藥理治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

關(guān)于藥理治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥21.掌握左旋多巴的作用、機(jī)制、應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.熟悉帕金森病的發(fā)病機(jī)制，熟悉其他抗帕金森

病藥的臨床應(yīng)用。3.了解治療阿爾茨海默病藥物的種類。本章要求第2頁,共45頁，星期六，2024年，5月3

指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱。包括：

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥

(amyotrophiclateralsclerosis中樞退行性疾病第3頁,共45頁，星期六，2024年，5月4我不是植物人，只是全身漸漸不能動了我有話要說，只是說不出來我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動我很想活動，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會動請讓我安寧地活著、尊嚴(yán)地死去。在我的夢里，我能爬上高高的山峰

在我的夢里，我是一名真正的武士在我的夢里，我能撫摸我美麗的長發(fā)在我的夢里，我能去任何想去的地方在我的夢里，我能親吻我的愛人在我的夢里，我不會被困在堅(jiān)固的殼里在我的夢里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠(yuǎn)，因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中，我就是一個漸凍人。臺灣作家沈心慧StephenWilliamHawking

第4頁,共45頁，星期六，2024年，5月5第5頁,共45頁，星期六，2024年，5月6治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。第6頁,共45頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)抗帕金森病藥

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國人JamesParkinson首次描述。第7頁,共45頁，星期六，2024年，5月8如Mn+，CO，某些藥物（利血平，部分抗精神病藥）等臨床分四種類型：原發(fā)性動脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)藥物中毒性第8頁,共45頁，星期六，2024年，5月9PD的四組征候群PD主要病變部位：基底神經(jīng)節(jié)。黑質(zhì)致密帶中央部分受損較重，神經(jīng)細(xì)胞（尤其是黑色素細(xì)胞）變性或減少，甚至完全消失

4、共濟(jì)失調(diào)2、肌肉可逆性強(qiáng)直或僵硬1、靜止震顫3、運(yùn)動遲緩第9頁,共45頁，星期六，2024年，5月10RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility第10頁,共45頁，星期六，2024年，5月11發(fā)病機(jī)理多巴胺學(xué)說黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)—膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以DA為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起抑制作用膽堿能神經(jīng)以Ach為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起興奮作用正常情況下二者處于平衡狀態(tài)第11頁,共45頁，星期六，2024年，5月12興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用：第12頁,共45頁，星期六，2024年，5月13治療PD的藥物：增強(qiáng)DA功能：多巴胺的前體藥-左旋多巴氨基酸脫羧酶抑制藥-卡比多巴MAO-B抑制藥-司來吉蘭COMT抑制藥-硝替卡朋多巴胺受體激動藥-溴隱亭促多巴胺釋放藥-金剛烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等第13頁,共45頁，星期六，2024年，5月14按作用機(jī)制分為中樞擬DA藥物——左旋多巴中樞DA受體激動藥——溴隱亭左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭

擬多巴胺類藥影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺COMT抑制藥——硝替卡朋第14頁,共45頁，星期六，2024年，5月左旋多巴（levodopa，L-dopa）：DA的前體

酪氨酸→L-dopa→DA第15頁,共45頁，星期六，2024年，5月16（一）多巴胺前體藥

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

L-dopa

DA脫羧酶

外周DA→不良反應(yīng)

中樞DA→治療作用

[體內(nèi)過程]

問題：為什么不能直接補(bǔ)充DA？

本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收,0.5~2h達(dá)血漿高峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。第16頁,共45頁，星期六，2024年，5月17WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心寧美第17頁,共45頁，星期六，2024年，5月18L-dopa臨床應(yīng)用治療PD

對各型病人均可用1）輕、中度療效好，重癥或年老體弱者療效差

2）對肌肉僵直和運(yùn)動困難療效好，對肌肉震顫差3）起效慢，2-3周體征改善，1-6個月后療效最強(qiáng)4）用藥早期，80%癥狀改善，20%恢復(fù)正常運(yùn)動狀態(tài)5）先改善肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩，后改善震顫，對癡呆癥狀不明顯6）3-5年后療效已不顯著，COMT抑制劑有預(yù)防作用7）服用L-DOPA的PD患者壽命明顯延長、生活質(zhì)量提高不用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征？第18頁,共45頁，星期六，2024年，5月192.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為DA、NA，對抗偽遞質(zhì)的作用第19頁,共45頁，星期六，2024年，5月20L-dopa不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：

外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體2、心血管反應(yīng)：體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。一、早期反應(yīng)第20頁,共45頁，星期六，2024年，5月21

1、運(yùn)動過多癥：DA受體過度興奮，2年達(dá)90%。2、癥狀波動：開-關(guān)反應(yīng)防治：AADC抑制藥、DA受體激動藥、MAO抑制藥，改變用藥方法。3、精神癥狀：精神錯亂、幻覺、抑郁等，可用氯氮平治療。二、長期反應(yīng)第21頁,共45頁，星期六，2024年，5月22L-dopa藥物相互作用：1．維生素B6

：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進(jìn)入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反應(yīng)2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓第22頁,共45頁，星期六，2024年，5月231、AADC抑制藥不易透過BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進(jìn)入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效、減少不良反應(yīng)?？ū榷喟?左旋多巴的增效藥卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨(dú)用時減少75%。但卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用無效。第23頁,共45頁，星期六，2024年，5月242、MAO-B抑制藥司來吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關(guān)反應(yīng)”。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質(zhì)B：黑質(zhì)-紋狀體，代謝DA。左旋多巴的增效藥第24頁,共45頁，星期六，2024年，5月253、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）對L-dopa轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競爭性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過BBB，不影響腦內(nèi)COMT。托卡朋：同時抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。左旋多巴的增效藥第25頁,共45頁，星期六，2024年，5月26D2類受體強(qiáng)激動劑，對外周DA受體、α-R有弱激動作用。*多巴胺受體激動劑長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效激動黑質(zhì)-紋狀體D2受體，提高L-dopa療效。激動結(jié)節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長激素釋放溴隱亭：第26頁,共45頁，星期六，2024年，5月27溴隱亭臨床應(yīng)用1.治療PD：對伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過多癥3.治療肢端肥大癥。第27頁,共45頁，星期六，2024年，5月28*促進(jìn)DA釋放藥特點(diǎn)：顯效快，作用持續(xù)時間短（6-8周）；對肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動障礙緩解作用較強(qiáng)?？筆D作用機(jī)理：促進(jìn)L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺（amantadine)早期用于抗病毒第28頁,共45頁，星期六，2024年，5月29作用機(jī)理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。

二、中樞抗膽堿藥苯海索（安坦）臨床應(yīng)用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征第29頁,共45頁，星期六，2024年，5月30治療阿爾茨海默病藥第30頁,共45頁，星期六，2024年，5月31您的老伴兒經(jīng)常把鑰匙放錯地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門鎖上插，不知用來干什么。您的祖父每天喜歡在附近散步。但上個月他有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。案例第31頁,共45頁，星期六，2024年，5月32AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。老年性癡呆癥（AD）簡介分為：阿爾茨海默?。ㄓ址Q老年性癡呆,AD）血管性癡呆（VD）混合型第32頁,共45頁，星期六，2024年，5月33一、發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)原內(nèi)纖維纏結(jié)（細(xì)胞交聯(lián)）。第33頁,共45頁，星期六，2024年，5月組織學(xué)變化特征:老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮功能基礎(chǔ)：ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。

治療以改善癥狀為主：①膽堿酯酶抑制藥。②M膽堿受體激動藥。③NMDA受體非競爭性拮抗藥第34頁,共45頁，星期六，2024年，5月35膽堿脂酶抑制藥

1、

他克林體內(nèi)過程：個體差異大；脂溶性高，易透過BBB，體內(nèi)分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：抑制膽堿脂酶；直接激動M和N受體，主要對M受體；促進(jìn)Ach的釋放；促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)記憶功能。FDA批準(zhǔn)的第一個抗AD藥物。第35頁,共45頁，星期六，2024年，5月36膽堿脂酶抑制藥

1、

他克林臨床應(yīng)用：多與卵磷脂合用治療AD。不良反應(yīng)：主要是肝毒性；

胃腸道反應(yīng)

大劑量：膽堿綜合征第36頁,共45頁，星期六，2024年，5月37多奈哌齊藥理作用：

對中樞的AchE有更高的選擇性，半衰期較長；能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知能力和臨床綜合功能。

具有劑量小，毒性低和價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。第37頁,共45頁，星期六，2024年，5月38石杉堿甲(哈伯因)：

為強(qiáng)效可逆AchE抑制劑，有很強(qiáng)的擬膽堿作用，增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。改善記憶和認(rèn)知功能良好。第38頁,共45頁，星期六，2024年，5月39NMDA受體非競爭性拮抗藥

美金剛谷氨酸NMDA受體非競爭性拮抗藥，與受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。Glu病理量釋放時，減少其神經(jīng)毒性作用；Glu釋放過少時，可改善記憶過程中所需Glu的傳遞。可顯著改善中、重度患者的動作能力、認(rèn)知能力和社會行為。與AchE抑制藥合用效果好。第39頁,共45頁，星期六，2024年，5月40M膽堿受體激動劑：

占諾美林

為M1-R激動藥，對其它M受體作用弱，易透過BBB，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1-R激動劑?？诜┝考纯擅黠@改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力。第40頁,共45頁，星期六，2024年，5月41四、一些非特異性輔助藥物1、擴(kuò)張腦血管、改善腦循環(huán)的藥物：↑腦循環(huán)藥：擴(kuò)張腦血管→↑血流→↑血、氧供應(yīng)2、親智能和改善腦功能藥：親智能藥物可促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞的代謝,改善腦血流