再生障礙性貧血課件

再生障礙性貧血再生障礙性貧血2定義再生障礙性貧血（簡(jiǎn)稱AA）傳統(tǒng)上被定義為骨髓增生減低所致的外周血全血細(xì)胞減少，而且還要求沒(méi)有（a）骨髓異常侵潤(rùn)（b）網(wǎng)硬蛋白的增加以及（c）剩余的造血細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常（除AA中經(jīng)常出現(xiàn)的異常紅系造血外）。AA包括了獲得性AA和一系列先天性骨髓衰竭綜合征，重點(diǎn)介紹獲得性AA。再生障礙性貧血2流行病學(xué)在歐洲和北美的研究中顯示總的年發(fā)病率是1-2/100萬(wàn)。在亞洲，發(fā)病率高出2-4倍，可能和環(huán)境因素、遺傳因素有關(guān)。獲得性AA的發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰，分布在15-25歲和60歲后。國(guó)內(nèi)21?。ㄊ校┳灾螀^(qū)的調(diào)查，年發(fā)病率為0.74/10萬(wàn)人口，明顯低于白血病的發(fā)病率；慢性再障發(fā)病率為0.60／10萬(wàn)人口，急性再障為0.14／10萬(wàn)人口；各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見；男性發(fā)病率略高于女性。再生障礙性貧血2病因和發(fā)病機(jī)制病因：藥物化學(xué)、物理、生物等等，多數(shù)原因不明確。發(fā)病機(jī)制：20世紀(jì)90年代以前有種子、土壤、蟲子等學(xué)說(shuō)，90年代以后的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)情況下，AA是一種免疫介導(dǎo)的疾病，過(guò)度活化的T細(xì)胞的免疫攻擊導(dǎo)致了骨髓衰竭。再生障礙性貧血2再生障礙性貧血2臨床表現(xiàn)貧血出血感染再生障礙性貧血2診斷大多數(shù)情況下AA的診斷不復(fù)雜，但是，有些疾病有時(shí)也表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、骨髓增生低下或假性AA，尤其是低增生型骨髓增生異常綜合征。優(yōu)質(zhì)的外周血涂片、骨髓涂片和足夠長(zhǎng)度的骨髓組織對(duì)診斷很重要。重復(fù)的骨髓檢查以及象細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、細(xì)胞集落培養(yǎng)、克隆分析之類的特殊檢查有時(shí)候?qū)υ\斷有幫助。再生障礙性貧血2排除先天性AA在兒童和青年患者中要高度懷疑是否是先天性AA，這類疾病包括了范可尼貧血（FA）、先天性角化不良癥（DC）和非常罕見的Shwachman-Diamond綜合癥等。詳細(xì)詢問(wèn)家族史和全面的體格檢查可能會(huì)提供一些先天性AA的線索，確定診斷時(shí)基因檢測(cè)可能會(huì)有幫助。FA和DC的診斷不僅可以避免不必要的免疫抑制治療和延誤BMT，而且如果被推薦BMT，有助于選擇合適的預(yù)處理方案，也避免了不恰當(dāng)?shù)念A(yù)處理方案所致的嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。再生障礙性貧血2相關(guān)異?？寺〉拇嬖?/p>

所有病人都應(yīng)該進(jìn)行異常細(xì)胞遺傳學(xué)的篩查，診斷AA時(shí)大約10%的患者可以檢測(cè)到異常的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，而這些患者沒(méi)有MDS的形態(tài)學(xué)特征。這究竟算是AA還是低增生型MDS還存有爭(zhēng)議。再生障礙性貧血2相關(guān)異?？寺〉拇嬖赟tGeorge’s醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，新診斷的成人AA中，12%的患者存在異?？寺?。三體（+6，+8，+15）是最常見的異常核型（60%），且通常數(shù)量較少。存在三體型細(xì)胞遺傳學(xué)克隆的病人，對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)、反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間以及以后發(fā)生克隆性疾病的危險(xiǎn)性和正常核型的病人相似，而非數(shù)量型細(xì)胞遺傳學(xué)異常的病人對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)較差。存在7號(hào)染色體單體型提醒可能應(yīng)該診斷MDS。需要更大的多中心研究來(lái)進(jìn)一步闡明AA病人出現(xiàn)的個(gè)別的細(xì)胞遺傳學(xué)異常的預(yù)后意義，目前的資料顯示，存在三體型細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AA患者應(yīng)該按照核型正常的AA病人相似方式處理。再生障礙性貧血2相關(guān)異?？寺〉拇嬖谒蠥A病人診斷時(shí)均應(yīng)該用流式細(xì)胞術(shù)篩查陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿（PNH）。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)，新診斷的AA病人中至少有三分之一的病人顯示存在不同程度的PNH克隆。在日本，PNH克隆的存在被發(fā)現(xiàn)和對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好相關(guān)。再生障礙性貧血2國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)對(duì)再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)曾有多次討論，1987年第四屆全國(guó)再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會(huì)議的最后修改意見如下：(1)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。(2)一般無(wú)肝脾腫大。(3)骨髓至少1個(gè)部位增生減低或重度減低(如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少)，骨髓小粒非造血細(xì)胞增多

(有條件者作骨髓活檢等檢查，顯示造血組織減少，脂肪組織增加)。(4)能除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如PNH、MDS中的難治性貧血(MDS-RA)、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。(5)一般抗貧血藥物治療無(wú)效。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為再障后,再進(jìn)一步分型。再生障礙性貧血2急性再障(亦稱SAA-I型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加??；常伴嚴(yán)重感染，內(nèi)臟出血。（2）血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備以下諸項(xiàng)中之兩項(xiàng)：①網(wǎng)織紅細(xì)胞<1%，絕對(duì)值<15×l09/L。②白細(xì)胞明顯減少、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×l09/L。③血小板<20×l09/L。（3）骨髓象：①多部位增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多。如增生活躍須有淋巴細(xì)胞增多。②骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。再生障礙性貧血2慢性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床表現(xiàn)：發(fā)病緩慢，貧血、感染、出血均較輕。（2）血象：血紅蛋白下降速度較饅，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)跑、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障為高。（3）骨髓象：①3系或2系減少，至少1個(gè)部位增生不良，巨核細(xì)胞明顯減少。②骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加。（4）病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相同，稱SAA-Ⅱ型。再生障礙性貧血2國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外常用的是1979年Camitta所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今：Camitta將再障分為重型與輕型。SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓增生程度重度減低（〈正常的25%〉，如增生減低(〈正常的50%〉，則造血細(xì)胞〈30%。（2）血象：須具備下列三項(xiàng)中的二項(xiàng)：粒細(xì)胞<0.5×l09/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞〈1%或絕對(duì)值<20×l09/L；血小板<20×l09/L。若中性粒細(xì)胞<0.2×l09/L為極重型（vSAA）。輕型再障診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓增生程度減低。（2）全血細(xì)胞減少。未達(dá)到重型診斷標(biāo)準(zhǔn)者為輕型再障。再生障礙性貧血2再障的嚴(yán)重程度再生障礙性貧血2治療選擇支持治療血制品感染的防治特殊治療造血干細(xì)胞移植免疫抑制治療雄激素中藥治療再生障礙性貧血2血制品支持

在20世紀(jì)70年代末和80年代初，SAA的BMT結(jié)果顯示，相對(duì)輸血較少的病人結(jié)果明顯優(yōu)于多次輸血的病人。因此提倡除非有絕對(duì)的必要性，新診斷的AA病人盡量不輸血以避免BMT前異體免疫形成。結(jié)果，有時(shí)候一些嚴(yán)重貧血和血小板減少的病人沒(méi)來(lái)得及進(jìn)行BMT就發(fā)生了致死性的或幾乎是致死性的出血。通常發(fā)生在顱內(nèi)的致死性出血更多見于血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L的有廣泛的視網(wǎng)膜出血、口腔出血和迅速擴(kuò)散的紫癜的病人。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L（或＜20×109/L同時(shí)存在膿毒癥、發(fā)熱時(shí)），推薦進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，而不是僅僅在有出血表現(xiàn)時(shí)輸注血小板。再生障礙性貧血2血制品支持經(jīng)常性輸血，可能會(huì)產(chǎn)生異體免疫。這種異體免疫會(huì)導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效，并影響到BMT的結(jié)果（移植物排斥率升高）。去除白細(xì)胞似乎有助于減少異體免疫的風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，輸注去白血制品，AA病人的異體免疫風(fēng)險(xiǎn)可以從50%降低到12%。發(fā)生血小板輸注無(wú)效時(shí)，需要排除膿毒癥和藥物因素。假如病人是對(duì)隨機(jī)供者血小板敏感導(dǎo)致了血小板輸注無(wú)效，應(yīng)該輸注HLA匹配的血小板。再生障礙性貧血2血制品支持對(duì)于所有移植受者，應(yīng)該從移植預(yù)處理時(shí)即開始輸注輻照的紅細(xì)胞、血小板，對(duì)于潛在的移植病人，BMT前的支持治療中是否需要輸注輻照血還有爭(zhēng)議。假如一個(gè)病人早晚要進(jìn)行BMT，那么應(yīng)該在知曉病人的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染情況前只輸注CMV陰性的血制品。只有當(dāng)供、受者都是CMV陰性時(shí)，才有必要繼續(xù)輸注CMV陰性的血制品。再生障礙性貧血2預(yù)防感染

AA病人通常有發(fā)生細(xì)菌、真菌感染的危險(xiǎn)，這種感染風(fēng)險(xiǎn)取決于中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重性和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，但也有個(gè)體差異。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.2×109/L的病人存在感染高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該遵循當(dāng)?shù)氐闹改项A(yù)防性使用抗菌素。氟康唑在預(yù)防真菌感染中最常用，如果既往史提示有曲霉菌感染，應(yīng)該考慮使用伊曲康唑，新的抗真菌藥物在真菌預(yù)防中的地位還有待研究。再生障礙性貧血2預(yù)防感染尚未接受治療的AA病人沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)的PCP和病毒感染的預(yù)防，進(jìn)行BMT和免疫抑制治療的病人有必要給予6個(gè)月的阿昔洛韋預(yù)防病毒感染。BMT的病人有必要進(jìn)行PCP預(yù)防，但是對(duì)于接受ATG治療的病人不是必須的。BMT后預(yù)防性治療的持續(xù)時(shí)間因預(yù)處理方案和供者種類不同而有差異，去T細(xì)胞移植和alternativedonors移植的需要更長(zhǎng)時(shí)間的預(yù)防。再生障礙性貧血2感染的處理

嚴(yán)重粒細(xì)胞減少病人的所有感染都要給予強(qiáng)有力治療。足夠的廣譜抗細(xì)菌治療48-72小時(shí)后，病人的體溫不降，應(yīng)該進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。病人對(duì)抗生素反應(yīng)不佳時(shí)，為了查明感染源，應(yīng)該進(jìn)行肺部和脾臟的影像學(xué)檢查，即使沒(méi)有癥狀。當(dāng)嚴(yán)重系統(tǒng)感染的病人對(duì)于靜脈使用抗細(xì)菌藥和抗真菌藥反應(yīng)不佳時(shí)，也應(yīng)考慮應(yīng)用G-CSF，如果使用G-CSF5-7天后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有升高，可以停止使用。再生障礙性貧血2特殊治療

新診斷的獲得性AA病人標(biāo)準(zhǔn)的特殊治療方案是采用MSD的異基因BMT或者ATG聯(lián)合CSA的IST。這兩種治療后的結(jié)果均有明顯改善，生存率超過(guò)80%。選擇BMT還是IST取決于病人年齡、AA的嚴(yán)重性和是否有合適供者。一項(xiàng)EBMT的研究顯示，在>40歲年齡組病人中，BMT的死亡率明顯升高，在這個(gè)年齡組IST較BMT有明顯優(yōu)勢(shì)。因此，通常推薦≤40歲的SAA病人的一線治療方案是BMT。紅細(xì)胞、血小板輸注依賴的NSAA病人，ATG聯(lián)合CSA的IST應(yīng)該被推薦為一線方案。再生障礙性貧血2再生障礙性貧血2骨髓移植

近年來(lái)，獲得性AA接受BMT后的結(jié)果不斷改善。年輕的SAA病人行HLA全相合的同胞供者移植現(xiàn)在已經(jīng)非常成功，能夠獲得75-90%的長(zhǎng)期治愈的機(jī)會(huì)。而且IST失敗的AA病人進(jìn)行替代性供者移植也取得了不錯(cuò)的結(jié)果。為了使AA的BMT取得最佳結(jié)果，需要強(qiáng)調(diào)仔細(xì)的移植前評(píng)估，目的不僅僅是為了再次確定診斷和疾病的嚴(yán)重程度，也是為了弄清是否有必要對(duì)預(yù)處理方案或支持治療進(jìn)行必要的調(diào)整。再生障礙性貧血2移植前評(píng)估

重新評(píng)估骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和PNH克隆狀況，并明確排除先天性AA

HLA抗體篩查

并存疾病評(píng)估

存在活動(dòng)性感染

再生障礙性貧血2HLA相合同胞供者移植的預(yù)處理方案

傳統(tǒng)強(qiáng)度預(yù)處理方案

Conventional-intensityconditioning：劑量為200mg/kg（50mg/kg×4（-5天～-2天））的環(huán)磷酰胺聯(lián)合馬抗ATG（總劑量90mg/kg）是目前獲得性AA最常用的預(yù)處理方案。極低強(qiáng)度預(yù)處理方案

Minimal-intensityconditioning：氟達(dá)拉濱（總劑量90-125mg/m2）、低劑量環(huán)磷酰胺（總劑量40-120mg/kg），ATG或阿侖單抗有的用了有的沒(méi)用。再生障礙性貧血2HLA相合同胞供者移植的預(yù)處理方案EBMT的一項(xiàng)研究表明年齡對(duì)HLA全相合同胞供者移植結(jié)局有明顯影響。在這個(gè)研究中，16歲以下、17-40歲、40歲以上病人的實(shí)際生存率分別是77%、68%、54%（P＜0.001）。其他的不良預(yù)后因素是此前IST失敗、從診斷到BMT間隔期較長(zhǎng)、過(guò)多的輸血、血小板輸注無(wú)效和BMT前有活動(dòng)性感染。年齡較大的病人結(jié)果不理想可能和多方面因素綜合作用相關(guān)，譬如先前IST失敗導(dǎo)致輸血負(fù)荷的增加然后再轉(zhuǎn)而進(jìn)行BMT，預(yù)處理相關(guān)毒性的增加或GvHD發(fā)生率增高。目前還沒(méi)有資料可以比較傳統(tǒng)強(qiáng)度預(yù)處理和極低強(qiáng)度預(yù)處理在AA中的優(yōu)劣。再生障礙性貧血2移植物抗宿主病的預(yù)防

推薦CSA聯(lián)合短期MTX作為AA病人的GvHD預(yù)防方案。CAMPATH-1抗體和阿侖單抗已經(jīng)被用于AA病人GvHD的預(yù)防。值得注意的是，當(dāng)CAMPATH抗體被用于AA病人的預(yù)處理方案時(shí)，單用CSA預(yù)防GvHD就足夠了。因?yàn)锳A病人存在晚期植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)，GvHD的預(yù)防通常需要持續(xù)12個(gè)月，9個(gè)月時(shí)開始緩慢減量。再生障礙性貧血2造血祖細(xì)胞的來(lái)源和數(shù)量

G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞（G-PBSC）比骨髓干細(xì)胞植入更快，然而移植后慢性GvHD發(fā)生率明顯高于骨髓干細(xì)胞移植。因此不常規(guī)推薦AA病人采用PBSC移植。

G-CSF動(dòng)員的骨髓（G-BM）？再生障礙性貧血2造血祖細(xì)胞的來(lái)源和數(shù)量

相對(duì)于AA病人的常態(tài)BM移植，G-BM移植的功效如何還沒(méi)有什么資料。CIBMTR的一項(xiàng)回顧性研究正在進(jìn)行，對(duì)SAA病人采用G-BM、常態(tài)BM和PBSC進(jìn)行移植的結(jié)果進(jìn)行比較。當(dāng)使用BM作為供者細(xì)胞來(lái)源時(shí)，至少需要給予3×108/kg的單個(gè)核骨髓細(xì)胞。再生障礙性貧血2移植后管理

一旦成功植入，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以免繼發(fā)性植入失敗。AA病人繼發(fā)性植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)很高，主要和CSA劑量偏低或過(guò)早撤減有關(guān)，CSA的谷濃度應(yīng)該維持在250-350ug/L。很重要的是CSA撤減過(guò)程中特別需要注意監(jiān)測(cè)嵌合率，只要有任何證據(jù)表明受者細(xì)胞比例在增加，此時(shí)CSA就不應(yīng)該再減量或停藥。再生障礙性貧血2AA骨髓移植的關(guān)鍵影響因素

移植物排斥移植物抗宿主病再生障礙性貧血2移植物排斥相對(duì)于血液腫瘤，AA病人有較高的移植排斥率。相對(duì)于血液腫瘤病人，AA病人的免疫系統(tǒng)不僅沒(méi)有缺損，還存在疾病本身潛在的異常T細(xì)胞免疫，使得移植排斥更有可能發(fā)生。同胞相合BMT后的移植排斥發(fā)生率為5%-20%。早期的移植排斥：a.移植后沒(méi)有成功植入證據(jù)的持續(xù)性全血細(xì)胞減少，b.中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞早期植入后又出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。晚期植入失敗發(fā)生在已確認(rèn)成功植入一段時(shí)間后，可能和CMV感染、GvHD以及復(fù)方磺胺甲噁唑、更昔洛韋這些藥物有關(guān)，更晚的發(fā)生在移植后6-9個(gè)月CSA撤減時(shí)，后者對(duì)重新使用CSA可能有反應(yīng)。再生障礙性貧血2移植物排斥的影響因素BMT前過(guò)多輸血是最重要的移植排斥相關(guān)因素之一，原因主要和異體免疫形成有關(guān)。對(duì)于“過(guò)多輸血”的定義各不相同，但是多數(shù)專家認(rèn)為BMT前輸血超過(guò)50次應(yīng)該算是“過(guò)多輸血”。肝炎后AA病人移植排斥發(fā)生率低，或許是因?yàn)檩^早的選擇移植、輸血量較少。再生障礙性貧血2移植物排斥的影響因素有些研究發(fā)現(xiàn)低劑量供者造血干細(xì)胞和植入失敗發(fā)生率增高有關(guān)，但是沒(méi)有得到其他研究的證實(shí)。供者骨髓T細(xì)胞去除也和移植排斥發(fā)生率高有關(guān)。預(yù)處理中采用放療作為額外的免疫抑制手段能使得移植排斥率減低，但是被增加的預(yù)處理相關(guān)毒性和GvHD所抵消，生存率并沒(méi)有改善。CAMPATH抗體于干細(xì)胞輸注前后都使用時(shí)，移植排斥發(fā)生率較高，當(dāng)僅用于干細(xì)胞回輸前時(shí)，移植排斥發(fā)生率顯著降低，提示CAMPATH的應(yīng)用時(shí)機(jī)可能是個(gè)重要因素。再生障礙性貧血2移植物排斥的處理策略假如4周時(shí)還沒(méi)有植入的證據(jù)，使用7-10天的造血生長(zhǎng)因子是合理的。如果沒(méi)有反應(yīng)，應(yīng)該計(jì)劃二次移植。植入失敗或最初植入后再發(fā)生植入失敗的病人如果身體狀況良好、沒(méi)有感染，可以從二次移植獲益。為了下一步的治療安排，查明植入失敗的原因很重要。假如造血活動(dòng)是部分或完全受者來(lái)源，二次BMT前受者必須要重新預(yù)處理。與供者造血不足有關(guān)的移植排斥，或許增添供者干細(xì)胞就能獲益，而不需要進(jìn)一步的免疫抑制。晚期植入失敗如果是發(fā)生在撤減CSA后，可能對(duì)重新使用治療劑量的CSA有反應(yīng)。也可以考慮使用甲基強(qiáng)的松進(jìn)行另外的免疫抑制治療。如果這些策略失敗，那應(yīng)該考慮二次移植。再生障礙性貧血2移植物抗宿主病

GvHD（急性和慢性）是最重要的并發(fā)癥之一，會(huì)對(duì)BMT后體力狀況、生活質(zhì)量和生存期產(chǎn)生不利影響。在西雅圖的一項(xiàng)研究中，209個(gè)接受了BMT且生存2年以上的獲得性AA病人中，86個(gè)病人（41%）有慢性GvHD。單變量分析結(jié)果顯示，有急性GvHD病史、輸注供者白膜細(xì)胞和病人年齡偏大是慢性GvHD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而使用ATG似乎有預(yù)防作用。再生障礙性貧血2移植物抗宿主病

cGvHD是移植后各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。cGvHD的不利影響不僅僅和牽涉的靶器官有關(guān)，而且和cGvHD的治療有關(guān)。長(zhǎng)期使用類固醇激素可以導(dǎo)致感染、皮膚問(wèn)題、關(guān)節(jié)攣縮、白內(nèi)障、限制性或阻塞性肺病、無(wú)菌性壞死或骨質(zhì)疏松癥之類的骨病、精神問(wèn)題等明顯增加。用了大劑量Cy和ATG，cGvHD的發(fā)生率在30-40%。使用CAMPATH抗體似乎對(duì)急慢性GvHD均有有利的效應(yīng)。StGeorge‘s醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，cGvHD的發(fā)生率只有4%，移植后一年以上沒(méi)有一例病人需要類固醇激素。預(yù)防GvHD是AA病人BMT后的主要目標(biāo)之一，因?yàn)樵谶@種移植中，GvHD沒(méi)什么有益的治療作用。AA的急慢性GvHD治療和血液腫瘤中的相似。再生障礙性貧血2骨髓移植的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

不孕不育繼發(fā)腫瘤再生障礙性貧血2不孕不育

如果預(yù)處理方案中不用放療，生殖能力通常會(huì)得到很好的保留。做過(guò)移植的AA病人如果懷孕，通常會(huì)成功生育。急、慢性GvHD的發(fā)生似乎都對(duì)生殖不利。采用當(dāng)前大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合ATG或者阿侖單抗的方案，AA病人移植后成功懷孕或生育的幾率是35-45%。氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的極低強(qiáng)度預(yù)處理方案中使用了相對(duì)低劑量的化療，比起傳統(tǒng)強(qiáng)度預(yù)處理方案，在保留生殖能力方面理論上應(yīng)該有優(yōu)勢(shì)。然而，使用包含氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案后性腺功能方面的資料目前還嫌不足。再生障礙性貧血2繼發(fā)腫瘤

已觀察到AA病人骨髓移植后經(jīng)過(guò)一段長(zhǎng)時(shí)間的潛伏期，實(shí)體惡性腫瘤發(fā)病率有所增高。比起只有急性而沒(méi)有慢性GvHD的病人，急慢性GvHD均有的病人這種可能性更大（30%vs0%）。西雅圖和巴黎的一個(gè)聯(lián)合研究顯示，在AA病人，使用硫唑嘌呤治療慢性GvHD是移植后惡性腫瘤的一個(gè)明顯的危險(xiǎn)因素。相對(duì)于無(wú)放療的預(yù)處理方案，較高的惡性腫瘤發(fā)生率和預(yù)處理中采用放療有關(guān)。再生障礙性貧血2MSD以外其他供者的骨髓移植

HLA表型相同的非同胞供者BMT

同基因的孿生供者BMT

匹配的非血緣相關(guān)供者（MUD）BMT

錯(cuò)配的家庭供者

臍血移植

單倍體相合移植

再生障礙性貧血2HLA表型相同的非同胞供者BMT

大約有6%的病人有可能找到表型匹配的父母親，或者因?yàn)榕銮苫蚪H結(jié)婚的原因，展開的家庭成員檢測(cè)可能會(huì)找到一個(gè)表型匹配的家庭供者?，F(xiàn)有的有限資料顯示這些病人可以獲得和MSD移植相似的結(jié)果。（Bacigalupo1988年報(bào)道）再生障礙性貧血2同基因的孿生供者BMT

最初認(rèn)為在同基因BMT，預(yù)防移植排斥的預(yù)處理不是必須的。后來(lái)的研究顯示沒(méi)有接受預(yù)處理的病人植入失敗率相當(dāng)高。IBMTR的研究中，沒(méi)有看到同基因移植的病人接受或不接受預(yù)處理在生存率方面有顯著差別。考慮到植入失敗率高，給同基因移植的病人予移植前預(yù)處理是合理的。再生障礙性貧血2匹配的非血緣相關(guān)供者（MUD）BMT

CIBMTR的一項(xiàng)研究回顧了1988到1998年之間接受非血緣相關(guān)供者BMT的SAA病人，突顯了不佳的結(jié)果（5年生存率為39%）和較高的移植排斥、GvHD、感染發(fā)生率，這組病人沒(méi)有高分辨配型資料。來(lái)自日本骨髓庫(kù)（JMDR）的一個(gè)研究證實(shí)了應(yīng)用HLA高分辨配型技術(shù)選擇更好供者的重要性。154個(gè)SAA移植病人的5年總生存率達(dá)到了56%，特別需要注意的是，相對(duì)于那些A或B位點(diǎn)有一個(gè)錯(cuò)配的病人，接受A、B、DRB1高分辨配型相合供者移植的病人的生存率有顯著優(yōu)勢(shì)。再生障礙性貧血2匹配的非血緣相關(guān)供者（MUD）BMT

減少移植物排斥、提高生存率的努力：

1.低劑量全身照射（TBI），肺部毒性和GvHD仍是個(gè)問(wèn)題；

2.以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的無(wú)照射預(yù)處理方案（EBMT采用氟達(dá)拉濱、低劑量Cy和ATG），移植排斥率較高（18%），特別是老年病人中，但是急慢性GvHD發(fā)生率較低，生存率令人振奮；

3.阿侖單抗替代了ATG；

4.G-CSF動(dòng)員的CD34＋PBSC分選。

再生障礙性貧血2獲得性AA非血緣相關(guān)供者移植的近期研究結(jié)果再生障礙性貧血238例獲得性SAA病人進(jìn)行MSD以外其他供者（非血緣相關(guān)供者33例，錯(cuò)配的家庭供者5例）移植后的實(shí)際生存率。

再生障礙性貧血2錯(cuò)配的家庭供者

采用錯(cuò)配的家庭供者的移植結(jié)果資料還不足。最近一個(gè)CIBMTR的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配家庭供者移植和相合非血緣相關(guān)供者移植的結(jié)果之間有明顯差別。但是這個(gè)研究缺少HLA高分辨配型資料，沒(méi)能看出高分辨配型完全相合的無(wú)關(guān)供者是否優(yōu)于錯(cuò)配的家庭供者。再生障礙性貧血2臍血移植

采用臍帶血（UCB）作為SAA病人進(jìn)行非血緣相關(guān)供者BMT時(shí)干細(xì)胞來(lái)源之一的一個(gè)潛在的優(yōu)勢(shì)就是HLA錯(cuò)配可以被很好的耐受，因此理論上更容易獲得，但是干細(xì)胞數(shù)量低還是一個(gè)重要問(wèn)題。雙份UCB移植已經(jīng)在高危的MDS/AML病人中取得了較高的植入率。在再障病人中資料有限。再生障礙性貧血2臍血移植一個(gè)來(lái)自中國(guó)的研究證實(shí)，在9個(gè)成年獲得性AA病人中有7個(gè)成功植入，而且是持久的混合嵌合。其中4個(gè)病人輸注了雙份UCB，都是其中一份植入。再生障礙性貧血2單倍體相合供者移植

對(duì)于兩個(gè)療程以上IST無(wú)效、又沒(méi)有合適同胞或無(wú)關(guān)供者的病人，有必要采用其他的像親緣單倍體供者這樣的供者，然而，在這種狀況下單倍體相合移植很少實(shí)施，可能是因?yàn)楦咧踩胧★L(fēng)險(xiǎn)。目前已經(jīng)報(bào)道的資料很少，有些受制于出版偏見。一些精心挑選的病人可能會(huì)從這種移植中獲益。這種移植僅僅推薦有經(jīng)驗(yàn)的中心在身體狀況良好的沒(méi)有其他治療選擇的年輕病人中進(jìn)行。再生障礙性貧血2免疫抑制治療對(duì)于不準(zhǔn)備進(jìn)行BMT的病人，ATG聯(lián)合CSA仍然是當(dāng)前SAA和輸血依賴的NSAA標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療方案，在SAA的治療反應(yīng)率（標(biāo)準(zhǔn)為脫離輸血）在6個(gè)月時(shí)是60-70%。德國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，11.3年時(shí)總生存率是54-58%，無(wú)失敗生存率（定義為沒(méi)有復(fù)發(fā)、無(wú)反應(yīng)、PNH、MDS、AML和實(shí)體瘤的生存率）是39%。再生障礙性貧血2免疫抑制治療IST復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是30-40%，但是最近更多的實(shí)踐顯示延長(zhǎng)使用CSA到6個(gè)月后，復(fù)發(fā)率似乎會(huì)更低。在26-62%的病人中觀察到CSA依賴，必須要此藥長(zhǎng)期維持。IST后發(fā)展為溶血性的PNH、MDS/AML或?qū)嶓w瘤的實(shí)際發(fā)生率在11年時(shí)分別是10%、8%和11%，突顯了長(zhǎng)期隨訪所有病人的重要性。再生障礙性貧血2ATG常用方案劑量因來(lái)源不同而異，馬ALG10~15mg（kg·d）,兔ATG2.5~4mg/（kg·d），共5天，用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內(nèi)滴注，如無(wú)反應(yīng)，則全量在8～12小時(shí)內(nèi)滴完；同時(shí)靜滴糖皮質(zhì)激素，1／2劑量在ALG／ATG滴注前，另1／2在滴注后用。患者最好給予保護(hù)性隔離。為預(yù)防血清病，宜在第5天后口服強(qiáng)的松1mg/（kg·d），第15天后減半，到第30天停用。不宜應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以免引起股骨頭無(wú)菌性壞死。通常需要和CSA聯(lián)合，酌情選擇HGFs。再生障礙性貧血2免疫抑制治療ATG和CSA治療時(shí)如果加入G-CSF（每天給藥，使用3-4個(gè)月），可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞更快的恢復(fù)，但是在全血細(xì)胞恢復(fù)方面沒(méi)有益處，也沒(méi)有改善生存。兒童大劑量使用G-CSF或者延長(zhǎng)IST治療時(shí)間是一個(gè)有7號(hào)染色體單體型的MDS/AML的危險(xiǎn)因素。EBMT的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)研究正在進(jìn)行中，目的為了闡明G-CSF在IST治療SAA中的作用。除非是作為研究方案，目前不推薦在IST治療SAA時(shí)常規(guī)使用G-CSF。再生障礙性貧血2AA的生存質(zhì)量（QOL）問(wèn)題

AA病人接受BMT和IST后的結(jié)果在不斷改善，以致兩種治療模式的生存率差別已經(jīng)不明顯，因此，QOL方面的差別對(duì)于醫(yī)生和病人的抉擇變得極其重要。還沒(méi)有前瞻性研究追蹤比較AA病人BMT或IST后的QOL。一項(xiàng)回顧性研究應(yīng)用Q-TWiST分析方法比較了1976-1999年間52個(gè)移植病人和155個(gè)接受IST的病人的QOL結(jié)果。結(jié)果顯示IST治療過(guò)的病人有更長(zhǎng)一段時(shí)間（a）有藥物毒性的癥狀，（b）輸血依賴，（c）部分緩解以及（d）繼發(fā)克隆性疾病。移植病人無(wú)需藥物的完全緩解期更長(zhǎng)和無(wú)癥狀階段持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。