藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范

關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范12臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板第2頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月3臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則《赫爾辛基宣言》(2000年)我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）（2003年）我國(guó)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2002年）我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2002年）WHO的GCP指導(dǎo)原則（1993年）ICH-GCP指導(dǎo)原則（1997年）第3頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月4臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板第4頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月5臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容

試驗(yàn)題目要求：能體現(xiàn)該臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥和對(duì)照藥名稱、治療病癥、設(shè)計(jì)類型、臨床試驗(yàn)的分期和研究目的格式：“XX藥與XX藥對(duì)照治療XX（病癥）的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心XX期臨床試驗(yàn)方案”。舉例：利福昔明膠囊與氧氟沙星膠囊對(duì)照治療成人急性腸道感染的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案”。第5頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月6臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，藥物的組方，適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能的藥物不良反應(yīng)、危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能

第6頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月7臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文號(hào)

第7頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月8臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平

設(shè)計(jì)方案的類型：平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等隨機(jī)化分組方法：完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分組等盲法的形式單盲、雙盲、三盲或第三者盲多中心還是單一中心試驗(yàn)。第8頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月9臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法入選標(biāo)準(zhǔn)：用清單的方式列出疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（盡可能有定量檢驗(yàn)指標(biāo)的上、下限）入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等患者簽署知情同意書應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一

第9頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月10臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容排除標(biāo)準(zhǔn)可能影響研究結(jié)果的評(píng)估從保障受試者安全角度考慮估計(jì)不能依從方案步驟或準(zhǔn)時(shí)隨訪者第10頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月11臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容剔除標(biāo)準(zhǔn)：從研究者和受試者兩方面考慮。如果研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗(yàn)者有必要中止試驗(yàn)，或患者自已要求停止試驗(yàn)，受試者均可以中途撤出。

第11頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月12受試者納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件；受試者依從性差或不能遵守試驗(yàn)要求者；從醫(yī)療上或受試者利益上考慮不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)；受試者自己要求退出；病人懷孕；試驗(yàn)期間合并應(yīng)用其他同類藥物或使用影響本研究的其他治療方法者；試驗(yàn)期間同時(shí)參加其他臨床研究者；申辦者要求中止試驗(yàn)；研究者認(rèn)為需要中止試驗(yàn)；

第12頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月13臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容脫落病例定義所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。

處理當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫試驗(yàn)結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在CRF中，并通知申辦者。

原因

對(duì)于任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、失訪（包括受試者自行退出）、被申辦者中止和其他。

第13頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月14臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中的規(guī)定

依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求第14頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月15屬注冊(cè)分類1和2的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例

分類一，未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品。分類二，改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品。第15頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月16屬注冊(cè)分類1和2的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)

避孕藥

I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行

II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

III期臨床試驗(yàn)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)

IV期臨床充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作

第16頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月17屬注冊(cè)分類3和4的新藥

應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)

分類三：已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑；改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。分類四：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑.第17頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月18屬注冊(cè)分類5的新藥口服制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例

難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)

速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)

分類五：改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。第18頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月19注冊(cè)分類6中的口服固體制劑

口服固體制劑應(yīng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；口服固體制劑難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)分類六：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。非口服制劑第19頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月20臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)用藥品的劑型劑量給藥途徑給藥方法給藥次數(shù)療程合并用藥的規(guī)定對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明

第20頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月21臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容以藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)

分別敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號(hào)。

所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗(yàn)報(bào)告。第21頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月22臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個(gè)包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個(gè)藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥物名稱、數(shù)量、服法、貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位

。第22頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月23對(duì)照藥的種類：安慰劑（陰性對(duì)照藥）、陽(yáng)性對(duì)照藥安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)應(yīng)該采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芸煽康刈C明藥物的療效，檢測(cè)“絕對(duì)”有效性和安全性，使對(duì)照試驗(yàn)具有較高的效率，將受試者和研究者的期望值的影響降到最低。應(yīng)符合安慰劑制備要求，安慰劑對(duì)照不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人，常用于輕癥或功能性疾病患者。

對(duì)照藥確定的依據(jù)及合理性第23頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月24陽(yáng)性對(duì)照可以采用等效性、非劣性設(shè)計(jì)或優(yōu)效性設(shè)計(jì)。陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)具有倫理和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，能提供更多的安全性信息。但陽(yáng)性對(duì)照研究不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小，難以定量描述安全性結(jié)果，樣本量可能非常大。必須是在相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的、對(duì)所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應(yīng)選同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種。且與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同藥理作用、相同作用機(jī)制、相同劑型、相同給藥途徑的同一類藥物。有時(shí)可以和試驗(yàn)藥不同結(jié)構(gòu)類型、不同家族但具有類似作用的藥物。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為國(guó)家正式批準(zhǔn)上市、臨床應(yīng)用廣泛、療效確切的藥物。試驗(yàn)中應(yīng)按正式批準(zhǔn)的用法用量和適應(yīng)癥用藥。對(duì)照藥確定的依據(jù)及合理性第24頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月25臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目應(yīng)圍繞試驗(yàn)藥主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)，并需考慮安全性評(píng)估指標(biāo)。第25頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月26臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件試驗(yàn)期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位患者就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，該藥品編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，應(yīng)交代每個(gè)階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察醫(yī)生應(yīng)及時(shí)填寫藥品發(fā)放登記表。每次隨訪時(shí)，觀察醫(yī)生詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者眼藥的依從性如何。研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。

第26頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月27臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)第27頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月28臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析主要指標(biāo)

選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制如果從與試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可以將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。

第28頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月29臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)消化性潰瘍療效觀察指標(biāo)——胃鏡抗乙肝病毒藥物主要療效指標(biāo)HBVDNA<105copies/mL或log10HBVDNA下降≥2的發(fā)生率HBeAg血清轉(zhuǎn)換的發(fā)生率

（HBeAg消失和抗HBeAb出現(xiàn)）第29頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月30臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)藥物其他作用，可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。

抗乙肝病毒藥物

HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(<103拷貝/毫升)HBeAg消失率

HBsAg消失或/和抗HBsAb出現(xiàn)的發(fā)生率

ALT復(fù)常率聯(lián)合應(yīng)答率：

HBeAg消失+HBVDNA<105拷貝/mL或log10HBV

DNA下降≥2+ALT復(fù)常第30頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月31臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容次要指標(biāo)

與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時(shí)也需明確說(shuō)明與定義療效綜合指標(biāo)有時(shí)臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來(lái)，設(shè)定療效綜合指標(biāo)（全局評(píng)價(jià)指標(biāo)）。此時(shí)該類指標(biāo)往往有一定的主觀成份，作為主要指標(biāo)時(shí)應(yīng)慎重。第31頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月32臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容有效性評(píng)價(jià)也可采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無(wú)效（Failure）：治療3天后無(wú)變化或惡化。

第32頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月33臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸

對(duì)不良事件均按5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定是否與藥物有關(guān)。

1-與藥物有關(guān)

2-很可能與藥物有關(guān)

3-可能與藥物有關(guān)

4-可能與藥物無(wú)關(guān)

5-與藥物無(wú)關(guān)

不良反應(yīng)率

以1＋2＋3的病例數(shù)總和作為分子，全部可供不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的入選病例作為分母

第33頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月34第34頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月35臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)改為7級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。1，2，3，4與上同，5改為很可能與藥物無(wú)關(guān)，6為與藥物無(wú)關(guān)，7為不可評(píng)價(jià)

第35頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月36第36頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月37不良事件程度分級(jí)輕度：有癥狀出現(xiàn)，但能很好耐受，不需對(duì)癥處理及停藥；中度：癥狀影響正常生活，病人難以忍受，需停藥或?qū)ΠY處理；重度：癥狀嚴(yán)重，危及病人生命，致死或致殘，需立即停藥或緊急處理。第37頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月38臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容嚴(yán)重不良事件的處理

必須明文規(guī)定發(fā)生在臨床試驗(yàn)期間的任何嚴(yán)重不良事件，必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告研究單位的主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委應(yīng)會(huì)、申辦單位等有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。隨訪未緩解的不良事件，所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定

第38頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月39臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容嚴(yán)重不良事件按照國(guó)際規(guī)定包括以下幾種：

·死亡。

·威脅生命。

·致殘或喪失部分生活能力。

·需住院治療。

·延長(zhǎng)住院時(shí)間。

·導(dǎo)致先天畸形。第39頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月40臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員

盲底將一式二份分別存放在研究者和申辦單位，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件。第40頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月41臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容緊急揭盲隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時(shí)，由研究單位的主要研究者拆閱一旦揭盲，該患者將被中止試驗(yàn)，并作為脫落病例處理處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員研究人員還應(yīng)在CRF中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期并簽字。

第41頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月42臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇//1樣本含量估計(jì)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來(lái)確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）研究總體參數(shù)的估計(jì)值（由文獻(xiàn)或預(yù)試驗(yàn)得到）臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤概率等。第42頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月43臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇//2統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇

意向性分析（ITT，intention－to－treat）：對(duì)所有經(jīng)過(guò)隨機(jī)化分組、分配了隨機(jī)號(hào)的全部病例，成為愿意治療人群。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將其中未能觀察到全部治療過(guò)程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果，對(duì)療效和不良事件發(fā)生率進(jìn)行意向性分析。符合方案數(shù)據(jù)分析（PPP：Per－ProtocolPopulation）：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好（服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%-120%）、試驗(yàn)期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對(duì)其療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

第43頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月44臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇//3統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃根據(jù)研究目的、研究設(shè)計(jì)方案和觀察資料的性質(zhì)等特點(diǎn)加以選擇明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的單雙側(cè)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)方法，以及將采用的統(tǒng)計(jì)分析軟件名稱等主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個(gè)方面。第44頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月45臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定//1CRF一式三份（無(wú)碳復(fù)寫）將CRF的第一頁(yè)將送交參加本臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫(kù)。所有數(shù)據(jù)將采用計(jì)算機(jī)軟件編制數(shù)據(jù)錄入程序進(jìn)行雙份錄入。有疑問(wèn)表格通過(guò)臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，研究者應(yīng)盡快回答并返回。在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確后，將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計(jì)分析人員和藥品監(jiān)督管理人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定。第45頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月46臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定//2鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。數(shù)據(jù)庫(kù)將交統(tǒng)計(jì)分析人員按統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如果是雙盲臨床試驗(yàn)將采用兩次揭盲的方法進(jìn)行揭盲。第一次揭盲在數(shù)據(jù)鎖定后，交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)第二次揭盲在完成統(tǒng)計(jì)分析后，并由統(tǒng)計(jì)分析人員寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告時(shí)進(jìn)行。經(jīng)揭盲后的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告文本試驗(yàn)的主要研究者寫出研究報(bào)告。第46頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月47臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證制訂相關(guān)制度、SOP等項(xiàng)目負(fù)責(zé)人－專業(yè)負(fù)責(zé)人－機(jī)構(gòu)辦公室監(jiān)査員稽查員第47頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月48臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)必須遵循赫爾辛基宣言（2000年版）中有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該試驗(yàn)方案后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)簽署知情同意書第48頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月49臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定參考文獻(xiàn)第49頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月50臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板第50頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月51I期臨床試驗(yàn)

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分單次給藥耐受性試驗(yàn)方案單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案

第51頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月52單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)一般采用無(wú)對(duì)照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）。第52頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月53單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)劑量組通常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件和措施與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表（CaseReportforms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。第53頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月54初試劑量的確定Blackwell法初試劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60.改良Blackwell法兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，這四者中取其最低量.Dollery法最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1%~2%及同類藥物臨床治療量的1/10.第54頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月55某一類新藥，其臨床前研究表明，在急性毒性試驗(yàn)中該藥的小鼠LD50為3000mg/kg，大鼠LD50為960mg/kg；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180mg/kg。按LD50的1/600及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的1/60計(jì)算，其劑量分別為5mg/kg，1.5mg/kg及3mg/kg,取其中最低劑量計(jì)算，人體耐受性試驗(yàn)初試劑量確定為1.5mg/kg。舉例第55頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月56最大劑量的確定臨床應(yīng)用同類藥單次最大劑量；用動(dòng)物在長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中引起癥狀或肝臟可逆性損害的1/10。第56頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月57單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)劑量選擇

選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。受試者選擇

選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過(guò)高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過(guò)5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。

第57頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月58三向交叉拉丁方方案

隨機(jī)分組第一次試驗(yàn)劑量第二次試驗(yàn)劑量第三次試驗(yàn)劑量第一組低中高第二組中高低第三組高低中第58頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月59生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫明具體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠與出廠日期。

藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法精確度（Precision）重復(fù)性（Reproducibility）靈敏度（Sensitivity）回收率（Recovery）特異性（Specificity）相關(guān)系數(shù)（CorrelationCoefficient）

第59頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月60藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定應(yīng)按SFDA審評(píng)要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供研究設(shè)計(jì)與研究方法測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。第60頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月61連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)受試者選擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評(píng)要求（包括國(guó)內(nèi)、國(guó)際）全部受試者試驗(yàn)前1日入?、衿诓》浚邮芙o藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選用準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。

第61頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月62II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。目的：初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

第62頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月63Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵守的原則《赫爾辛基宣言》我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》我國(guó)GCP指導(dǎo)原則。即《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》WHO的GCP指導(dǎo)原則ICH-GCP指導(dǎo)原則。進(jìn)行國(guó)外一類新藥（特別是ICH成員國(guó)的一類新藥）臨床試驗(yàn)時(shí)，除執(zhí)行我國(guó)各項(xiàng)指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICH-GCP要求。我國(guó)《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》。第63頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月64Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中

倫理方面考慮要點(diǎn)

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾點(diǎn)。赫爾辛基宣言倫理原則。GCP指導(dǎo)原則SFDA注冊(cè)要求臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。

第64頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月65臨床試驗(yàn)方案（Protocol）、病例報(bào)告表（CRFs）與受試者知情同意書（InformedConsentForm）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn)練臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)第65頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月66Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中

技術(shù)方面考慮要求

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)方面的規(guī)定；應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)第66頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月67Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial）盲法試驗(yàn)申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗(yàn)藥。如制備A、B兩藥無(wú)區(qū)別確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,DoubleDummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機(jī)分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無(wú)區(qū)別。

第67頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月68表1雙盲、雙模擬法試驗(yàn)的服藥方法

服藥分組

服藥種類

試驗(yàn)藥組

●+△

對(duì)照藥組

○+▲

注：●A藥；○A藥安慰劑；▲B藥；△B藥安慰劑。

第68頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月69Ⅱ期臨床病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSize）各期臨床試驗(yàn)病例數(shù)需符合SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定要求，Ⅱ期試驗(yàn)按規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例共計(jì)200例。根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。如試驗(yàn)藥療效明顯超過(guò)對(duì)照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，可按有關(guān)公式求出應(yīng)該試驗(yàn)的例數(shù)。

第69頁(yè),共79頁(yè)，星期六，2024年，5月70病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（InclusionCriteria）、病例排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusionCriteria）與病例退出標(biāo)準(zhǔn)（WithdrawalCriteria）。根據(jù)不同類別的藥物特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)劑量與給藥方法（DosageandAdminist