血液系統(tǒng)疾病的藥物治療（臨床藥物治療學(xué)課件）

血液系統(tǒng)疾病的藥物治療血液系統(tǒng)疾病指原發(fā)或主要累及血液和造血器官的疾病。細(xì)胞紅細(xì)胞白細(xì)胞有粒白細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞無粒白細(xì)胞單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞血小板紅細(xì)胞疾病白細(xì)胞疾病出血性疾病缺鐵性貧血巨幼細(xì)胞貧血再生障礙性貧血常見的血液系統(tǒng)疾病有：粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞淋巴與漿細(xì)胞疾病血管性、血小板及凝血因子疾病實驗室檢查是血液系統(tǒng)疾病診斷的重要環(huán)節(jié)。血常規(guī)骨髓穿刺涂片

血液系統(tǒng)疾病的治療手段有：補(bǔ)充造血所需營養(yǎng)刺激造血細(xì)胞因子切脾化療放療誘導(dǎo)分化免疫抑制造血干細(xì)胞移植缺鐵性貧血巨幼細(xì)胞貧血再生障礙性貧血白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥白血病第一節(jié)

缺鐵性貧血學(xué)習(xí)目的掌握缺鐵性貧血的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉缺鐵性貧血的治療藥物作用、藥物相互作用。貧血是指外周血單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量或血紅蛋白量以及紅細(xì)胞比容低于可比人群正常值的下限。按紅細(xì)胞形態(tài)大細(xì)胞性貧血巨幼細(xì)胞貧血正常細(xì)胞性貧血再生障礙性貧血溶血性貧血小細(xì)胞低色素性貧血缺鐵性貧血正常成人每微升血液中紅細(xì)胞數(shù)的平均值：男性約400萬～550萬個，女性約350萬～500萬個，血液中的血紅蛋白含量：男性約120～160g/L，女性約110～150g/L，兒童約120～140g/L我國海平面地區(qū)，貧血：男性Hb<

120g/L女性Hb<110g/L孕婦Hb<100g/L

缺鐵性貧血是由于各種原因?qū)е碌捏w內(nèi)儲存鐵缺乏，血紅蛋白合成減少引起的小細(xì)胞色素性貧血?！静±怼?/p>

缺鐵性貧血是最常見的貧血。病因：需鐵量增加而鐵攝入不足、鐵吸收障礙、鐵丟失過多?！静±怼柯晕s性胃炎等胃腸道疾病某些藥物長期慢性失血如消化性潰瘍胃腸道惡性腫瘤鉤蟲病痣出血食管胃底靜脈曲張破裂出血月經(jīng)過多血紅蛋白尿其他長期慢性失血【病理】缺鐵血紅蛋白生成減少小細(xì)胞低色素性貧血缺鐵血紅蛋白生成減少含鐵酶或鐵依賴酶活性明顯降低影響患者的精神、行為、體力、免疫功能及患兒的生長發(fā)育和智力平均紅細(xì)胞體積（MCV）低于80fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）小于27pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）小于32%?！疽话阒委熢瓌t】

主要是補(bǔ)充鐵劑。去除原發(fā)病因也是治療的關(guān)鍵，如改善飲食、調(diào)理月經(jīng)、驅(qū)蟲、抗?jié)兊??！舅幬镏委熢瓌t】1.首選口服鐵劑，安全且療效可靠。

2.去除原發(fā)病因后，鐵劑治療無效應(yīng)考慮鐵劑的質(zhì)量和生物利用度。3.血象恢復(fù)正常后，鐵劑仍需繼續(xù)服用3～6個月，以補(bǔ)充機(jī)體鐵的儲備。4.在有持續(xù)出血或溶血伴血紅蛋白尿患者要持續(xù)補(bǔ)鐵?！局委熕幬锏倪x用】（一）治療藥物的分類、作用和特點(diǎn)（二）治療分期和藥物選擇（一）藥物的分類、作用和特點(diǎn)

鐵主要在十二指腸和空腸上段以二價鐵離子形式吸收。進(jìn)入血液循環(huán)后，形成血紅蛋白。亞鐵離子是許多酶的組成成分，參與多種生化代謝。（一）藥物的分類、作用和特點(diǎn)分類口服鐵劑注射鐵劑無機(jī)鐵：硫酸亞鐵為代表，有機(jī)鐵：右旋糖酐鐵、葡萄糖酸亞鐵、山梨醇鐵、富馬酸亞鐵和琥珀酸亞鐵等。1.口服鐵劑不良反應(yīng)較明顯維生素C和稀鹽酸可促進(jìn)食物中鐵的吸收。右旋糖酐鐵及蔗糖鐵。2.注射鐵劑氫氧化鐵與右旋糖酐的復(fù)合物（二）治療藥物的選擇1.首選口服鐵劑2.一般在下列情況下可使用注射鐵劑1.首選口服鐵劑

口服鐵劑有效的表現(xiàn)：5天外周血中網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)升高，7~10天達(dá)高峰；2周后血紅蛋白濃度上升，一般約2個月恢復(fù)正常；在血紅恢復(fù)正常后，還應(yīng)劑量減半服藥3～6個月，待鐵蛋白恢復(fù)正常后停藥。

口服鐵劑有效的表現(xiàn)：若服藥3周后血紅蛋白或網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)未見升高，應(yīng)檢查原有診斷是否正確。是否按醫(yī)囑用藥，病因是否去除，是否存在胃腸吸收障礙。2.一般在下列情況下可使用注射鐵劑①不能耐受口服鐵劑；②原有消化道疾病，口服鐵劑可加重病情，如結(jié)腸炎、胃、十二指腸潰瘍等；③吸收障礙，如胃大部切除、慢性腹瀉；④需迅速獲得療效者，如晚期妊娠、擇期手術(shù)。2.一般在下列情況下可使用注射鐵劑

一般不采用靜脈給藥。注射鐵劑期間，不宜同時口服鐵劑，以免發(fā)生毒性反應(yīng)。首次給藥須用0.5ml作為試驗劑量，如無明顯不良反應(yīng)，可給足量治療。第一次給50mg，以后每日或隔日給100mg，直至總需量。右旋糖酐鐵及山梨醇鐵，二者每毫升含元素鐵50mg，肌內(nèi)注射易吸收。注射用鐵的總需量（mg）=[需達(dá)到的血紅蛋白濃度（g/L）-患者的血紅蛋白濃度（g/L）]×30+500（mg）習(xí)題1缺鐵性貧血患者，血紅蛋白含量為90g/L，若右旋糖酐鐵注射劑每支含鐵元素50mg，使血紅蛋白恢復(fù)到150g/L，需注射約多少支？3.治愈標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀完全消失；血紅蛋白恢復(fù)正常；診斷缺鐵的指標(biāo)恢復(fù)正常；缺鐵的病因消除?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.口服鐵劑可引起胃腸刺激，致惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

應(yīng)飯后服用，也可從小劑量開始服用，逐漸增加劑量；也可以間歇用藥；反應(yīng)減輕后再重復(fù)應(yīng)用；如反應(yīng)嚴(yán)重，則考慮改服其他制劑或采用注射給藥。

可導(dǎo)致便秘和黑便。通過吃蔬菜等改善飲食的方法糾正，必要時可用瀉藥。

2.兒童誤服1g以上可導(dǎo)致急性中毒甚至死亡，表現(xiàn)為壞死性腸炎癥狀：惡心、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。

中毒早期可用1%～2%碳酸氫鈉溶液洗胃，并灌入去鐵胺約5g；急性中毒采用去鐵胺肌內(nèi)注射，每次0.5g，2次/日。長期大量服用過多鐵劑，可引起慢性中毒。嚴(yán)重時出現(xiàn)皮膚色素沉著、肝硬化和心衰癥狀。

3.注射鐵劑的患者中5%有全身反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、面部潮紅、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、蕁麻疹、發(fā)熱等變態(tài)反應(yīng)癥狀，偶可引起過敏性休克。對鐵過敏者禁用，避免靜脈注射?！舅幬锵嗷プ饔谩?.鐵劑不宜與抗酸藥、磷酸鹽、鞣酸蛋白以及含鞣酸的食物如濃茶、菠菜等同服，可影響吸收。2.鐵劑與考來烯胺、考來替泊等陰離子交換樹脂合用，也會發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)。3.鐵劑與氯霉素合用時，因氯霉素抑制骨髓造血功能，干擾紅細(xì)胞成熟，影響鐵劑療效?！舅幬锵嗷プ饔谩?.鐵劑與西咪替丁、胰酶、去鐵胺等同用，可影響鐵的吸收。5.鐵劑可影響四環(huán)素類、氟喹諾酮類、青霉胺及鋅制劑的吸收。6.鐵劑與維生素C同服，雖可增加吸收，但也易致胃腸道反應(yīng)。血液系統(tǒng)疾病的藥物治療血液系統(tǒng)疾病指原發(fā)或主要累及血液和造血器官的疾病。細(xì)胞紅細(xì)胞白細(xì)胞有粒白細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞無粒白細(xì)胞單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞血小板紅細(xì)胞疾病白細(xì)胞疾病出血性疾病缺鐵性貧血巨幼細(xì)胞貧血再生障礙性貧血常見的血液系統(tǒng)疾病有：粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞淋巴與漿細(xì)胞疾病血管性、血小板及凝血因子疾病實驗室檢查是血液系統(tǒng)疾病診斷的重要環(huán)節(jié)。血常規(guī)骨髓穿刺涂片

血液系統(tǒng)疾病的治療手段有：補(bǔ)充造血所需營養(yǎng)刺激造血細(xì)胞因子切脾化療放療誘導(dǎo)分化免疫抑制造血干細(xì)胞移植缺鐵性貧血巨幼細(xì)胞貧血再生障礙性貧血白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥白血病第二節(jié)

巨幼細(xì)胞貧血

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握巨幼細(xì)胞貧血的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉巨幼細(xì)胞貧血的治療藥物作用、藥物相互作用。巨幼細(xì)胞貧血是人體內(nèi)的脫氧核苷酸合成障礙所致的貧血?！九R床特點(diǎn)】

以外周血中平均紅細(xì)胞體積（MCV）和平均血紅蛋白含量（MCH）高于正常、骨髓中出現(xiàn)大量形態(tài)和功能異常的巨幼紅細(xì)胞和巨幼粒細(xì)胞為特點(diǎn)。

葉酸或維生素B12DNA合成的重要輔酶DNA合成障礙RNA合成不受影響細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)發(fā)育不平衡細(xì)胞體積增大，細(xì)胞核發(fā)育滯后巨幼變巨幼細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)未成熟就被破壞，產(chǎn)生貧血。

維生素B12參與神經(jīng)鞘膜脂質(zhì)的合成，及維持有髓鞘神經(jīng)纖維功能完整，缺乏時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血象呈大細(xì)胞貧血，紅細(xì)胞大小不均，以大細(xì)胞為主，橢圓形紅細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞核分葉過多有特征性，具有診斷價值?！九R床特點(diǎn)】平均紅細(xì)胞體積（MCV）大于100fl，平均血紅蛋白含量（MCH）大于32pg。重者全血細(xì)胞減少?！九R床特點(diǎn)】骨髓象：紅系增生顯著、巨幼變；粒系也有巨幼變，巨核細(xì)胞體積增大，分葉過多。巨幼細(xì)胞貧血的治療原則積極治療原發(fā)病，如胃腸道疾病、自身免疫性疾病等；去除病因如嬰兒喂養(yǎng)不當(dāng)、偏食、攝入不足等；用藥后繼發(fā)者可酌情停藥；補(bǔ)充葉酸和VB12。【藥物治療原則】1.在骨髓檢查結(jié)果未明確前，不宜給予葉酸或維生素B12治療，因為治療24h后骨髓細(xì)胞的巨型變可消失，不利于診斷。2.應(yīng)診斷巨幼細(xì)胞性貧血是由葉酸還是維生素B12缺乏引起。3.當(dāng)葉酸和維生素B12

聯(lián)用時，葉酸會消耗維生素B12而加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?！局委熕幬锏倪x用】1．葉酸用于治療各種巨幼細(xì)胞性貧血。由于營養(yǎng)不良、嬰兒期、妊娠期對葉酸需要量增加所致的營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血，治療時以葉酸為主，輔以維生素B12。【治療藥物的選用】2．葉酸對抗藥甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、磺胺類藥物、甲氧芐啶等所致的巨幼細(xì)胞性貧血，需用甲酰四氫葉酸鈣治療?！局委熕幬锏倪x用】

3．對缺乏維生素B12所致的惡性貧血，故治療時應(yīng)以維生素B12為主，葉酸為輔，尤其對內(nèi)因子缺乏或分泌不足引起的惡性貧血。

惡性貧血患者終生應(yīng)用維生素B12。血紅蛋白恢復(fù)正常后應(yīng)維持治療，而缺乏葉酸者血紅蛋白恢復(fù)正常后一般不需用維持治療。

【給藥方法及劑量】1.葉酸

口服：成人每次5~10mg，5~30mg/d，每一療程為14天，或用到紅細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常為止；兒童5mg，3次/日。肌內(nèi)注射:成人每次15~30mg,1次/日；

兒童15mg，1次/日，每一療程為20~30天。2.維生素B12惡性貧血患者，口服無效。開始100μg肌內(nèi)注射，1次/日，2周后改為100μg，2次/周，連用4周，至血紅蛋白恢復(fù)正常，每月注射1次，作為維持治療。（初始6周總量達(dá)到2000μg以上）有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，用量應(yīng)稍大，且維持治療宜2周1次?！窘o藥方法及劑量】2.維生素B12巨幼細(xì)胞性貧血患者，25~100μg

/次或隔日50~200μg，肌內(nèi)注射。小兒常用量：25~50μg，隔日1次，共2周；維持量25~50μg，每月1次。不可靜脈注射。【給藥方法及劑量】3.亞葉酸鈣巨幼細(xì)胞性貧血患者，每次1mg，肌內(nèi)注射，1次/日?！窘o藥方法及劑量】【藥物不良反應(yīng)及防治】

1．葉酸

不良反應(yīng)較少，罕見過敏反應(yīng)。靜注較易致不良反應(yīng)，不宜采用。長期服用葉酸，有些患者可能出現(xiàn)惡心、厭食、腹脹等胃腸反應(yīng)?？筛臑榧∽⒓柞Ｋ臍淙~酸鈣。大劑量時還可出現(xiàn)黃色尿?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】2．維生素B12

偶見過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克。應(yīng)停藥，并用抗過敏藥物。維生素B12可促使惡性腫瘤生長，故惡性腫瘤者禁用?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】3．嚴(yán)重巨幼細(xì)胞性貧血用藥治療后，可出現(xiàn)突然血鉀下降，應(yīng)監(jiān)測血鉀。1．營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血常合并缺鐵，應(yīng)同時補(bǔ)鐵，并補(bǔ)充蛋白質(zhì)和B族維生素。2．維生素C可促進(jìn)葉酸轉(zhuǎn)化為有活性的四氫葉酸，用葉酸治療時可加用維生素C?！舅幬锵嗷プ饔谩?．葉酸和維生素B12都是合成DNA的輔酶，用于治療巨幼細(xì)胞性貧血，二者有互補(bǔ)作用。

4．甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等藥物阻止葉酸利用?！舅幬锵嗷プ饔谩?.維生素B12不能與維生素B、C或K溶液混合給藥。長期大劑量使用維生素C可使血清維生素B12濃度降低，在使用維生素B12后1h內(nèi)不宜攝入大量維生素C?！舅幬锵嗷プ饔谩垦合到y(tǒng)疾病的藥物治療第四節(jié)

白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥的治療藥物作用、藥物相互作用。白細(xì)胞減少外周血白細(xì)胞絕對計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)在成人低于2.0×109/L；兒童≥10歲低于1.8×109/L或小于10歲低于1.5×109/L粒細(xì)胞缺乏癥嚴(yán)重者低于0.5×109/L【原因】本病是由于中性粒細(xì)胞生成缺陷、破壞或消耗過多、分布異常所致；中性粒細(xì)胞減少最常見的原因：細(xì)胞毒類藥物、電離輻射、化學(xué)毒物直接毒性作用造成粒細(xì)胞減少?！九R床特點(diǎn)】輕度減少的患者，不出現(xiàn)特殊癥狀，多表現(xiàn)為原發(fā)病癥狀；中性粒細(xì)胞重度減少：粒細(xì)胞缺乏癥。中度和重度減少者：易發(fā)生感染、疲乏、食欲不振、頭暈、乏力等非特異性癥狀。常見感染部位：呼吸道、消化道和泌尿生殖道，高熱、寒戰(zhàn)、出汗、頭痛、全身及關(guān)節(jié)酸痛以及嚴(yán)重等敗血癥、膿毒血癥。粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏時，感染部位不能形成有效的炎癥反應(yīng)，常無膿液。實驗室檢查血象：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少；淋巴細(xì)胞比例明顯增高；中性粒細(xì)胞核左移和核分葉過多。治療原則積極尋找和去除致病因素，停止接觸可疑藥物和其他致病因素;治療原發(fā)病;預(yù)防和控制感染;粒細(xì)胞輕度減少且無感染傾向，骨髓檢查無明顯異常者，以追蹤觀察為主；應(yīng)用升粒細(xì)胞藥物?！舅幬镏委熢瓌t】1.感染既是粒細(xì)胞減少和缺乏的原因，也是結(jié)果。首先明確感染的類型和部位，根據(jù)病原體培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果有針對性地選擇抗感染藥；及早、足量用藥至感染癥狀消失后4~5天；聯(lián)合用藥可增強(qiáng)抗菌效果、擴(kuò)大抗菌譜；殺菌藥優(yōu)于抑菌藥。出現(xiàn)真菌和病毒感染應(yīng)選用抗真菌藥和抗病毒藥。【藥物治療原則】2.應(yīng)及早應(yīng)用升白細(xì)胞藥，治療1~2個月無效者應(yīng)調(diào)整用藥；造血生長因子是目前最有效的治療藥物，尤其急性粒細(xì)胞缺乏癥應(yīng)盡早應(yīng)用。【藥物治療原則】3.對于自身免疫性粒細(xì)胞減少和通過免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞缺乏癥，可用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥治療，其他原因所致者，則不宜應(yīng)用?！局委熕幬锏倪x用】（一）常用藥物分類、作用及特點(diǎn)（二）治療藥物的選用1.粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

是血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的糖蛋白。（一）常用藥物分類、作用及特點(diǎn)刺激粒細(xì)胞集落形成單位促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖與分化成熟主要作用刺激成熟的中性粒細(xì)胞從骨髓釋出；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬和殺傷功能。

用于自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏癥，可縮短中性粒細(xì)胞缺乏時間，降低感染的發(fā)病率。

對先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥有效。對某些骨髓發(fā)育不良或骨髓損害患者，可增加中性粒細(xì)胞數(shù)量。2.粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）

在T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均有合成。

與白介素-3共同作用于多向干細(xì)胞和多向祖細(xì)胞等分化較原始細(xì)胞，可刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞的集落形成和增生。GM-CSFEPO、M-CSF、G-CSF促進(jìn)巨核細(xì)胞生長

主要促進(jìn)單核細(xì)胞和粒細(xì)胞成熟

可縮短腫瘤化療時中性粒細(xì)胞減少時間，減少感染并發(fā)癥，使患者易于耐受化療，縮短腫瘤化療周期。3.糖皮質(zhì)激素

作用于免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，既能抑制細(xì)胞免疫，也能抑制體液免疫，可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬和處理，減少自身免疫抗體的生成，進(jìn)而減少粒細(xì)胞的破壞。

糖皮質(zhì)激素：抗炎、抗毒、抗休克作用

其他藥物有維生素B4,小檗胺，鯊肝醇，白血生，利血生，肌苷。（二）治療藥物的選用1.造血生長因子

開始劑量2~5μg/（kg·d）或50~200μg/m2

，皮下注射或靜脈滴注。（1）G-CSF中性粒細(xì)胞數(shù)量回升至5×109/L時，可考慮停藥。1.造血生長因子

開始劑量150~300μg/d，皮下注射或緩慢靜脈注射。（2）GM-CSF腫瘤化療：在化療停止1日后用本品，5~10μg/（kg·d），持續(xù)7~10天，停藥后至少間隔48小時可進(jìn)行下一療程的化療?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.G-CSF大劑量過久使用，可產(chǎn)生輕中度骨痛，皮下注射有局部反應(yīng)。偶有皮疹、低熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道不適，一般停藥后消失。過敏者禁用。孕婦、哺乳期婦女、嬰兒慎用。【藥物不良反應(yīng)及防治】2.GM-CSF可引起骨痛、不適、發(fā)熱、腹瀉、呼吸困難、皮疹等。孕期、哺乳期婦女、未成年人及惡性骨髓腫瘤患者慎用。骨髓外周血中存在過多白血病幼稚細(xì)胞者禁用。對本品成分過敏者或自身免疫性血小板減少性紫癜者禁用。不能與腫瘤化療藥物同時應(yīng)用。1.化療藥可影響GM-CSF、G-CSF的療效，應(yīng)于停用化療藥后1-3天再開始用藥。2.GM-CSF可引起血漿蛋白降低，在與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用時應(yīng)調(diào)整GM-CSF的用量。3.維生素B4與化療藥合用，有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的可能性?！舅幬锵嗷プ饔谩垦合到y(tǒng)疾病的藥物治療第五節(jié)

白血病

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握白血病的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉白血病的治療藥物作用、藥物相互作用。白血病是一類起源于造血干細(xì)胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。造血干細(xì)胞在多種因素的作用下發(fā)生基因突變，變成具有惡性腫瘤細(xì)胞特征的白血病細(xì)胞，導(dǎo)致其增殖失控、分化成熟障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。

臨床表現(xiàn)：

一系或多系幼稚細(xì)胞成分克隆性、自發(fā)性、無限制地異常增生。在骨髓和其他組織中大量累積，并浸潤其他組織和器官，正常造血受到抑制，導(dǎo)致貧血、出血和感染?！痉诸悺扛鶕?jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程急性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）急性非淋巴細(xì)胞性白血病（急性髓系白血病，ANLL）慢性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病慢性淋巴細(xì)胞性白血病急性髓系白血病，ANLL：M0、M1、M2、M3

、M4

、M5

、M6、M7急性淋巴細(xì)胞性白血病：L1、L2、L3

【臨床特點(diǎn)】表現(xiàn)病程急性白血病起病急，進(jìn)展快，以發(fā)熱、出血、貧血為首發(fā)癥狀細(xì)胞分化停滯在較早階段，多為原始細(xì)胞或早期幼稚細(xì)胞，自然病程僅幾個月慢性白血病起病緩慢，早期多無明顯癥狀細(xì)胞分化停滯在較晚階段，多為較成熟幼稚細(xì)胞或成熟細(xì)胞，自然病程數(shù)年化學(xué)治療造血干細(xì)胞移植支持療法及放療白血病的治療原則消滅盡可能多的白血病細(xì)胞或控制其大量繁殖，解除因白血病細(xì)胞浸潤引起的各種臨床表現(xiàn)，為造血功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。化學(xué)治療造血干細(xì)胞移植支持療法及放療白血病的治療原則緩解期或慢性期支持療法及放療使用血細(xì)胞分離機(jī)單清除過高的白細(xì)胞；防治感染；造血生長因子可縮短粒細(xì)胞缺乏期；嚴(yán)重貧血可輸濃縮紅細(xì)胞；輸注單采血小板懸液防治血小板低引起的出血；堿化尿液、服用別嘌醇防治尿酸性腎??；維持營養(yǎng)。1.急性白血病的化學(xué)治療2.慢性粒細(xì)胞白血病的化學(xué)治療3.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的化學(xué)治療誘導(dǎo)緩解治療緩解后治療1.急性白血病的化學(xué)治療化療是緩解治療基礎(chǔ)和主要方法，選用數(shù)種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合化療，目的是使患者迅速獲得完全緩解。誘導(dǎo)緩解治療緩解后治療1.急性白血病的化學(xué)治療化療和造血干細(xì)胞移植。間歇應(yīng)用原誘導(dǎo)緩解方案或采用更為強(qiáng)烈的方案以殺滅殘余的白血病細(xì)胞。2.慢性粒細(xì)胞白血病的化學(xué)治療只適合于中、高危病例應(yīng)著重于慢性期的治療，一旦急性變，治療很難奏效。聯(lián)合化療骨髓抑制發(fā)生率較高，易引起感染和出血，3.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的化學(xué)治療脾大、淋巴結(jié)腫大、持續(xù)發(fā)熱、體重明顯減輕，開始化療應(yīng)根據(jù)臨床分期和患者全身狀況而定。A期患者：無需治療，定期復(fù)查。B期患者：如有足夠數(shù)量的正常外周血細(xì)胞且無癥狀，也多不治療，定期隨訪。C期患者：化療【藥物治療原則】早期、聯(lián)合、充分、間歇、階段、個體化。

【藥物治療原則】1.早期化療

細(xì)胞浸潤輕，耐藥性較少，化療效果好,骨髓造血功能好，功能易恢復(fù)。

【藥物治療原則】2.聯(lián)合化療提高療效，減少不良反應(yīng)，延緩耐藥性。聯(lián)合應(yīng)用的藥物應(yīng)作用于腫瘤細(xì)胞增殖周期的不同階段、作用機(jī)制不同、不良反應(yīng)不同?！舅幬镏委熢瓌t】3.充分的化療時間和劑量利于最大限度地殺滅白血病細(xì)胞。白血病細(xì)胞增殖周期約5天，一個化療療程7~10天。【藥物治療原則】4.間歇性化療一個療程結(jié)束后，應(yīng)間歇2~3周再進(jìn)行下一個療程。誘導(dǎo)靜止期細(xì)胞進(jìn)入增殖期；化療藥物的不良反應(yīng)會降低患者的體質(zhì)，尤其是造血功能，適當(dāng)?shù)拈g歇有利于功能的恢復(fù)?！舅幬镏委熢瓌t】5.階段化療誘導(dǎo)緩解、鞏固緩解和維持治療三個階段。不同階段針對白血病細(xì)胞的數(shù)量及治療目標(biāo)選擇不同的化療方案、策略?！舅幬镏委熢瓌t】6.個體化治療根據(jù)年齡、體質(zhì)、病情、有無并發(fā)癥以及外周血象、骨髓象?！局委熕幬锏倪x用】（一）常用藥物的分類、作用及特點(diǎn)（二）治療藥物的選用1.干擾核酸合成的藥物屬于抗代謝物，干擾核酸尤其是DNA合成，作用于細(xì)胞周期中的S期。

如巰嘌呤（6-MP）、阿糖胞苷（Ara-c）、甲氨蝶呤（MTX）是治療ALL的重要藥物。（一）常用藥物的分類、作用及特點(diǎn)（1）烷化劑

如氮芥、環(huán)磷酰胺等可與DNA發(fā)生烷化作用，對S期作用明顯，是細(xì)胞周期非特異性藥。

2.影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

（2）DNA嵌入劑

如柔紅霉素（DNR）、多柔比星（ADM）等是細(xì)胞周期非特異性藥。對細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞作用更強(qiáng)。

2.影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

門冬酰胺酶（L-ASP）主要作用于G1期。3.影響蛋白質(zhì)合成的藥物

長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、依托泊苷（VP-16）等，主要作用于M期，是細(xì)胞周期特異性藥物。

4.抑制有絲分裂的藥物

（1）維A酸（ATRA）：M3患者早幼粒細(xì)胞分化成熟發(fā)生障礙，在經(jīng)大劑量ATRA誘導(dǎo)后，M3細(xì)胞分化成熟。白血病細(xì)胞分化成熟，白血病細(xì)胞未被破壞，彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率低；不引起骨髓抑制和白細(xì)胞減少，感染發(fā)生率低。

5.誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟的藥物（2）亞砷酸（三氧化二砷）

誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。主要用于M3治療。

5.誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟的藥物（二）治療藥物的選用1.急性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

2.急性非淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療4.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療1.急性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

（1）誘導(dǎo)緩解治療（2）緩解后治療

1.急性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

（1）誘導(dǎo)緩解治療

基本方案是：VP方案：由長春新堿（VCR）和潑尼松（P）組成的；VDP方案：VP加蒽環(huán)類藥物柔紅霉素（DNR）組成的；VDLP方案：加門冬酰胺酶（L-ASP）；VDCP方案：加環(huán)磷酰胺（CTX）組成。

（2）緩解后治療

強(qiáng)化鞏固治療①高劑量Ara-C（1~3g/m2），每12小時一次，持續(xù)靜脈滴注，3~6天為一天療程；②高劑量MTX（0.5~5g/m2），持續(xù)靜脈滴注24小時，滴完后用亞葉酸鈣解救。維持治療6-MP,75mg/m2，每日一次口服和MTX,20mg/m2，每周一次口服。維持3年左右或更長2.急性非淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

（1）誘導(dǎo)緩解治療：標(biāo)準(zhǔn)方案為DA（3+7）方案。還有DAT方案。其他有IA方案、HA方案、HOAP方案等

M3誘導(dǎo)分化：維A酸25～45mg/(m2?d)口服治療直至緩解。亞砷酸5～10mg加入液體靜脈滴注，1次/日，4～6周為一療程。

（2）緩解后治療：

強(qiáng)化鞏固治療：①原誘導(dǎo)方案鞏固4～6個療程；②以中等劑量阿糖胞苷為主，聯(lián)合米托蒽醌、柔紅霉素等早期強(qiáng)化治療；③用與原誘導(dǎo)方案無交叉耐藥性的藥物（如米托蒽醌+依托泊苷），每1～2月化療一次，共1～2年。3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療

（1）羥基脲（HU）：目前是首選藥物。

常用劑量為3g/d，分3次口服（如白細(xì)胞明顯增多，劑量可達(dá)6g/d）；待白細(xì)胞下降至20×109/L左右時，劑量減半；降至10×109/L時，改小劑量維持。

3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療

（2）白消安（BUS，馬利蘭）

初始劑量為4～6mg/d，當(dāng)白細(xì)胞降至20×109/L時應(yīng)停藥，待穩(wěn)定后改小劑量（每1～3天2mg），使白細(xì)胞保持在(7～10)×109/L。

3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療

（3）其他藥物：

阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、6-MP、CTX等作為二線藥物。

3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療

（4）α-干擾素：300萬～500萬單位/(m2?d)，皮下或肌內(nèi)注射，3～7次/周，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等。

3.慢性粒細(xì)胞性白血病的藥物治療

（5）伊馬替尼

分期用量用法慢性期400mg/d1次/日，口服，服用時大量飲水。加速期600mg/d急變期800mg/d

（1）苯丁酸氮芥（CLB）：首選藥物

方法用量用法連續(xù)4~8mg/(m2?d)口服，每日應(yīng)用，連用4~8周，每周檢查血象，調(diào)整用藥，淋巴細(xì)胞減少50%后改為半量，減為10×109/L后改為維持量。間斷0.4~0.7mg/kg1天或分成4天口服，根據(jù)骨髓恢復(fù)情況，每2~4周為1療程。4.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療4.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

（2）氟達(dá)拉濱：腺苷類新藥,對難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病有效。

25~30mg/(m2?d)靜脈滴注連續(xù)5天，每4周重復(fù)一次。

4.慢性淋巴細(xì)胞性白血病的藥物治療

（3）聯(lián)合化療：COP方案、CHOP方案、CLB+潑尼松、CTX+潑尼松、氟達(dá)拉濱+CLB等。

5.給藥方法（1）靜脈滴注甲氨蝶呤、阿糖胞苷、高三尖杉酯堿+臨用前生理鹽水稀釋后靜脈滴注；氮芥、環(huán)磷酰胺、長春堿、多柔比星等不宜滴注。

（2）治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可進(jìn)行鞘內(nèi)注射:常用甲氨蝶呤、阿糖胞苷等用腦脊液稀釋后緩慢推入?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.抗惡性腫瘤藥共同的不良反應(yīng)及防治

（1）骨髓抑制

（2）胃腸道反應(yīng)（3）肝、腎功能損害（4）心臟毒性（5）高尿酸血癥（6）其他除糖皮質(zhì)激素、門冬酰胺酶外均可引起，表現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少。甚至再障、白血病。應(yīng)定期檢測血象，根據(jù)病情減量或停藥，或給予升白細(xì)胞藥等?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.抗惡性腫瘤藥共同的不良反應(yīng)及防治

（1）骨髓抑制

（2）胃腸道反應(yīng)（3）肝、腎功能損害（4）心臟毒性（5）高尿酸血癥（6）其他尤其是烷化劑氮芥、環(huán)磷酰胺以及甲氨蝶呤、米托蒽醌、阿糖胞苷等顯著。可用止吐藥甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪、昂丹司瓊、格拉司瓊等?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.抗惡性腫瘤藥共同的不良反應(yīng)及防治

（1）骨髓抑制

（2）胃腸道反應(yīng)（3）肝、腎功能損害（4）心臟毒性（5）高尿酸血癥（6）其他尤其是甲氨蝶呤、阿糖胞苷、門冬酰胺酶、6-巰嘌呤易引起。有肝腎損害的藥物聯(lián)合化療更易出現(xiàn)。應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能，必要時減量、停藥或用保肝藥?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】1.抗惡性腫瘤藥共同的不良反應(yīng)及防治

（1）骨髓抑制

（2）胃腸道反應(yīng)（3）肝、腎功能損害（4）心臟毒性（5）高尿酸血癥（6）其他尤其是多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌等及三尖杉酯堿等易引起。應(yīng)做好心臟監(jiān)測，心臟病者慎用或禁用，出現(xiàn)心律失常或心衰時停藥并給予相應(yīng)處理。【藥物不良反應(yīng)及防治】1.抗惡性腫瘤藥共同的不良反應(yīng)及防治

（1）骨髓抑制

（2）胃腸道反應(yīng)（3）肝、腎功能損害（4）心臟毒性（5）高尿酸血癥（6）其他尤其是環(huán)磷酰胺、白消安、多柔比星等明