藥物的化學(xué)基礎(chǔ)

關(guān)于藥物的化學(xué)基礎(chǔ)藥物的變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化一、藥物的水解反應(yīng)二、藥物的自動氧化反應(yīng)三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型第2頁,共94頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物的變質(zhì)反應(yīng)有水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、脫羧反應(yīng)及聚合反應(yīng)等。其中，以藥物的水解反應(yīng)和氧化反應(yīng)最為常見。第3頁,共94頁，星期六，2024年，5月一、藥物的水解反應(yīng)藥物的水解反應(yīng)包括：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰肼類、酰脲類、活潑鹵素化合物、縮氨、多聚糖、蛋白質(zhì)、多肽等水解。其中以鹽類的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解較為常見。第4頁,共94頁，星期六，2024年，5月（一）藥物的水解過程1．鹽類藥物的水解一般情況下，鹽類的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，生成弱電解質(zhì)（弱酸或弱堿）；當(dāng)溶液中水解產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時，則由溶液中析出。第5頁,共94頁，星期六，2024年，5月強(qiáng)堿弱酸鹽磺胺嘧啶鈉（1-1）的溶液吸收空氣中的二氧化碳水解后，析出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。強(qiáng)酸弱堿鹽鹽酸地巴唑（1-3）在水溶液中受熱水解后析出地巴唑（1-4）沉淀。第6頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．酯類藥物的水解酯類藥物包括無機(jī)酸酯類、有機(jī)酸酯類及內(nèi)酯類藥物，均有水解性，水解產(chǎn)物為酸和醇。常見的酯類藥物有：三硝酸甘油酯、硝酸異戊酯、阿司匹林、阿托品、普魯卡因、紅霉素、毛果云香堿等。

毛果云香堿第7頁,共94頁，星期六，2024年，5月一般情況下，酯類藥物的水解反應(yīng)為：酯類藥物的水解反應(yīng)在酸性及堿性下均可發(fā)生，且在堿性下的水解反應(yīng)速度比酸性下的水解反應(yīng)速度快，并能水解完全。第8頁,共94頁，星期六，2024年，5月在堿性條件下，羰基首先接受OH—的親核加成，進(jìn)而引起?；c氧之間酰氧鍵的斷裂，生成過渡物（1-5）。由于堿能中和反應(yīng)生成的羧酸，使酯類藥物的水解反應(yīng)平衡向右進(jìn)行，水解反應(yīng)可以進(jìn)行到底。

堿性條件下的反應(yīng)機(jī)理第9頁,共94頁，星期六，2024年，5月酯類藥物的水解反應(yīng)在酸性下則是可逆的：酸性條件下的反應(yīng)機(jī)理第10頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．酰胺類藥物的水解酰胺類藥物是氨或胺的氮原子上的氫被?；〈傻聂人嵫苌?，亦易水解，產(chǎn)物為羧酸和氨或胺。常見的酰胺類藥物有：巴比妥類、青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素等。

巴比妥第11頁,共94頁，星期六，2024年，5月一般情況下，酰胺類藥物的水解反應(yīng)為：酰胺類藥物的水解反應(yīng)過程與酯類藥物的水解反應(yīng)過程相似，酸、堿亦催化酰胺類藥物的水解反應(yīng)。第12頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．苷類藥物的水解苷類藥物如洋地黃毒苷、硫酸鏈霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。如鏈霉素（1-6）的水解，生成鏈霉胍（1-7）和鏈霉雙糖胺（1-8），后者再進(jìn)一步水解成鏈霉糖（1-9）和N-甲基葡萄糖胺（1-10）。第13頁,共94頁，星期六，2024年，5月第14頁,共94頁，星期六，2024年，5月5．其他類型藥物的水解有機(jī)藥物除了上述幾種結(jié)構(gòu)類型易水解外，尚有一些其他易水解的基團(tuán)。如含酰肼結(jié)構(gòu)的異煙肼、含磺酰脲結(jié)構(gòu)的甲苯磺丁脲、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟類結(jié)構(gòu)的碘解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)的阿米卡星以及含多肽結(jié)構(gòu)的胰島素等等，均可在一定條件下發(fā)生水解反應(yīng)。環(huán)磷酰胺甲苯磺丁脲碘解磷定第15頁,共94頁，星期六，2024年，5月（二）影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素1．藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響酯類藥物的水解反應(yīng)是通過酰氧鍵的斷裂而進(jìn)行的，所以水解反應(yīng)的速度取決于羰基碳原子的電子云密度。如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低（吸電子基），則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加（推電子基），則水解速度降低。第16頁,共94頁，星期六，2024年，5月酰胺類藥物的水解反應(yīng)與酯類藥物的水解反應(yīng)相似，但酯類藥物（1-11）的水解反應(yīng)速度比相應(yīng)的酰胺類藥物（1-12）的水解反應(yīng)快。第17頁,共94頁，星期六，2024年，5月酯類藥物結(jié)構(gòu)中的氧原子的電負(fù)性比酰胺類藥物結(jié)構(gòu)中的氮原子的電負(fù)性大，故甲氧基的吸電子能力比氨基強(qiáng)，誘導(dǎo)效應(yīng)的結(jié)果使酯類藥物比酰胺類藥物水解反應(yīng)速度快。二者均存在p-π共軛效應(yīng)，但氨基的給電子共軛能力比甲氧基大，所以共軛效應(yīng)的結(jié)果也使酯類藥物比酰胺類藥物水解反應(yīng)速度快。第18頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．鄰助作用加速水解鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán)，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯較容易水解以外，還由于鄰位羧基負(fù)離子的鄰助作用。第19頁,共94頁，星期六，2024年，5月第20頁,共94頁，星期六，2024年，5月青霉素類藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定以外，還有其側(cè)鏈酰基氧原子的鄰助作用。第21頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。如異丁基水楊酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢10倍。第22頁,共94頁，星期六，2024年，5月鹽酸哌替啶（1-15）因空間位阻的掩蔽作用使其穩(wěn)定性增大。鹽酸利多卡因（1-16）因酰胺鍵的鄰位有兩個甲基產(chǎn)生空間位阻而不易水解。第23頁,共94頁，星期六，2024年，5月（三）影響藥物水解的外界因素影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等。第24頁,共94頁，星期六，2024年，5月1．水分的影響

一般情況下，易水解的藥物應(yīng)盡量考慮制成固體制劑使用，如片劑、糖衣片及膠囊劑等.若要制成溶液劑一定要考慮防止水解的措施或制成粉針劑臨用前稀釋，如青霉素鈉、環(huán)磷酰胺等極易水解的藥物即制成粉針劑，并嚴(yán)格控制粉針劑的含水量。

第25頁,共94頁，星期六，2024年，5月易水解的藥物在貯存時與潮濕的空氣接觸即會發(fā)生水解，如阿司匹林在不同的相對濕度下保存六個月，其水解程度各不相同，且阿司匹林結(jié)晶越細(xì)（目數(shù)越大），相對濕度越大，接觸濕空氣越多，藥物水解率越大（見表1-1）。表1-1阿司匹林在不同濕度下的水解率阿司匹林結(jié)晶顆粒大?。浚┛諝獾南鄬穸?2%59%84%20～500.0730.0810.16250～1000.0760.0890.206100～2000.0830.1050.589第26頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．溶液酸堿性的影響藥物溶液的酸堿性對藥物的水解影響很大，常見的酯類、酰胺類和苷類藥物的水解均受溶液pH值的影響，酸和堿均可以催化水解反應(yīng)。一般情況下，溶液的pH值增大，藥物的水解反應(yīng)速度加快（見表1-2）。第27頁,共94頁，星期六，2024年，5月表1-2溶液的pH值對鹽酸普魯卡因水解速率的影響（100℃，30分鐘）pH345.66.5水解率（%）01.55.818.4～19因此，為了防止或延緩藥物的水解，通常將藥物溶液的酸堿度調(diào)節(jié)至水解反應(yīng)速度最小的pH值，通常將此pH值稱為穩(wěn)定pH值。第28頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．溫度的影響一般的實驗規(guī)律為溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。藥物的水解反應(yīng)速度也遵循這一規(guī)律，溫度升高，藥物的水解反應(yīng)速度加快。所以在藥物的生產(chǎn)和貯存時要注意控制溫度，防止溫度升高加快水解。

1)制備半合成青霉素類藥物時，進(jìn)行的?；磻?yīng)宜在低溫條件下進(jìn)行，防止β-內(nèi)酰胺環(huán)的水解。

2)注射劑在加熱滅菌時應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性而選擇合適的滅菌溫度和時間。第29頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．重金屬離子的影響一些重金屬離子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使藥物（青霉素鈉、維生素C等）發(fā)生水解，為了避免重金屬離子對水解反應(yīng)的催化作用，常加入金屬離子配合劑乙二胺四醋酸二鈉（EDTA-2Na）。EDTA第30頁,共94頁，星期六，2024年，5月二、藥物的自動氧化反應(yīng)化學(xué)氧化反應(yīng)自動氧化反應(yīng)第31頁,共94頁，星期六，2024年，5月（一）藥物的自動氧化過程藥物的自動氧化反應(yīng)是指藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。第一步常為C-H、O-H、N-H、S-H鍵的斷裂，斷裂分為均裂自動氧化和異裂自動氧化二種。一般認(rèn)為C-H鍵易發(fā)生均裂自動氧化，生成烴基自由基和氫自由基；而O-H、N-H、S-H鍵常發(fā)生異裂自動氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等離子。第32頁,共94頁，星期六，2024年，5月（二）具有自動氧化反應(yīng)的官能團(tuán)類型具有自動氧化反應(yīng)的官能團(tuán)類型主要有下列幾類：

1．碳碳雙鍵如含不飽和雙鍵的亞油酸（1-17）、維生素A（1-18）等具有碳碳雙鍵的藥物易被氧化成環(huán)氧化合物。第33頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．酚羥基含有酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物均易被氧化，含酚羥基數(shù)目越多，越易被氧化。在堿性條件下更易被氧化，氧化產(chǎn)物多為有色的醌類化合物。常見的含酚羥基的藥物有：苯酚、甲酚、間苯三酚、水楊酸鈉、腎上腺素、對氨基水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、維生素E等。第34頁,共94頁，星期六，2024年，5月若酚類藥物苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)，使羥基氧原子上的電子云密度增大，則氧化易于進(jìn)行；反之，苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)時，使羥基氧原子上的電子云密度減小，氧化速度減慢。如苯酚（1-19）比對羥基苯甲酸（1-20）易于氧化即為后者分子結(jié)構(gòu)中存在羧基的吸電子結(jié)果。第35頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．芳伯氨基含芳伯氨基結(jié)構(gòu)的藥物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見的含芳伯氨基的藥物有鹽酸普魯卡因、磺胺類藥物等。普魯卡因第36頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．巰基脂肪或芳香巰基都具有還原性，由于硫原子的電負(fù)性小于氧，易給出電子，故巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。常見的含巰基結(jié)構(gòu)的藥物有：二巰基丙醇、二巰基丁二鈉、二巰基丙磺酸鈉、巰基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。第37頁,共94頁，星期六，2024年，5月5．其他類醛類藥物能被氧化生成相應(yīng)的羧酸。如硫酸鏈霉素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羥基一般情況下還原性較弱，但連烯二醇結(jié)構(gòu)（1-21）或α-羥基β-氨基結(jié)構(gòu)（1-22）的還原性增強(qiáng)，如維生素C（1-23）和鹽酸麻黃堿（1-24）因分別含有連烯二醇結(jié)構(gòu)和α-羥基β-氨基結(jié)構(gòu)，所以均易被氧化。第38頁,共94頁，星期六，2024年，5月第39頁,共94頁，星期六，2024年，5月含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的還原性由于所含母核和取代基各不相同，所以氧化反應(yīng)比較復(fù)雜。含吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物（1-25）在遇光時即可氧化變色。呋喃類藥物（1-26）在空氣中易水解氧化成黑色聚合物。第40頁,共94頁，星期六，2024年，5月（三）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對自動氧化的影響1．在不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，C-H鍵的離解能不同。一般情況下，C-H鍵的離解能越小，越易均裂成自由基，也越易發(fā)生自動氧化。第41頁,共94頁，星期六，2024年，5月表1-3幾種C-H鍵的離解能（KJ/mol）C-H鍵離解能C-H鍵離解能405.46334.40392.92313.50392.92309.32376.20309.30355.30309.32均裂自動氧化的活性順序依次為：醛基C-H鍵≥αC-H鍵＞叔C-H鍵＞仲C-H鍵＞伯C-H鍵第42頁,共94頁，星期六，2024年，5月（四）外界因素對藥物自動氧化的影響影響藥物自動氧化的外界因素有氧、光、金屬離子、溫度和溶液酸堿性等。第43頁,共94頁，星期六，2024年，5月1．氧的影響氧是藥物發(fā)生自動氧化的必要條件，故能夠發(fā)生自動氧化的藥物在其生產(chǎn)及貯存過程中應(yīng)盡可能的避免接觸氧氣。如將藥物的盛器充入惰性氣體、盡量裝滿容器、排除容器內(nèi)殘留的空氣及溶劑中的氧、加入抗氧劑等是防止藥物發(fā)生自動氧化通常采用的方法。第44頁,共94頁，星期六，2024年，5月抗氧劑應(yīng)選擇比藥物的還原性更強(qiáng)而且應(yīng)該是無毒、無害、不影響藥物正常發(fā)揮療效的物質(zhì)。由于抗氧劑的還原性比藥物強(qiáng)，所以可避免或延緩藥物的氧化變質(zhì)。常用的抗氧劑按溶解性能分為水溶性和脂溶性，常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C等；常用的脂溶性抗氧劑有沒食子酸丙酯、氫醌、二叔丁基對甲苯酚、維生素E等。第45頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．光的影響日光由不同波長的光線組成，而不同波長的光線促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的能力也不同。其中波長小于420nm的紫外光能量強(qiáng)，促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的能力也最強(qiáng)?？梢姽庥幸欢ǖ淖饔茫t色光線作用最弱。光線能催化藥物的自動氧化主要是光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，成為活性氧，促進(jìn)自由基的形成，完成藥物的均裂和異裂自動氧化。第46頁,共94頁，星期六，2024年，5月藥物對光的敏感程度與結(jié)構(gòu)有關(guān)。一般情況下，結(jié)構(gòu)中有酚羥基、共軛雙鍵、吩噻嗪環(huán)等易受光線的影響而氧化變質(zhì)，如苯酚、甲酚、腎上腺素、鹽酸氯丙嗪及維生素B2注射劑等均遇光極易氧化變色。所以，一般情況下，為了避免藥物受光的影響而發(fā)生自動氧化，可將藥物貯存于棕色玻璃容器或避光容器中。第47頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．金屬離子的影響金屬離子主要來自原料、輔料、容器、溶劑，以微量雜質(zhì)的形式存在于藥物之中。常見的有Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等，這些金屬離子對藥物的自動氧化起催化作用。為避免金屬離子對藥物自動氧化的影響，常在藥物中加入適量的金屬配合劑乙二胺四醋酸二鈉（EDTA-2Na），增加藥物的穩(wěn)定性。第48頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．溫度的影響化學(xué)反應(yīng)速度受溫度的影響很大，一般是溫度升高，化學(xué)反應(yīng)速度加快。因此易發(fā)生自動氧化的藥物在制備及貯存過程中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏囟葪l件以防止自動氧化反應(yīng)的發(fā)生。第49頁,共94頁，星期六，2024年，5月三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)異構(gòu)化主要指立體化學(xué)構(gòu)型不同的異構(gòu)現(xiàn)象。分為光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種，光學(xué)異構(gòu)化又可分為外消旋化和差向異構(gòu)化。光學(xué)異構(gòu)化對藥物的療效有很大的影響，主要發(fā)生在藥物的溶液中。固體藥物在吸濕后加之其他因素的影響也可發(fā)生光學(xué)異構(gòu)化。第50頁,共94頁，星期六，2024年，5月某些藥物在制備或貯存過程中由于分子發(fā)生異構(gòu)化，使得藥物的活性降低或喪失。如維生素A（1-30）長期貯存，即可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，生成4-順式異構(gòu)體（1-31）和6-順式異構(gòu)體（1-32），改變了維生素A的全反式構(gòu)型，使其藥理活性下降。第51頁,共94頁，星期六，2024年，5月腎上腺素溶液的pH過低或過高、加熱或室溫久置等均會加速消旋化，部分左旋體變成右旋體而使藥效降低。四環(huán)素類抗生素在pH2～6時，結(jié)構(gòu)上的二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，形成無效的差向異構(gòu)體。

腎上腺素四環(huán)素第52頁,共94頁，星期六，2024年，5月（二）藥物的聚合反應(yīng)由同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)稱為聚合反應(yīng)。藥物發(fā)生聚合反應(yīng)往往會產(chǎn)生沉淀或變色，影響藥物正常使用及療效。第53頁,共94頁，星期六，2024年，5月如福爾馬林（34%～38%的甲醛水溶液）放置一段時間，即可出現(xiàn)渾濁進(jìn)而產(chǎn)生沉淀，此現(xiàn)象是由于甲醛發(fā)生了聚合反應(yīng)生成了多聚甲醛而致。為了防止多聚甲醛的生成，通常加入10%～15%的甲醇或乙醇，因為甲醛和甲醇或乙醇生成半縮醛，可防止甲醛的聚合。第54頁,共94頁，星期六，2024年，5月某些β-內(nèi)酰胺類抗生素，如氨芐青霉素，在一定的條件下，β-內(nèi)酰胺環(huán)開裂并自身聚合，生成的聚合物可以引起過敏反應(yīng)，且聚合物越多、分子越大、過敏反應(yīng)隨之越強(qiáng)。第55頁,共94頁，星期六，2024年，5月綜上所述，在藥物的變質(zhì)過程中，水解、氧化、異構(gòu)化、聚合等反應(yīng)多數(shù)情況下交錯發(fā)生，相互伴隨，相互促進(jìn)。所以為保證藥物在制備、貯存、應(yīng)用等各環(huán)節(jié)盡量減少發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)，就要求我們必須掌握藥物的性質(zhì)，熟悉藥物在什么情況下可發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)及采取什么方法可以避免藥物變質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生，這樣才能保證藥物的有效、安全。第56頁,共94頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物經(jīng)不同的途徑進(jìn)入體內(nèi)后，在各種酶系的催化作用下，藥物的分子結(jié)構(gòu)一般會發(fā)生改變，包括官能團(tuán)的增減、變換和分子的結(jié)合或降解，這個過程稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化（drugbiotransformations）或藥物代謝（drugmetabolism）。第57頁,共94頁，星期六，2024年，5月藥物在體內(nèi)發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，一般發(fā)生在藥物結(jié)構(gòu)中活性較高的官能團(tuán)，常見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有氧化、水解等反應(yīng)。這些反應(yīng)決定著藥物在體內(nèi)的代謝和排泄，也控制著藥物在體內(nèi)的血藥濃度和作用過程。第58頁,共94頁，星期六，2024年，5月一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其理化性質(zhì)和生物活性多會發(fā)生改變，歸納起來主要有如下幾種情況。第59頁,共94頁，星期六，2024年，5月1．由活性藥物轉(zhuǎn)化成無活性代謝物這是機(jī)體對藥物滅活的主要方式，也是機(jī)體為了減弱或消除外來異物對其可能產(chǎn)生的損害和不利影響所采取的自我保護(hù)措施。如苯巴比妥（1-35）經(jīng)生物氧化后成無催眠鎮(zhèn)靜作用的對羥基苯巴比妥（1-36）而排出體外。第60頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．由無活性藥物轉(zhuǎn)化成活性代謝物這種轉(zhuǎn)化稱為代謝活化（metabolicactivation）。前體藥物（prodrugs）多是按此原理設(shè)計而成的。如無生物活性的氯胍（1-37）經(jīng)體內(nèi)氧化后環(huán)合成環(huán)氯胍（1-38），具有抗瘧作用。第61頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．由活性藥物轉(zhuǎn)化成仍有活性的代謝物如保泰松（1-39）在體內(nèi)代謝成羥基保泰松（1-40），羥基保泰松的藥理作用不如保泰松強(qiáng)，但毒副作用比保泰松小。第62頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．由無毒性或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化成毒性代謝物此轉(zhuǎn)化過程為有害代謝，可導(dǎo)致對機(jī)體的損傷。如利尿藥呋塞米（1-41）在機(jī)體內(nèi)氧化后，在原結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物（1-42）。此物質(zhì)與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，結(jié)果可導(dǎo)致肝壞死。第63頁,共94頁，星期六，2024年，5月5．經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用某些藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，代謝產(chǎn)物發(fā)生藥理作用的改變。如抗憂郁藥異煙酰異丙肼（1-43）經(jīng)體內(nèi)作用脫去異丙基成為異煙肼（1-44），后者失去原有的藥理療效而具有抗結(jié)核作用。第64頁,共94頁，星期六，2024年，5月二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型雖然藥物的種類繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化類型:①氧化②還原③水解④內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)第65頁,共94頁，星期六，2024年，5月藥物在體內(nèi)發(fā)生氧化、還原、水解反應(yīng)的實質(zhì)是在藥物的分子中引入某些極性基團(tuán)（如-OH、-NH2、-SH、-COOH等）或?qū)⑺幬锏姆肿又袧撛诘倪@些基團(tuán)暴露出來，使得藥物的極性和水溶性增加，易于排泄，也可以使藥物的療效發(fā)生改變。第66頁,共94頁，星期六，2024年，5月（一）氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中占有重要的地位。很多脂溶性藥物通過酶系的作用，經(jīng)過氧化反應(yīng)增加水溶性后利于排泄。有些藥物還可通過生物氧化使藥物活性增強(qiáng)，更好的發(fā)揮藥理療效。第67頁,共94頁，星期六，2024年，5月1．芳環(huán)的氧化含有芳環(huán)的藥物在酶系的作用下，在芳環(huán)上加入一個氧原子形成環(huán)氧化合物中間體，由于環(huán)氧化合物中間體不穩(wěn)定，可分子發(fā)生重排形成酚，這一過程稱為羥化反應(yīng)。環(huán)氧化合物中間體還可轉(zhuǎn)化成水合反式二醇，與體內(nèi)具有解毒功能的谷胱甘肽（GSH）或生物大分子（M）結(jié)合生成加成物。反應(yīng)生成的加成物是產(chǎn)生毒性反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，在一定的條件下可致癌或引起肝壞死。第68頁,共94頁，星期六，2024年，5月第69頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．烯烴的氧化含烯烴藥物的氧化是在烯烴位置形成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物作為中間體，可與水結(jié)合生成二醇，也可與谷胱甘肽等結(jié)合。如酰胺咪嗪（1-45）與其環(huán)氧化合物（1-46）。第70頁,共94頁，星期六，2024年，5月己烯雌酚（1-47）的代謝物中也有其環(huán)氧化物（1-48）。第71頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化長鏈烷基的氧化常發(fā)生在空間位阻較小的側(cè)鏈末端，生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。甲丙氨酯（1-49）的羥化即發(fā)生在ω-位（1-50）和ω-1位（1-51），羥化后安定作用消失。生成的羥化物可再進(jìn)一步的氧化成醛、酮或羧酸。第72頁,共94頁，星期六，2024年，5月脂環(huán)烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，如苯環(huán)的α位（芐位）、雙鍵的α位（烯丙位）、羰基的α位和雜原子的α位。甲苯磺丁脲（1-52）苯環(huán)上的甲基比側(cè)鏈上的正丁基活潑，故氧化成羥甲基化合物（1-53），進(jìn)一步氧化成羧酸（1-54）。第73頁,共94頁，星期六，2024年，5月4．碳-雜原子的氧化反應(yīng)氧、氮和硫等雜原子上的烷基在生物轉(zhuǎn)化過程中可以脫去，稱為去烷基氧化反應(yīng)。（1）碳-氮的氧化反應(yīng)碳-氮的氧化反應(yīng)即N-去烷基反應(yīng)，在藥物的轉(zhuǎn)化氧化過程中較常見，生成相應(yīng)的氨基和羰基化合物。第74頁,共94頁，星期六，2024年，5月如哌替啶（1-55）氧化去烷基后（1-56），原有的鎮(zhèn)痛作用降低一半，而驚厥作用卻大了二倍。第75頁,共94頁，星期六，2024年，5月（2）碳-氧的氧化反應(yīng)碳-氧的氧化反應(yīng)即O-去烷基反應(yīng)，在藥物的轉(zhuǎn)化氧化過程中較為普遍，生成相應(yīng)的醇和羰基化合物。如非那西?。?-57）在體內(nèi)去乙基可生成活性代謝物對乙酰氨基酚（1-58）。第76頁,共94頁，星期六，2024年，5月（3）碳-硫的氧化反應(yīng)碳-硫的氧化反應(yīng)過程比較復(fù)雜，生物轉(zhuǎn)化主要有S-脫烷基、脫硫和S-氧化三種。S-氧化通常形成亞砜類代謝物。如西咪替?。?-59）氧化成亞砜化合物（1-60）。第77頁,共94頁，星期六，2024年，5月5．(叔)胺類的氧化藥物中常見有脂肪族和芳香族的伯、仲、叔胺的形式，其中伯、仲胺發(fā)生N-去烷基反應(yīng)；叔胺易發(fā)生N-氧化反應(yīng)，形成N-氧化物。如氯丙嗪（1-61）氧化成N-氧化物（1-62）。第78頁,共94頁，星期六，2024年，5月6．醇、醛的氧化醇和醛類藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。如維生素A（1-63）的代謝即為氧化成維生素A醛（1-64）和維生素A酸（1-65），使其生物活性降低。第79頁,共94頁，星期六，2024年，5月（二）還原反應(yīng)雖然氧化反應(yīng)是藥物轉(zhuǎn)化的主要途徑，但是還原過程對于生物轉(zhuǎn)化也相當(dāng)重要。特別是含有羰基、硝基、偶氮基及鹵代的藥物在生物轉(zhuǎn)化過程中可以被還原成羥基、氨基等官能團(tuán)及鹵化物的還原脫鹵，還原產(chǎn)物有利于進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，有的還具有藥理作用或毒性。第80頁,共94頁，星期六，2024年，5月1．羰基化合物的還原很多藥物具有醛基或酮基，這些醛基或酮基在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇進(jìn)而氧化成醛或酸。如非甾體抗炎藥萘布芬（1-66），在體內(nèi)經(jīng)還原后生成芐醇類代謝物，再經(jīng)氧化最終轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌寡鬃饔玫幕钚源x物聯(lián)苯乙酸（1-67）。第81頁,共94頁，星期六，2024年，5月第82頁,共94頁，星期六，2024年，5月2．硝基及偶氮化合物的還原含有硝基及偶氮基藥物的還原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相應(yīng)的芳伯胺類及芳胺類衍生物。第83頁,共94頁，星期六，2024年，5月3．鹵化物的脫鹵還原鹵化物的脫鹵還原，一般是指還原脫氯或脫溴，碳-氟鍵則較牢固，不易脫除。如氟烷（1