰模型（AmimalmodelofspontaneousCRF）老齡大鼠和FH大鼠比較顯著人類疾病動(dòng)物模型第54頁(yè)四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）腦血管疾病動(dòng)物模型（Animalmodelofcerebralvasculardisorders）①局灶性腦缺血模型（Animalmodelofregionalcerebralischemia）沙鼠結(jié)扎一側(cè)頸總動(dòng)脈家兔阻斷大腦中動(dòng)脈法犬大腦中動(dòng)脈栓塞法人類疾病動(dòng)物模型第55頁(yè)②全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停ˋnimalmodelofwholecerebralischemia）沙鼠結(jié)扎雙測(cè)頸總動(dòng)脈大鼠4血管關(guān)閉法人類疾病動(dòng)物模型第56頁(yè)（2）癲癇動(dòng)物模型（Animalmodelofepilepsies）①大鼠部分簡(jiǎn)單性癲癇模型：電極在腦皮層表面，模擬外傷性癲癇。②大鼠復(fù)雜部分性癲癇模型：電極在雙測(cè)海馬CA1區(qū)，也可在雙側(cè)杏仁核團(tuán)，屬點(diǎn)燃效應(yīng)模型，術(shù)后可自發(fā)癲癇。人類疾病動(dòng)物模型第57頁(yè)（3）Parkinson?。≒D）動(dòng)物模型（Animalmodelofparkinsondisease）①旋轉(zhuǎn)大鼠模型：利用神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺破壞黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)原。②靈長(zhǎng)類動(dòng)物Parkinson病模型：恒河猴頸動(dòng)脈注MPTP人類疾病動(dòng)物模型第58頁(yè)五、造血系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）再生障礙性貧血?jiǎng)游锬Ｐ停ˋnimalmodelofaplasticanemia）①藥品誘發(fā)動(dòng)物再障模型：家兔或小鼠口服馬利蘭，皮下注射純苯。②放射性同位素內(nèi)照射動(dòng)物：89sr腹腔注射小鼠，或32P靜脈注射③免疫介導(dǎo)法引發(fā)再障模型：BALB/c小鼠經(jīng)γ射線亞致死量全身照射后，尾靜脈輸入取自DBA/2小鼠胸腺淋巴結(jié)混合細(xì)胞人類疾病動(dòng)物模型第59頁(yè)（2）白血病動(dòng)物模型（Animalmodelofleukemia）①Ｔ淋巴細(xì)胞白血病小鼠（L615）動(dòng)物模型：由白血病病毒誘發(fā)，在615小鼠連續(xù)傳代，30代后建成穩(wěn)定白血病模型。②人類急性髓系白血病小鼠模型（Micemodelofhumanmyeloidleukemias）：人類胎兒骨片植入SCID小鼠皮下建立含有些人類造血功效SCID-hu小鼠，再將髓系白血病患者骨髓細(xì)胞植入SCID-hu小鼠皮下人類胎兒骨片人類疾病動(dòng)物模型第60頁(yè)六、內(nèi)分泌及代謝性疾病動(dòng)物模型（1）糖尿病動(dòng)物模型（Animalmodelofdiabetesmellitus）人類疾病動(dòng)物模型第61頁(yè)糖尿病

教授預(yù)計(jì)，中國(guó)大陸糖尿病患者已經(jīng)有二千五百萬名。若加上潛在人群，受糖尿病威脅總數(shù)到達(dá)四千萬人，而且每年以百分之一速度增加。每年消耗社會(huì)資源約五百億元人民幣。糖尿病是一個(gè)常見慢性疾病，因?yàn)檫z傳原因和各種環(huán)境原因聯(lián)合作用使胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)分泌不足，引發(fā)糖類，蛋白質(zhì)，脂肪代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖一組全身性代謝紊亂疾病。人類疾病動(dòng)物模型第62頁(yè)1型糖尿病與2型糖尿病區(qū)分

項(xiàng)目

1型糖尿病

2型糖尿病胰島素依賴Yes

No

發(fā)病年紀(jì)

<30歲

中老年

起病

急

遲緩

癥狀

中、重

輕、中

體重

減輕，消瘦

不減，肥胖多見

酮癥酸中毒

易發(fā)生

不易發(fā)生

胰島素釋放曲線

低平

大致正常，高峰后移，或高胰島素血癥人類疾病動(dòng)物模型第63頁(yè)

自發(fā)性糖尿病模型KK糖尿病小鼠：2型NOD/LtJ小鼠:1型BBWistar大鼠：1型肥胖性糖尿病Wistar大鼠：2型糖尿病地鼠：2型人類疾病動(dòng)物模型第64頁(yè)七、骨骼系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）長(zhǎng)骨干骨折動(dòng)物模型（Animalmodeloflongboneshaftfracture）（2）長(zhǎng)骨干缺損動(dòng)物模型（Animalmodelofbonedefects）（3）兔膝關(guān)節(jié)軟骨缺損動(dòng)物模型（AnimalmodelofArticularcartilagedefectsoftheknee）人類疾病動(dòng)物模型第65頁(yè)（4）兔激素性股骨頭壞死模型（Animalmodelofsteroid-inducedosteonecrosisinfemoralheadofrabbit）（5）大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型（Animalmodelofrheumatoidarthritisinrat）（6）脊髓損傷動(dòng)物模型（Animalmodel