間質(zhì)干細胞及急性肺損傷

關(guān)于間質(zhì)干細胞及急性肺損傷ARDSwasfirstrecognizedinthe1960s1asaclinicalsyndromeofsevereacuterespiratoryfailurepresentingwithhypoxemiaandbilateralpulmonaryinfiltrates,mostofteninthesettingofpneumonia,sepsis,ormajortrauma.ARDS最初在1960年，被人們認識為嚴重急性呼吸衰竭的臨床綜合征；血氧不足和雙邊肺浸潤，通常繼發(fā)于肺炎、敗血癥、或嚴重的的創(chuàng)傷；第2頁,共59頁，星期六，2024年，5月distinctionbetween(ALI)andARDSrelatestotheseverityofhypoxemia,withtheformerhavingaPaO2/FiO2oflessthan300,thelatterwithaPaO2/FiO2oflessthan200.lungendothelialinjury,alveolarepithelialinjury,theaccumulationofprotein-rich

fluid、cellulardebrisinthealveolarspace急性肺損傷(ALI)和ARDS的區(qū)別主要指血氧不足嚴重程度，前者有PaO2/FIO2小于300;后者PaO2/FIO2不足200;ALI/ARDS的發(fā)病機制涉及肺血管內(nèi)皮損傷,肺泡上皮損傷,富含蛋白質(zhì)液體的增加和肺泡腔內(nèi)的細胞殘骸.第3頁,共59頁，星期六，2024年，5月流行病學2005年,大約200000名患者在美國發(fā)展為ALI/ARDS,估計有40%的死亡率。采用肺保護性通氣時代,死亡率下降大約25%。

In2005,approximately200,000ptsintheUnitedStatesALI/ARDS,withanestimatedmortalityof40%.Intheeraoflungprotectiveventilation,mortalityhasdeclinedtoapproximately25%.第4頁,共59頁，星期六，2024年，5月大量的臨床試驗,藥物治療吸入表面活性劑（inhaledsurfactant

）、一氧化氮（nitricoxide

）、前列環(huán)素（prostacyclins）,糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）,抗氧化劑（antioxidants）,酮康唑（ketoconazole）并非ALI治療標準；

ALI肺泡的病理生理，任何單一分子不可能逆轉(zhuǎn)綜合癥的過程，使臨床獲益；

reversethecourseofthissyndrome、providesubstantialclinicalbenefit.第5頁,共59頁，星期六，2024年，5月細胞為基礎(chǔ)的療法cell-basedtherapies能產(chǎn)生炎癥分子molecules調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)modulateinflammatorycascades增強修復(fù)enhancerepair間充質(zhì)干細胞可能是理想的選擇

MesenchymalStemCells（MSC）第6頁,共59頁，星期六，2024年，5月間充質(zhì)干細胞:一般屬性間充質(zhì)干細胞(msc)self-renewingisolatedfrombonemarrowdifferentiateintomuscle,bone,fat,fibroblasts,andcartilage.能重建造血的環(huán)境reconstituteahematopoieticenvironment,regeneratebonetissue；起初被稱為成纖維細胞的集落形成單位colonyformingunit-fibroblastic，(CFU-F)；骨髓基質(zhì)細胞marrowstromalcells,MSC第7頁,共59頁，星期六，2024年，5月仍然不知道間充質(zhì)干細胞是否來自中胚層,或者神經(jīng)上皮,或來自不同來源的發(fā)展階段whetherMSCsoriginatefromthe

mesoderm,fromtheneuroepithelium,orfromdifferentsourcesMSC骨髓、脂肪,臍帶血,胎盤組織、肌腱和骨骼肌、bonemarrow、alsofromfat,

umbilicalcordblood,placentaltissue,tendons、skeletalmuscle第8頁,共59頁，星期六，2024年，5月國際上細胞治療提出標準：1.粘附整形adherencetoplastic；2.expressionofCD105、CD73CD90；lackofexpressionofCD45、CD34、CD14CD11b,CD79a、CD19和人類白細胞抗原(HLA)II；3.abilitytodifferentiate

intoosteoblasts,adipocytes,andchondroblastsinvitro.成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞的能力。第9頁,共59頁，星期六，2024年，5月otherproperties1.produceawidevarietyofmolecules,includinghematopoieticfactors,chemokines,andangiogenicfactors,包括造血因子,趨化因子和血管生成素。2.immunomodulatoryeffects3.MSC基因治療的載體,并幫助誘導(dǎo)、同種異體骨髓移植耐受性。4.MSC在疾病潛伏期模型獲益，克羅恩病、創(chuàng)傷性腦損傷、Crohndisease、traumaticbraininjury。5.severaltypesoflungdisease第10頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsINLUNGDISEASE博來霉素暴露小鼠肺纖維化、Bleomycinexposurefibroticlungdisease分離小鼠的干細胞并且靜脈注射，隨后7天，肺損傷的區(qū)域發(fā)現(xiàn)外源性間充質(zhì)干細胞存在，且細胞具有上皮細胞的特征；顯著降低肺內(nèi)膠原蛋白沉積，減少基質(zhì)蛋白酶2和9表達；reducedcollagendepositionandexpressionofmatrixmetalloproteinases2and9.

第11頁,共59頁，星期六，2024年，5月肺移植（lungengraftment.）：強大抗炎作用antiinflammatoryeffects；blocksincreaseininterleukin(IL)-1a，白介素1(IL)產(chǎn)生。第12頁,共59頁，星期六，2024年，5月greenfluorescentprotein(GFP)標記MSC治療的博來霉素誘導(dǎo)6h的小鼠，improvedsurvivalGFP標記的MSC，表達纖維細胞(fibroblasts),肌纖維細胞(myofibroblasts),typeIandtypeIIalveolarepithelialcells.第13頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsumbilicalcordtissueintravenouslybleomycininmice；MSCswereidentified2weeksinflamedportionsofthelung。臍帶組織干細胞，靜脈應(yīng)用于老鼠體內(nèi)，2周內(nèi)肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)。

MSC減少膠原蛋白及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（Smad2）濃度，表明這些細胞已經(jīng)具有抗纖維化屬性。第14頁,共59頁，星期六，2024年，5月bronchopulmonarydysplasia,MSCsintratracheallyratsexposedtoprolongedhyperoxia.

reducedapoptosis,myeloperoxidaseactivity,andcollagendeposition,inflammatorymoleculesIL-6,tumornecrosisfactor(TNF)-a,differentiatedintotypeIIalveolarepithelialcells,支氣管肺的發(fā)育不良動物模型，長期氧過多暴露老鼠氣管內(nèi)注入干細胞，發(fā)現(xiàn)能夠顯著降低細胞凋亡、髓過氧化物酶活性和膠原沉積，以及炎性分子il-6、腫瘤壞死因子(TNF)。此外,少數(shù)細胞分化成II型肺泡上皮細胞。第15頁,共59頁，星期六，2024年，5月同樣試驗也提示可以提高存活率及運動耐量改善,和減少肺泡和肺血管損傷,以及肺動脈高壓。類似試驗間充質(zhì)干細胞氣管內(nèi)給藥，能夠降低大鼠肺動脈高壓,改進血管內(nèi)皮功能。vanHaaftenandcolleaguesreportedthatintratrachealMSCsimprovedsurvival、exercisetolerance,anddecreasedalveolarandvascularlunginjury,pulmonaryhypertension第16頁,共59頁，星期六，2024年，5月ratmodelemphysemaMSCreducedemphysematouschanges.MSCsdifferentiatedintotypeIIalveolarepithelialcells.MSCshavetherapeuticeffectsinseveralmodelsoflungdisease.antiinflammatoryproperties,mitigatingthelungdamageinALI.輻射引起的老鼠肺氣腫模型，間充質(zhì)干細胞減少肺氣腫形成，分化成II型肺泡上皮細胞；在肺部疾病的模型中有治療作用，適用于ALI。

第17頁,共59頁，星期六，2024年，5月

MSCsINANIMALMODELSOFALIANDSEPSIS:EVIDENCEOFBENEFICIALEFFECTS

干細胞在急性肺損傷和膿毒癥的動物模型：有利的證據(jù)脂多糖(LPS)用于ALI的動物模型；氣道給予LPS，48h誘發(fā)中性粒細胞聚集，與微血管通透性增加有關(guān)；在ALI中，經(jīng)鼻腔注入LPS，MSC4h后在外周血中顯著增加。第18頁,共59頁，星期六，2024年，5月

Theynextsubjectedirradiatedmicewithbonemarrowreconstituted

fromGFPtransgenicdonorstointranasalLPS,andshowedabundantGFP-positivecellsinthelungs3weekslater.Someofthesecellsexpressedcytokeratin,amarkerofepithelialcells,whereasothersexpressedCD34,amarkerofendothelialcells.輻照骨髓抑制小鼠，骨髓重建鼻內(nèi)植入GFP標記MSC，3w在肺部發(fā)現(xiàn)GFP標記MCS。一些細胞表達上皮細胞標記細胞角蛋白（cytokeratin）,而其他細胞表達CD34,內(nèi)皮細胞的標記。第19頁,共59頁，星期六，2024年，5月

suggestedthatendogenousMSCsplayanimportantroleinrepairinginflammatorydamagefollowingLPS.內(nèi)源性MSC在LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)修復(fù)中起重要的作用。在一些試驗中，低于致死劑量的輻照引起骨髓抑制，鼻腔內(nèi)的LPS產(chǎn)生類似的組織學損傷，且支氣管肺泡灌洗(BAL)中性細胞增多，1W后產(chǎn)生肺氣腫。表明缺乏內(nèi)源性MSC后破壞正常的修復(fù)過程。第20頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsintravenously30minutes，3dayslaterinBALtotalcellreductiondecreaseininflammatoryinfiltrates,interalveolarseptalthickening,andinterstitialedema.

氣管內(nèi)小鼠體內(nèi)，靜脈MSC30min，3天可以發(fā)現(xiàn)顯著減少BAL中總細胞和中性粒細胞計數(shù)。組織學分析證實減少炎癥浸潤,小葉間隔增厚,間質(zhì)水腫。第21頁,共59頁，星期六，2024年，5月intraperitonealLPS1mg/kg(adosethatcauses

minimalmortality),1hourlaterinfusedMSCsorfibroblastsintravenously.MSCs,reducedlungneutrophilsat6,24,and48hours.

腹腔注射LPS1mg/kg(最小致死量),1h后靜脈干細胞細胞或成纖維細胞干細胞治療6、24和48h后肺部N%及總數(shù)下降第22頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCintratracheallytomice4h，after5mg/kgLPS,

（adosesignificantmortality）.MSC-treatedmiceimprovedsurvival

PBS-treatedmice:80%versus42%48hours,64%versus18%72hours.間充質(zhì)干細胞小鼠氣管內(nèi)的給藥，隨后4小時5毫克/公斤脂多糖氣管內(nèi)給藥，（可以產(chǎn)生顯著的死亡率劑量）干細胞治療后的小鼠改善生存相對于PBS-治療后老鼠:80%和42%在48小時內(nèi),80%對18%在72小時。第23頁,共59頁，星期六，2024年，5月Histologicanalysisat48hours

revealedlesshemorrhageandedema.NonviableMSCsandfibroblastsdidnotreplicatethiseffect,suggestingundifferentiated,viableMSCswererequiredtoameliorateLPS-inducedALI.MSC通過肺水（lungwater）,濕/干比（wet/dryratio）,andBAL蛋白質(zhì)濃度BALproteinconcentration48h后組織學顯示出血和水腫減少提示未分化,有活性干細胞可以改善LPS誘導(dǎo)的ALI。第24頁,共59頁，星期六，2024年，5月在腸桿菌肺炎模型中大腸桿菌誘導(dǎo)小鼠肺炎中。4h后,這些小鼠氣管內(nèi)注入MSC、PBS,或成纖維細胞。通過BAL中性粒細胞計數(shù)衡量，干細胞顯著降低了肺部炎癥。MSCs,PBS,orfibroblasts.MSCsreducedlunginflammation,asmeasuredbyBALneutrophilcount.第25頁,共59頁，星期六，2024年，5月最近研究了盲腸的結(jié)扎和穿刺(CLP)膿毒癥小鼠模型。6h后，MSC或NS靜脈注射，所有小鼠每天均有廣譜抗生素治療。SixhoursfollowingCLP,MSCswereinfusedintravenously.Allmicereceiveddailybroad-spectrumantibiotics.

第26頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCtreatedmicehaddecreasedBALcellcountsandalbumin、reducedinflammatorylunginfiltratesandinterstitialedema28h.benefitofMSCswasnottothelungs,MSC-treatedmicehadreducedapoptotickidneycellsandimprovedserumcreatinine.CLPresultsinseveresystemicinjury,asshownby45%mortalityat28h.MSCtreatmentimprovedmortalityby50%.干細胞治療后小鼠肺泡灌洗液細胞計數(shù)和白蛋白減少。28h炎癥性肺部浸潤,間質(zhì)水腫減輕。除肺部外、腎臟細胞凋亡減少,血清肌酐下降。膿毒癥全身性損傷,28h45%的死亡率。治療后死亡率下降50%。第27頁,共59頁，星期六，2024年，5月intravenous(IV)MSCsorcontrolcells(heatkilledMSCsorskinfibroblasts)24hbeforeor1hourafterCLPinmice.Andbroad-spectrumantibiotics.survivalbenefitforMSCsat4days.

lowerserumcreatinineandkidneytubularinjuryscores,improvedhepaticglycogenstorage,andreducedtransaminases,amylase,andsplenicapoptosis,suggestingmultiplebeneficialsystemiceffects.

IVMSC或控制細胞(熱死亡細胞或皮膚成纖維細胞)前24h或1h后膿毒癥小鼠模型中，廣譜抗生素。4dMSC治療生存率顯著提高，降低血清肌酐和腎小管損傷評分,改善肝臟糖原存儲,降低轉(zhuǎn)氨酶,淀粉酶、和脾細胞凋亡。多系統(tǒng)性有益。第28頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsINANIMALMODELSOFALIANDSEPSIS:

POTENTIALMECHANISMS

干細胞在急性肺損傷和膿毒癥動物模型:潛在的機制MSCsmayexerttheirtherapeuticeffectsinmodelsofALIandsepsis,andhavediscoveredanincreasingnumberofpotentialmechanisms.Itishelpfulfirsttoconsidertheprocessesgoverningtheproductionandremovalofalveolaredemafluid.

急性肺損傷和膿毒癥模型中,MSC發(fā)現(xiàn)越來越多的潛在機制。首要原因為肺泡水腫液管理和去除。第29頁,共59頁，星期六，2024年，5月內(nèi)皮滲透性、上皮通透性和肺泡液體間隙increasedproteinoftheendothelialandepithelialbarriers,andreduced(orinsufficient)

alveolarfluidclearance(AFC).MSCsreducetheincreaseinendothelialpermeabilityALI.BALalbuminandproteinarecommonlyusedasmarkersoflungendothelialpermeability。在肺泡水腫形成：內(nèi)皮蛋白質(zhì)通透性的增加；上皮屏障破壞，肺泡液體清除率下降。MSC能夠減少ALI內(nèi)皮通透性。BAL中白蛋白和蛋白質(zhì)含量通常用作的肺內(nèi)皮通透性指標。第30頁,共59頁，星期六，2024年，5月BALalbumin,totalprotein,andimmunoglobulinM(IgM)wereincreased3daysfollowingintratrachealLPS.ThisincreasewasattenuatedbyMSCsgivenintravenously30minutesaftertheinjury.Angiopoietin-1mayhelpmaintainadultvascularendothelialcellsinaquiescentstate,reducepermeabilityandpromoteendothelialcellsurvivalLPS注入氣管內(nèi)3天后肺泡灌洗液中白蛋白、總蛋白和免疫球蛋白M(IgM)增加。ALI靜脈注射MSC30min，可以減輕蛋白含量。血管生成素維持血管內(nèi)皮細胞處于靜止狀態(tài)，同事減少滲透性,促進內(nèi)皮細胞的存活。第31頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsproduceAng-1furtherreducedBALprotein,albumin,andIgM。

Ang-1diminishinginflammatorycellinfluxandreducingplasmaproteinleakageintothealveolarspace.

在未損傷老鼠中MSC促進血管生成素減少BAL蛋白,白蛋白,IgM的水平。推斷MSC靜脈注射入肺循環(huán)中，促使Ang-1在減少炎性細胞浸潤,降低血漿蛋白滲漏。第32頁,共59頁，星期六，2024年，5月靜脈MSC，膿毒癥小鼠體內(nèi)28h可以減少肺泡灌洗液中白蛋白，提示MSC可以減少膿毒癥內(nèi)皮通透性老鼠給與大腸桿菌氣管內(nèi)注射，18h后肺泡灌洗液中白蛋白明顯增加，但是損傷后4h，氣管內(nèi)注射MSC(但不包括成纖維細胞)，白蛋白明顯減少。第33頁,共59頁，星期六，2024年，5月BAL中蛋白質(zhì)可以評估肺血管內(nèi)皮通透性、上皮通透性,肺水含量。

ALI中肺泡上皮細胞通常內(nèi)皮細胞屏障失去完整性。第34頁,共59頁，星期六，2024年，5月Whenexposedtoinflammatorycytokines(IL-1b,TNF-a,andinterferon[IFN]-g),increased500%.MSCsproteinreducedtocontrollevels.當暴露在強效的炎性細胞因子(IL-1b,TNF-a,和干擾素(IFN)),上皮細胞層蛋白質(zhì)滲透率增加大約500%。植入同種異體干細胞，蛋白質(zhì)滲透性減少到控制水平。ALI中，MSC可以提高上皮的屏障功能第35頁,共59頁，星期六，2024年，5月AFCisthecapacityoftheepitheliumofthelungtoremovealveolarfluid。ALI/ARDScanreduceAFC,includinghightidalvolumeventilation,livebacteria,acidinstillation,andproinflammatorycytokines.

肺泡液體清除率（AFC），肺上皮細胞的清除任何原因肺泡液體,肺水腫能力。ALI/ARDS中通常是（AFC）受損與惡化的結(jié)果。影響AFC因素：高潮氣量、細菌,和促炎細胞因子氣管內(nèi)注入MSC在ALI4h后減少多余的肺水。第36頁,共59頁，星期六，2024年，5月體外肺灌注的試驗，用來測試MSC在ALI中效果。

LPSdecreaseinAFC,approximately20%perhourtonear0%perhour脂多糖導(dǎo)致肺泡液體清除率20%/h至0%/h。fibroblastsintotheinjuredlung1hafterhadnoeffectonAFC.MSCsAFCtobaselinelevels.成纖維細胞肺受傷1小時后應(yīng)用，肺泡液體清除率沒有影響。干細胞肺泡液體清除率至基線水平。第37頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSCsimprovebothendothelial/epithelialpermeabilityandAFC。因此,得出結(jié)論干細胞似乎改善內(nèi)皮/上皮通透性和以及肺泡液體清除率。第38頁,共59頁，星期六，2024年，5月移植EngraftmentMSCsdifferentiateintobone,fat,muscle,cartilage。inthelate1990s，thesecellscoulddevelopanonmesodermalphenotype.MSC可以分化為骨,脂肪,肌肉,軟骨；1990年代末,在一定條件下,這些細胞可以發(fā)展為一個非中層表型。標記的干細胞融入博來霉素損傷后肺組織，表現(xiàn)出肺泡的二型肺細胞的形態(tài)學和分子特征。labeledMSCsincorporatedintolungtissuebleomycininjury

anddevelopedmolecularcharacteristicsoftypeIpneumocytes.

第39頁,共59頁，星期六，2024年，5月largenumbersoflabeledMSCsinthelung24hfollowingIPLPSandIVMSCinfusion.2weekslater,fewlabeledcellsremained,presenceofMSCsinthelungisatransientinALI.靜脈注射脂多糖和靜脈注入干細胞24h后，大量標記MSC在肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)。2周后,很少有標記的細胞存在,這表明大量存在的MSC在ALI中只是一種短暫的現(xiàn)象。第40頁,共59頁，星期六，2024年，5月對小鼠霧化脂多糖7天,第1天灌注入干細胞后，一些動物中,細胞可以表達Ang-1，輸液后14天,標記細胞出現(xiàn)在肺內(nèi)，但沒有表現(xiàn)進一步的特征。

Takentogether,suggestthatMSCdifferentiationintomaturelungcelltypesfollowingALImayoccuratlowlevelsbutisunlikelyto

producemuchoftheirbeneficialeffect.

綜上所述,數(shù)據(jù)表明,干細胞可以分化為成熟的細胞，在ALI中可能發(fā)生在低水平,但不太可能產(chǎn)生的有益效果第41頁,共59頁，星期六，2024年，5月免疫調(diào)節(jié)（Immunomodulation）MSCswererecognizedtohaveimmunomodulatoryeffects，MSCshave

suppressmanyfunctionsofnaiveandmemoryTcells,Bcells,

naturalkiller(NK)cells,andthedifferentiationandfunctionofmonocytesMSC抑制記憶T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞,單核細胞的分化和功能。膿毒癥模型中氣管內(nèi)的注入MSC可以使BAL中促炎細胞因子TNF-a和巨噬細胞炎性蛋白(MIP)2水平降低。增加抗炎細胞因子il-10、IL-1raIL-13。第42頁,共59頁，星期六，2024年，5月這些研究結(jié)果表明,在急性肺損傷中，干細胞可以促使肺環(huán)境從促炎到抗炎轉(zhuǎn)變。inamodelofALIshiftstheinjuredlungfromproinflammatorytoantiinflammatory。靜脈注射MSC延緩脂多糖誘導(dǎo)的ALI中血清促炎因子IFN-g，IL-1b，MIP-1a,KC；膿毒癥小鼠動物模型中，可以靜脈注射MSC可以減少血清TNF-a和lL–6。第43頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSC治療可以減少過氧物酶在脂多糖誘導(dǎo)小鼠膿毒癥的肝臟和腎臟中水平。MSC治療可以改善缺乏成熟的T細胞和B細胞基因敲除的小鼠，以及NK細胞缺陷老鼠的生存率。第44頁,共59頁，星期六，2024年，5月在單核細胞和巨噬細胞缺陷小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)MSC治療沒有效果,表明這些細胞通過干細胞治療施加有益的影響。此外MSC被證明增加環(huán)氧酶的表達和活性，增加前列腺素E2(PGE2)的水平。干細胞與巨噬細胞一起培養(yǎng),脂多糖模型中發(fā)現(xiàn)增加il–10，這種效果產(chǎn)生被證明依靠TLR4,MyD88TLR4NF-kB,TNF-a和TNF受體存在第45頁,共59頁，星期六，2024年，5月其他實驗中,巨噬細胞反應(yīng)通過EP2PGE2和EP4受體。在膿毒癥中重組巨噬細胞分泌il–10激活干細胞,這減少了中性粒細胞遷移并且在組織中幫助減輕組織損傷。第46頁,共59頁，星期六，2024年，5月?lián)蟮?脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥24h后,小鼠靜脈治療，多能干細胞(傷后6小時)減少血清促炎的細胞因子,il-6、IL-1bKC，和趨化因子配體5(CCL5)，血清il-10也減少了,與原先實驗中這種現(xiàn)象相反。尚不清楚為什么il–10在一個實驗中增加，在另一個實驗中減少,這可能與技術(shù)差異，MSC在損傷后應(yīng)用的時間有關(guān)。第47頁,共59頁，星期六，2024年，5月抗菌效果AntibacterialEffectsMSC除了可以有效的抗炎效果，然而卻顯著改善由細菌引起的敗血癥小鼠生存率。實驗表明,MSC可以減少細菌的負擔能力。試驗發(fā)現(xiàn)，膿毒癥小鼠模型中靜脈注射脂多糖6h后，生存率極大改善。比較損傷后28h脾臟細菌菌落數(shù),MSC治療組菌落數(shù)下降一個數(shù)量級別。第48頁,共59頁，星期六，2024年，5月在損傷后24h，分離了小鼠腹膜內(nèi)和脾臟的總細胞數(shù)或CD11b1片段(單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞)。MSC治療組增加了總細胞和CD11b1革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的噬菌作用。MSC本身很少從事吞噬作用,必須間接調(diào)節(jié)宿主的吞噬細胞能力。第49頁,共59頁，星期六，2024年，5月其他實驗中，MSC同樣具有的抗菌性。干細胞(比較成纖維細胞)減少大腸桿菌體外的生長。第50頁,共59頁，星期六，2024年，5月MSC條件培養(yǎng)基對G陰性菌生長沒有影響,除非這些細胞原先被大腸桿菌細胞刺激,表明這種誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)。他們篩選細菌刺激的干細胞的培養(yǎng)基發(fā)現(xiàn)大量的人類(LL-37)。合成LL-37減少大腸桿菌和銅綠色假單胞菌的生長，當與LL-37抑制性抗體同時培養(yǎng)時,受刺激MSC失去了抗菌活性。老鼠膿毒癥模型中，MSC治療4h后,BAL顯示細菌減少超過一個數(shù)量級，而使用LL-37抗體，抗菌效果卻明顯下降。第51頁,共59頁，星期六，2024年，5月Takentogether,theresultssuggestthatMSCsbothexertdirecteffectsonbacteriaandmodulatethehost’sphagocyticcapacity.Futureexperimentsshouldhelpclarifythe