緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座

第十七章緩控釋制劑

湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院藥劑學(xué)教研室緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第1頁內(nèi)容提要緩、控釋制劑原理和方法

緩、控釋制劑制備常見緩、控釋制劑類型緩、控釋制劑設(shè)計靶向制劑緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第2頁第一節(jié)概述1.緩釋制劑：系指用藥后在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放藥品以到達長期有效作用制劑。其藥品普通以一級速度釋放。2.控釋制劑：系指藥品在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍制劑。其藥品普通以零級或靠近零級速度釋放。

一、定義緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第3頁1.降低服藥次數(shù)。2.血藥濃度平穩(wěn)。3.降低用藥總劑量。

二、特點1.不能靈活調(diào)整劑量。2.設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。優(yōu)點

缺點

緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第4頁圖1緩控釋制劑與普通制劑比較緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第5頁圖2緩釋制劑與控釋制劑區(qū)分緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第6頁

實際上，緩控釋制劑不是完全由緩釋部分組成，而是在其中有速釋部分！緩控釋制劑要求：起效快，藥效持久。所以要求有快速釋放部分，中速釋放部分，遲緩釋放部分，形成一個“梯隊”。每一個部分各司其職，相輔相成。緩控釋制劑中速釋？緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第7頁不宜制成緩、控釋制劑藥品1.T1/2太短或太長制劑。普通T1/2為4～6小時較適合。2.一次劑量很大藥品（普通制劑劑量>1g）3.溶解度太小，吸收無規(guī)則、吸收差或吸收易受影響藥品4.在治療過程中，需要使血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象藥品緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第8頁（一）經(jīng)口給藥緩控釋制劑：緩控釋片、緩控釋膠囊、緩控釋丸等。（二）非經(jīng)口給藥緩控釋制劑：經(jīng)皮給藥制劑、植入制劑、注射緩釋制劑等。三、給藥途徑緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第9頁（一）骨架型藥品以分子或微晶、微粒形式均勻分散在各種載體材料中，形成骨架型緩、控釋制劑。（二）貯庫型藥品被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，形成貯庫型緩、控釋制劑。

四、緩控釋類型緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第10頁五、緩控釋原理溶出擴散

溶蝕滲透壓離子交換緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第11頁(一)溶出

依據(jù)以上溶出規(guī)律，有以下方法：1.制成溶解度小鹽可酯：如：睪丸素丙酸酯2.與高分子結(jié)合成難溶性鹽如：丙咪嗪鞣酸鹽、魚精蛋白鋅胰島素3.控制粒子大小如：長期有效胰島素。

Noyes-whitney方程：

dC/dt=kSCs緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第12頁

水不溶性包衣膜含水性孔道包衣膜骨架型藥品擴散(二)擴散

以擴散為主緩、控釋制劑，藥品將首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率控制。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第13頁不溶性膜基質(zhì)圖水不溶性包衣膜緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第14頁圖5部分水溶性包衣膜緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第15頁

骨架材料可溶性包衣膜圖6水不溶性骨架片緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第16頁

利用溶蝕原理制成緩控釋制劑主要是一些骨架片。骨架片有生物溶蝕型～、親水凝膠型～、膨脹型～等等。溶蝕實際上是與溶出、擴散等原理結(jié)合在一起。(三)溶蝕緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第17頁

不溶性溶蝕性水凝膠

骨架片骨架片骨架片

圖三種不一樣骨架片釋藥過程示意圖

緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第18頁(四)滲透壓原理

滲透泵片片芯由水溶性藥品和水溶性聚合物或其它輔料制成,外面用水不溶性聚合物包衣,成為半透膜殼。一端殼頂用適當方法（如：激光）打一細孔，水透過半透膜進入芯片，而藥品由細孔連續(xù)流出。藥物釋出半透膜水緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第19頁圖7滲透泵片緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第20頁單室滲透泵片緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第21頁雙室滲透泵片緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第22頁

由水不溶性交聯(lián)聚合物組成樹脂，其聚合物鏈重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥品可結(jié)合到樹脂上。經(jīng)過離子交換，藥品可釋放出來。(五)離子交換作用樹脂＋—藥品－＋X－樹脂＋—X－

＋藥品－

樹脂－—藥品＋＋Y+樹脂－—Y+

＋藥品＋只有解離型藥品才適合做成樹脂。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第23頁六、緩釋、控釋制劑設(shè)計（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計原因

1.理化原因2.生物原因（二）緩控釋制劑設(shè)計

1.藥品選擇2.設(shè)計要求緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第24頁口服制劑，單劑量0.5～1.0g是常規(guī)制劑最大劑量，對緩釋制劑仍適用（研制異型片）。大劑量藥品，有時可采取一次服用多片方法，以降低每片含藥量。對于治療指數(shù)窄藥品，服用劑量太大可能產(chǎn)生安全問題。（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計原因1.理化原因

（1）劑量大小緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第25頁非解離型藥品易經(jīng)過脂質(zhì)生物膜，藥品pKa和吸收之間關(guān)系親密。多數(shù)劑型體內(nèi)吸收受環(huán)境pH影響，小腸是許多藥品吸收主要部位。（2）pKa、解離度和水溶性

（3）分配系數(shù)

因為生物膜為脂質(zhì)膜，分配系數(shù)高藥品，其脂溶性大，水溶性小。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第26頁胃中不穩(wěn)定藥品，可延長其在整個胃腸道運行過程，推遲制劑釋藥時間（達小腸后釋藥更有利）.小腸中不穩(wěn)定藥品，制備緩釋制劑，其生物利用度可能降低。（4）穩(wěn)定性緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第27頁（l）生物半衰期（t1/2）t1/2<lh藥品，不宜制成緩釋制劑；t1/2長藥品（>24小時），因其本身已經(jīng)有藥效持久作用，無須制備緩釋制劑，如:華法林等。

（2）吸收

多數(shù)藥品在胃腸道運行時間（從口服至回盲腸處）約8～12h，則吸收最大半衰期應(yīng)近似于3～4h,不然，藥品還沒完全釋放完，制劑已離開吸收部位。吸收速度常數(shù)低藥品，不宜制成緩控釋制劑。

（3）代謝

在吸收前有代謝作用藥品，制成緩釋劑型，生物利用度會大大降低。２.生物原因緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第28頁（二）緩、控釋制劑設(shè)計

—般選取t1/2=2～8h，以下藥品宜制成緩釋制劑：如5-單硝酸異山梨醇（t1/2=5.0h）；茶堿（t1/2＝3～8h)等。

半衰期小于1h或大于12h，普通不宜制成緩、控釋制劑。劑量很大、藥效猛烈及溶解吸收很差藥品也不宜制成緩、控釋制劑。1.藥品選擇緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第29頁（1）生物利用度

相對生物利用度為普通制劑80%～120%范圍內(nèi)。若藥品吸收部位主要在胃及小腸，宜設(shè)計每12小時服一次緩控釋制劑；如藥品在大腸也有吸收，可考慮每24小時口服一次。

2.設(shè)計要求

緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第30頁緩釋、控釋制劑達穩(wěn)態(tài)時峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比應(yīng)等于或小于普通制劑，緩釋、控釋制劑Cmax應(yīng)小于普通制劑；緩釋、控釋制劑平均滯留時間（MRT）延長，且Tmax應(yīng)大于普通制劑。普通半衰期短、治療指數(shù)窄藥品，可設(shè)計12小時服一次，而半衰期適中、治療指數(shù)寬藥品可設(shè)計24小時服一次。

（2）峰濃度與谷濃度之比

緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第31頁普通情況下，能夠依據(jù)普通制劑使用方法和用量計算，也能夠采取藥品動力學(xué)方法計算，但包括原因很多，如人種、性別、年紀等原因，故計算結(jié)果僅供參考。３.緩釋、控釋制劑劑量計算4.緩釋、控釋制劑輔料

骨架型阻滯材料:MC，PVP，卡波普等．包衣膜阻滯材料：CAP,HPMCP等．增稠劑：明膠，CMC等．緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第32頁滲透泵定時釋藥系統(tǒng)包衣脈沖系統(tǒng)柱塞型定時釋藥膠囊第二節(jié)口服定時、定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)小腸定位系統(tǒng)結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)定時釋藥定位釋藥緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第33頁口服定時釋藥系統(tǒng)

定時釋藥系統(tǒng)是依據(jù)人生理節(jié)律或疾病節(jié)律性特征而設(shè)計．主要目標是到達最正確療效，而使毒副作用降至最低。糖皮質(zhì)激素脈沖式釋放緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第34頁滲透泵定時釋藥系統(tǒng)片芯滲透層包衣層釋藥小孔包衣層：PEG３３５０，HPMC，醋酸纖維素等滲透層：聚氧乙烯，氯化鈉，HPMCE-５等緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第35頁包衣脈沖系統(tǒng)控釋膜如：EC＋致孔劑崩解層如：HPMC藥品＋輔料膜包衣技術(shù)示意圖１.膜包衣技術(shù)緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第36頁半滲透型：蠟類＋致孔劑溶蝕型：HPMCE-5,E-3等膨脹型：高粘度HPMC，HEC等２.壓制包衣技術(shù)組成：片芯＋包衣外層包衣材料：緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第37頁柱塞型定時釋藥膠囊被酶解膨脹型溶蝕型酶解型緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第38頁胃定位釋藥系統(tǒng)：胃內(nèi)滯留片、生物粘附微球小腸定位釋藥系統(tǒng)：腸溶衣制劑結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)：時控型～、PH敏感型～、生物降解型～?？诜ㄎ会屗幭到y(tǒng)緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第39頁第三節(jié)靶向制劑1.靶向制劑系指載體將藥品經(jīng)過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶器官、靶組織、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng)。成功靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制給藥以及無毒可生物降解三個要素。

一、定義緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第40頁靶向給藥制劑優(yōu)點：提升療效，降低毒副作用緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第41頁二、靶向制劑分類1.被動靶向制劑進入體內(nèi)載藥微粒被巨噬細胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向。常采取液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料小于10nm納米?？蛇t緩積集于骨髓；小于7μm普通被肝、脾中巨噬細胞攝取；大于7μm微粒通常被肺最小毛細血管床以機械濾過方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。普通制劑粒徑在2.5～10μm，大部分集中于巨噬細胞。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第42頁微粒表面加以修飾后作為“導(dǎo)彈”性載體，將藥品定向地運輸?shù)讲饧陬A(yù)期靶部位發(fā)揮藥效。表面經(jīng)PEG修飾后，連接特定配體，或連接單克隆抗體將藥品修飾成前體藥品2.主動靶向制劑緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第43頁應(yīng)用物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。磁性靶向制劑熱敏感靶向制劑pH敏感靶向制劑栓塞性靶向制劑3.物理化學(xué)靶向制劑緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第44頁評價制劑靶向性有以下三個參數(shù)來衡量

1.相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s其中AUCi是由濃度-時間曲線求得第i個器官或組織藥時曲線下面積，腳標p和s分別表示藥品制劑及藥品溶液。re大于1時，表示藥品制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大，靶向效果愈好；re等于或小于1時，表示無靶向性。三、靶向制劑靶向性評價緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第45頁2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

te值表示藥品制劑或藥品溶液對靶器官選擇性。te值大于1時，表示藥品制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性；te值越大，選擇性越強；藥品制劑te值與藥品溶液te值相比，其比值大小能夠反應(yīng)藥品制劑靶向性能。

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

Cmax為峰濃度。每個組織或器官中Ce值大小，表明藥品制劑改變藥品在該組織器官中分布效果，Ce值愈大，意指改變藥品分布效果愈顯著。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第46頁四、被動靶向制劑系利用藥品載體，使藥品被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向制劑。（一）乳劑（二）脂質(zhì)體（三）微球（四）納米粒緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第47頁五、主動靶向制劑系一類經(jīng)過特殊和周密生物識別(如抗體識別、配體識別等)設(shè)計，將藥品導(dǎo)向至特異性識別靶區(qū)，實現(xiàn)預(yù)定目標靶向制劑。包含修飾藥品載體和前體藥品與藥品大分子復(fù)合物兩大類。緩控釋制劑醫(yī)學(xué)知識專家講座第48頁六、物理化學(xué)靶向制劑(一)、磁性靶向制劑