萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性

萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性黃仲義E-mail：Huangzhongyi0715@.2萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性1/44黃仲義簡(jiǎn)歷1936年生,1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作,現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終生聲譽(yù)主任,上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授,天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授,世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會(huì)主席,上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)顧問,上海藥學(xué)會(huì)藥品治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員,《中國(guó)新藥與臨床雜志》副主編,《中國(guó)藥房》雜志主編,《中國(guó)藥師》副主編,《長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編,以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái),在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素合理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深造詣。90年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊津貼,曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參加《臨床藥理學(xué)》教材編著,并主編《中國(guó)非處方藥選取指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇,至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志“黃藥師錦囊”專欄作家。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性2/44萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)定萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用至今已50年，50年后今天萬(wàn)古霉素仍含有必定臨床地位與價(jià)值，原因以下:萬(wàn)古霉素質(zhì)量提升。50年前問世時(shí)純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改進(jìn)質(zhì)量，確保了本品安全性。50年降臨床藥理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。50年降臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，使其應(yīng)用更合理。50年來(lái)至今其抗菌特點(diǎn)仍顯著。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性3/44萬(wàn)古霉素藥效學(xué)特征糖肽類抗生素臨床應(yīng)用嚴(yán)重陽(yáng)性球菌感染對(duì)其它抗生素耐藥,諸如MRS對(duì)氨芐西林耐藥腸球菌對(duì)青霉素過(guò)敏患者敏感陽(yáng)性球菌感染藥效學(xué)特征殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成時(shí)間依賴性對(duì)部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性4/44萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度(一)毒性及不良反應(yīng)與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)輸注速度<30分可產(chǎn)生蕁麻疹,面部潮紅、紅斑、低血壓、心動(dòng)過(guò)速以及紅人綜合癥當(dāng)血藥濃度超出80ug/ml時(shí)出現(xiàn)耳毒性包含耳鳴、眩暈、高頻聽力（>4000HZ）喪失及會(huì)話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟(jì)失調(diào)等癥狀與體癥50年臨床應(yīng)用中血濃監(jiān)測(cè)在慣用方案中未見血濃>80ug/ml,故無(wú)耳毒性發(fā)生可能性腎毒性谷濃>15ug/ml腎損害發(fā)生率增高,但在評(píng)價(jià)患者腎損害原因時(shí)需除外低血壓及其它藥品腎損害與耳毒性不一樣,萬(wàn)古霉素腎毒性為可逆性,通常為一過(guò)性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dl與氨基糖苷腎毒性相比,萬(wàn)古霉素腎毒性潛在可能性較低萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性5/44萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度(二)治療血濃度因?yàn)楸酒窞闀r(shí)間依賴性殺菌劑,故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低,結(jié)合峰濃與耳毒關(guān)系普通將峰濃定在20-40ug/ml最正確殺菌效應(yīng)為MIC3-5倍,本品對(duì)金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/ml因?yàn)楸酒窞闀r(shí)間依賴性殺菌劑,故臨床效應(yīng)通常與谷濃相關(guān)（指再次用藥前30分時(shí)濃度）將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷普通選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性6/44萬(wàn)古霉素治療血濃度和毒性血濃度(三)萬(wàn)古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/ml谷濃10-15ug/ml萬(wàn)古霉素血樣采集時(shí)間萬(wàn)古霉素靜脈滴注1小時(shí),仍含有一個(gè)分布相,見下列圖故采樣應(yīng)在分布完成后峰濃采集應(yīng)在滴注結(jié)束后1/2-1hr谷濃應(yīng)在再次給藥前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性7/44萬(wàn)古霉素靜脈注射血藥濃度500mg輸注30分結(jié)束時(shí)峰濃33ug/ml6hr后降至2.8ug/ml1000mg輸注60分結(jié)束時(shí)峰濃60ug/ml2hr后降至25ug/ml11hr后<10ug/mlGreacietalMayoclinic195631:564-582Micromedex萬(wàn)古霉素馬丁代爾部分萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性8/44萬(wàn)古霉素與臨床應(yīng)用相關(guān)PK參數(shù)值原型經(jīng)腎排泄體內(nèi)幾不代謝(代謝率<1%)腎小球?yàn)V過(guò)90%,所給劑量80-90%24hr內(nèi)排泄于尿中蛋白結(jié)合率55%t1/2?3-13hr平均t1/2?6hrVd值0.5-0.1L/kg平均0.7L/kg萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性9/44萬(wàn)古霉素與同為糖肽類替考拉寧

MIC值萬(wàn)古霉素替考拉寧敏感菌株0.5-2ug/ml≤8ug/ml耐藥菌株≥16ug/ml≥32ug/ml低敏菌株4-8ug/ml萬(wàn)古霉素替考拉寧敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐藥菌株≥32ug/ml≥32ug/ml葡萄球菌腸球菌CLSI(FormerlyNCCLS)ClinicalandLaboratorystandandsInstitute萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性10/44萬(wàn)古霉素PK與PD（一）PK/PD分類:兼具時(shí)間依賴性與濃度依賴性雙重特微萬(wàn)古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/ml谷濃10-15ug/ml最正確殺菌效應(yīng)應(yīng)為MIC3-5倍單次給藥間隔T>MIC或T>3MIC以上時(shí)間應(yīng)>40%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性11/44萬(wàn)古霉素PK與PD以t1/2?6hr1g滴注1hr滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml2hr后峰濃25ug/ml計(jì)1.0gq12hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性12/44萬(wàn)古霉素PK與PD（三）以t1/2?6hr0.5g滴注30分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml6hr后峰濃2.8ug/ml計(jì)0.5gq8hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性13/44萬(wàn)古霉素PK與PD（四）從萬(wàn)古霉素PK與PD關(guān)系知萬(wàn)古霉素可采取0.5gq8h或1.0gq12h給藥完全能夠到達(dá)治療學(xué)要求萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性14/44疾病狀態(tài)對(duì)萬(wàn)古霉參數(shù)影響與臨床應(yīng)用相關(guān)疾病狀態(tài)T1/2β（hr）Vd值（L/kg）臨床意義正常腎功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常規(guī)方案腎衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）燒傷40.7縮短給藥間隔至6-8hr以維持有效血濃肥胖（超出30%IBW）伴正常腎功3-40.7xIBW縮短給藥間隔以IBW計(jì)算劑量，但需以IBW估測(cè)V萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性15/44肌酐與萬(wàn)古霉素去除率關(guān)系肌酐去除率與萬(wàn)古霉素去除率存有百分比關(guān)系萬(wàn)古去除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐去除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算VancomycinClearance(ml/min/kg)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性16/44透析對(duì)萬(wàn)古血濃影響(一)腹膜透析不能去除透析液中萬(wàn)古可經(jīng)腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小時(shí),吸收達(dá)50%腹膜發(fā)生炎癥引發(fā)炎性改變后可使萬(wàn)古霉素從體內(nèi)去除萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性17/44透析對(duì)萬(wàn)古霉素血濃度影響(二)血液透析對(duì)萬(wàn)古去除取決于人工腎類型低流量血液濾過(guò)在3-4hr,透析期萬(wàn)古霉素去除量<10%高流量血液濾過(guò)濾過(guò)期可去除1/3但在濾過(guò)期后10-12小時(shí)可逐步反跳達(dá)透析前值90%故應(yīng)在反跳期監(jiān)測(cè)萬(wàn)古血濃以決定是否再補(bǔ)充劑量萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性18/44萬(wàn)古霉素治療中臨床監(jiān)測(cè)參數(shù)(一)臨床參數(shù)患者體溫（體溫曲線）白血球計(jì)數(shù)與分類（包含左移）感染部位特殊檢驗(yàn)（比如胸片、贅生物等）是否有免疫抑制狀態(tài)萬(wàn)古霉素血濃監(jiān)測(cè)測(cè)定3-5個(gè)估測(cè)半衰期后穩(wěn)態(tài)血濃度（通常在給藥三次后）,此時(shí)結(jié)合臨床療效進(jìn)行給藥方案調(diào)整,之后應(yīng)再測(cè)血濃谷濃較峰濃更含有臨床價(jià)值,理由以下；萬(wàn)古為時(shí)間依賴性抗生素,谷濃與效應(yīng)關(guān)系更有相關(guān)性腎毒性與谷濃相關(guān)性更大萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性19/44萬(wàn)古霉素治療中臨床監(jiān)測(cè)參數(shù)(二)臨床試驗(yàn)室值測(cè)定萬(wàn)古治療前肌酐基礎(chǔ)值治療過(guò)程中應(yīng)每七天一次如治療過(guò)程中發(fā)覺連續(xù)二或三次測(cè)定血清肌酐值增高,應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)至每日一次如治療過(guò)程中肌酐值較基線值上升0.5mg/L或當(dāng)基礎(chǔ)值>2mg/L時(shí)其上升>25-30%,應(yīng)調(diào)整給藥方案（應(yīng)排除其它原因造成升高）聽力測(cè)定難于進(jìn)行,故應(yīng)觀察與耳毒性相關(guān)癥狀與體征萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性20/44腎功效不全時(shí)萬(wàn)古霉素應(yīng)用萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性21/44萬(wàn)古霉素腎損害表現(xiàn)為以下三方面間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）（AIN,AllergicAIN）腎毒性腎功效損害萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性22/44萬(wàn)古霉素變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎往往發(fā)生于較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用病員中其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)生其是可逆性,停藥后可自然恢復(fù),也可使用甲基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性23/44萬(wàn)古霉素腎毒性單用極少發(fā)生，普通發(fā)生于與具腎毒性藥品適用時(shí)，或患者原有腎臟疾病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高癥狀:蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中止治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆發(fā)生率與年紀(jì)相關(guān)，隨年紀(jì)增大，發(fā)生率增高1998年Elting報(bào)導(dǎo)726例癌癥患者應(yīng)用本品后17%（127例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥品及年紀(jì)相關(guān)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性24/44萬(wàn)古霉素腎功效傷害表現(xiàn)血清肌酐值增高可逆性發(fā)生率:約8%(50例)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性25/44萬(wàn)古霉素腎損害與血濃度關(guān)系有效血濃峰濃20-35（40）μg/ml谷濃>15μg/ml萬(wàn)古霉素腎損害與藥品血濃度關(guān)系峰濃度與腎損害關(guān)系不明確谷濃度與腎損害含有一定相關(guān)性萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性26/44肌酐與萬(wàn)古霉素去除率關(guān)系肌酐去除率與萬(wàn)古霉素去除率存有百分比關(guān)系萬(wàn)古去除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐去除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算VancomycinClearance(ml/min/kg)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性27/44腎病患者給藥方案調(diào)整

病員腎功效估測(cè)（一）近似估測(cè)法:臨床病史、體征。試驗(yàn)室估測(cè)法:尿液標(biāo)本:尿常規(guī)監(jiān)測(cè)、尿酶監(jiān)測(cè)。血液標(biāo)本:尿素氮測(cè)定、血肌酐值測(cè)定、內(nèi)生肌酐去除率測(cè)定。影響肌酐值原因及校正:年紀(jì)、性別、體重、晝夜規(guī)律、腎功效與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。校正方法:諾模圖校正。Cockoroft與Gault公式校正。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性28/44腎病患者給藥方案調(diào)整

病員腎功效估測(cè)（二）

血清肌酐值與腎功效雙指數(shù)關(guān)系萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性29/44腎病患者給藥方案調(diào)整

病員腎功效估測(cè)（三）

從血清肌酐值以諾模圖求相對(duì)腎功效萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性30/44腎病患者給藥方案調(diào)整

病員腎功效估測(cè)（四）

Cockoroft與Gault公式Qc:內(nèi)生肌酐去除率Ccr:病員血清肌酐值上式適合用于男性，女性需將求得Qc值乘以0.85。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性31/44腎病患者給藥方案調(diào)整

估測(cè)所選取藥品半衰期（t1/2β）

或去除速率常數(shù)（Kel）（一）從病員內(nèi)生肌酐去除率求選取藥品Kel:Kel=aQc+K’K’:代表藥品腎外消除速率常數(shù)。a:為藥品常數(shù)，從手冊(cè)求得。從Kel值求得t1/2β:t1/2β=0.693/Kel萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性32/44腎病患者給藥方案調(diào)整

估測(cè)所選取藥品半衰期（t1/2β）或去除速率常數(shù)（Kel）（二）應(yīng)用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2β萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性33/44萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（一）治療濃度要求峰濃:20-35（40）ug/ml谷濃:10-15ug/ml監(jiān)測(cè)意義對(duì)大多數(shù)病員監(jiān)測(cè)谷濃較峰濃更有價(jià)值正常腎功效患者峰濃與毒性無(wú)顯著相關(guān)性對(duì)含有以下高危原因患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素峰、谷濃均需監(jiān)測(cè)同時(shí)接收已知具腎毒藥品患者感染部位藥品難于穿透（比如:心內(nèi)膜炎、CNS感染）腎功效正在急劇改變者治療效應(yīng)不佳者萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性34/44萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（二）臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn):含有以下情況之一者需定時(shí)屢次測(cè)定腎功效進(jìn)行性下降者透析患者同時(shí)接收其它已知具腎毒藥品者接收療效大于3周或劑量大于30mg/kg/日（以50kg日劑量計(jì)達(dá)1.5g者）聽力進(jìn)行性下降者同時(shí)應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥品者應(yīng)每日測(cè)定萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性35/44萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性36/44萬(wàn)古霉素常見不良反應(yīng)中性白細(xì)胞降低癥、血小板降低癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性靜脈炎潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢紅人綜合癥腎毒性低血壓、心跳驟停萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性37/44萬(wàn)古霉素紅人綜合癥癥狀:突發(fā)重度血壓下降喘息、呼吸困難蕁麻疹、瘙癢潮紅，主要發(fā)生軀體上半部發(fā)生時(shí)間:可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注結(jié)束時(shí)其發(fā)生主要于藥品快速輸注相關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服或腹腔內(nèi)給藥或慢速輸注時(shí)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法和療效和安全性38/44萬(wàn)古霉素皮膚不良反應(yīng)潮紅紅斑蕁麻疹瘙癢