28.臨床研究綜述-拉莫三嗪資料

PAGEPAGE0注冊分類：化學(xué)藥品第5類資料編號：28申請階段：申報臨床藥品名稱拉莫三嗪緩釋片項目名稱臨床研究綜述資料編號（28）研究機構(gòu)：泰州越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司研究機構(gòu)地址：泰州藥城大道一號新藥創(chuàng)制基地D棟1210研究機構(gòu)電話究機構(gòu)主要研究者姓名：曹瑞山原始資料保存地：泰州越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司聯(lián)系人：曹瑞山手機請單位：泰州越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司二0一四年十一月拉莫三嗪緩釋片申報臨床注冊資料資料編號：28PAGE6硝羥喹啉申報臨床注冊資料項目編號：1PAGE0臨床研究綜述1.品種簡介癲癇是世界中樞神經(jīng)系統(tǒng)三大疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告，世界范圍的調(diào)查研究顯示，活動性癲癇（即癲癇正在發(fā)作或者需要治療的患者）的平均患病率在總?cè)巳褐写蠹s是8.2/1000。發(fā)展中國家的研究估計該病的患病率大于10/1000。癲癇是個慢性病，需要長期服藥，在服藥過程中，不能突然停藥，因會引起癲癇的頻繁發(fā)作，甚至危及生命。即使經(jīng)過長時間治療無發(fā)作的患者，一般應(yīng)在發(fā)作完全停止兩年以上且腦電圖恢復(fù)正常，方可考慮減藥直到停藥，即便如此，也應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減藥。往往從減藥到停藥需半年到一年甚至更長的時間。如減藥過程中又有發(fā)作，應(yīng)重新服用足量的藥物。我國約900萬人患癲癇，且每年有65萬~70萬新發(fā)病患者，目前該病仍以藥物治療為主，拉莫三嗪作為一種新型抗癲癇類藥物，可以抑制大腦神經(jīng)元反復(fù)放電、抑制興奮性谷氨酸遞質(zhì)、抑制谷氨酸和天冬氨酸的釋放，從而控制癲癇發(fā)作。目前臨床癲癇首選藥物治療，但是應(yīng)注意不能濫用藥物，在藥物治療的同時結(jié)合心理干預(yù)、飲食控制，增強患者的治愈信心、降低患者自身的羞恥感，增加患者體內(nèi)礦物質(zhì)的攝入，通過藥物、心理、飲食治療相結(jié)合，從而有效治療癲癇，廣泛應(yīng)用于臨床。2011年01月拉莫三嗪普通片劑正式在中國上市，商品名稱為利必通。緩釋片未見進口注冊申請，根據(jù)我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，我們公司申請的拉莫三嗪緩釋片屬化學(xué)藥品第5類，我們開發(fā)的緩釋制劑為薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色，中間有圓形貫穿孔，規(guī)格為50mg。2.藥效學(xué)左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價值尚不明確。體外、體內(nèi)試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10uM時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和的和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點。實驗數(shù)據(jù)表明，該結(jié)合位點的突觸小泡蛋白SV2A，認為參與囊泡胞吐的調(diào)控。雖然左乙拉西坦結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A的原理暫時還不清楚，左乙拉西坦和相關(guān)類似物表現(xiàn)出的SV2A親和力的等級秩序與他們的抗癲癇活性的聽源性驚厥易感小鼠的效力相關(guān)。這些結(jié)果表明，左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能有助于了解藥物的抗癲癇作用機制。3.臨床試驗評價3.1藥代動力學(xué)左乙拉西坦緩釋片的生物利用度與左乙拉西坦片一致。分別單劑量給藥1000mg、2000mg和3000mg左乙拉西坦緩釋片，藥代動力學(xué)（AUC和Cmax）參數(shù)與劑量成正比。左乙拉西坦緩釋片半衰期約為7小時。左乙拉西坦口服后幾乎完全被吸收。呈線性代謝，個體內(nèi)和個體間差異小。左乙拉西坦不易與血漿蛋白結(jié)合(<10%)，分布容積接近人體水容積。給藥劑量的66%是以原型經(jīng)腎臟排泄。左乙拉西坦的主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24%)，它不是依賴肝細胞色素P450。該代謝產(chǎn)物沒有藥理學(xué)活性并經(jīng)腎臟排泄。左乙拉西坦的血漿半衰期約為6-8小時。中老年人（主要是由于受損的腎清除率）腎功能不全的患者半衰期會延長。左乙拉西坦緩釋片在給藥4小時左右血藥濃度達峰，比左乙拉西坦片延長了3個小時左右。單次給藥2片左乙拉西坦緩釋片（500mg，每日一次）的最大血藥濃度和面積與空腹給藥1片左乙拉西坦片（500mg，每日兩次）結(jié)果一致。多次給藥后，左乙拉西坦緩釋片的攝入量、暴露量（AUC0-24）與多劑量左乙拉西坦片攝入之后的暴露程度相似。多劑量左乙拉西坦緩釋片的攝入后與多劑量左乙拉西坦片的攝入后相比Cmax和Cmin分別降低了17％和26％。在服用左乙拉西坦緩釋片之前攝入高脂肪，高熱量的早餐會導(dǎo)致峰值濃度增加和達峰時間延長。在進食狀態(tài)，平均達峰時間（Tmax）會延長2小時。兩片750mg左乙拉西坦緩釋片與單次給藥三片500mg左乙拉西坦片具有生物等效性。3.2臨床療效評價對904例難治性癲癇部分性發(fā)作病人進行的3個多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，以左乙拉西坦片作為輔助治療（加入其他抗癲癇藥物），進入研究病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用2種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。以左乙拉西坦緩釋片作為輔助治療（加入其他抗癲癇藥物）的隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究在7個國家進行，患者在8周的基線期內(nèi)至少有8次發(fā)作或者4周的基線期內(nèi)都至少有2次發(fā)作，同時服用1-3種穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥。經(jīng)過8周基線階段后，158例患者被隨機分配入安慰劑組（N=79）和左乙拉西坦緩釋片組（2×500mg）（N=79），進行18周的每天一次的治療。主要的療效指標指在整個隨機治療階段相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比。左乙拉西坦緩釋片組（1000mg）（N=74）的癲癇發(fā)作頻率減少46.1%，而安慰劑組為33.4%。與安慰劑相比，左乙拉西坦緩釋片在治療期間每周減少部分癲癇發(fā)作頻率的百分比為14.4％（有顯著差異）。3.3安全性評價左乙拉西坦的常見不良反應(yīng)少，多為輕、中度。Harden對4個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的安全性資料進行了評估，治療組患者769例和安慰劑組患者439例納入統(tǒng)計。治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)分別為：嗜睡(14.8%、8.4%)，無力(14.7%、9.1%)，頭痛(13.7%、13.4%)，感染(13.4%、7.5%)，多數(shù)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，主要發(fā)生在治療初期的4周內(nèi)，而且隨治療時間的延長，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯劑量相關(guān)性。Betts等的研究中，119名患者隨機接受左乙拉西坦2000mg/d(n=42)、4000mg/d(n=38)和安慰劑(n=39)治療，3組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近(分別為83.3%、84.2%和84.6%)，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡和無力，且4000mg組嗜睡的發(fā)生率較高(44.7%，17/38)，2000mg組和安慰劑組的發(fā)生率分別為26.2%(11/42)和25.6%(10/39)；2000mg組發(fā)生無力的比例高(31.0%，13/42)。French等[36]對成年患者應(yīng)用左乙拉西坦的安全性進行了評價，研究表明，在使用左乙拉西坦的3347例患者中，試驗組和安慰劑組的實驗室化驗結(jié)果(如血常規(guī)、肝腎功能檢查等)的差異不明顯。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、無力和頭暈，常發(fā)生在治療的初始階段，2組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.4%和2.0%。SKATE[28]試驗中證明，在大樣本人群中左乙拉西坦具有良好的安全性和耐受性。在使用左乙拉西坦期間，64.3%(470/731)的患者至少出現(xiàn)過一次不良反應(yīng)，發(fā)生率>5%的不良反應(yīng)依次為：無力(19.2%)、嗜睡(16.7%)、頭痛(11.2%)、頭暈(9.7%)。8.9%患者的不良反應(yīng)程度逐漸加重。一項在歐洲10個國家開展的左乙拉西坦長期用藥的試驗中，入組505例患者的平均用藥時間長達1045d，平均日劑量3000mg，49.5%的患者用藥時間>3年，最常見的(發(fā)生率>10%)不良反應(yīng)包括：抽搐(30.5%)、意外傷害(28.1%)、感染(21%)、頭痛(20%)、疼痛(13.9%)、無力(12.9%)、流感綜合征(11.3%)、咽炎(11.3%)、支氣管炎(10.7%)、頭暈(10.7%)。研究者推測感染和意外傷害的發(fā)生率高，可能是由于患者病情改善后社交活動增加所致。在一個非對照研究中，加用左乙拉西坦后，一些成年患者和患兒，特別是智力遲鈍或用藥劑量較大的難治性部分性發(fā)作患者，癲癇發(fā)作頻率出現(xiàn)反常的增加，使用較低的初始劑量并緩慢增加劑量可能有助于減少發(fā)作頻率的異常增加。我國開展的臨床試驗中，左乙拉西坦組的主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、無力及血小板減少，但與安慰劑組無明顯差異。值得關(guān)注的是左乙拉西坦可引起的精神和行為不良反應(yīng)(psychiatric/behavioralsideeffects，PSEs)，如抑郁(3.4%)、神經(jīng)質(zhì)(3.4%)、敵意(2.2%)、情緒不穩(wěn)定(1.1%)、人格障礙(1.0%)、焦慮(0.5%)和激動(0.4%)。這些不良反應(yīng)雖并非十分常見，但試驗中共有112次報告，某些患者出現(xiàn)PSEs不止一次。Weintraub等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用新一代AEDs，PSEs的平均發(fā)生率為8.4%(n=1394)，而應(yīng)用左乙拉西坦后PSEs的發(fā)生率較高(15.7%，n=521)，并因此導(dǎo)致8.8%的患者停用左乙拉西坦。有精神疾病既往史的患者使用左乙拉西坦后PSEs的發(fā)生率為21.3%，無此既往史患者的發(fā)生率為13.1%。4.2兒童(4～16歲)用藥安全性研究表明，試驗組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為55.4%(56/101)和40.2%(39/97)，試驗組未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。最常見的不良反應(yīng)有：嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、無力和頭痛。除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率比成人高(兒童38.6%，成人18.6%)，總的安全性和成人相仿。不影響肝腎功能，左乙拉西坦不引起肝損害，Brockmoller等研究了乙醇性肝硬化患者對左乙拉西坦的代謝特征。結(jié)果表明，輕、中度肝病患者無需調(diào)整左乙拉西坦的劑量，而嚴重肝功能損害的患者，由于對左乙拉西坦的清除能力下降，初始劑量應(yīng)調(diào)整為推薦劑量的50%。左乙拉西坦不影響腎功能，但腎功能不全的患者，由于左乙拉西坦的消除半衰期延長，給藥方案需根據(jù)肌酐清除率的下降幅度相應(yīng)減少用藥劑量。對認知功能無不良影響已知苯巴比妥、托吡酯等對認知功能有一定影響，特別是對兒童患者更容易發(fā)生認知功能障礙。而左乙拉西坦對患者的認知功能無不良影響。左乙拉西坦對特殊人群如老年人、兒童、孕婦和哺乳婦女，均有較好的安全性。無藥物間相互作用，左乙拉西坦與其他AEDs間無藥代動力學(xué)相互作用，不影響卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥、撲米酮、加巴噴丁和苯妥英的血藥濃度，這些藥物也不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。此外，口服避孕藥、華法林、地高辛等，也不受左乙拉西坦的影響。未見特異性體質(zhì)的不良反應(yīng)該反應(yīng)是抗癲癇藥物治療中出現(xiàn)的一種少見但有潛在致死性的嚴重不良反應(yīng)，如抗驚厥藥物過敏反應(yīng)綜合征(anticonvulsanthypersensitivitysyndrome，AHS)、Stevens-Jahnson綜合征以及骨髓抑制等。目前，臨床應(yīng)用左乙拉西坦的病例中，未見發(fā)生特異性體質(zhì)不良反應(yīng)的報道。3.4不良反應(yīng)及預(yù)防在本藥作為單藥治療的試驗中，不良反應(yīng)的報導(dǎo)包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。在臨床雙盲、添加試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發(fā)生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹導(dǎo)致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現(xiàn)，停用拉莫三嗪后消失。罕見的、嚴重的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解（Lyell綜合征）已經(jīng)有報道，后者會引發(fā)高死亡率。發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：拉莫三嗪的初始劑量過大和拉莫三嗪治療升級超過推薦劑量；同時應(yīng)用丙戊酸鈉，它能增加拉莫三嗪平均半衰期接近2倍。也有報導(dǎo)認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)燒、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴重程度有很大區(qū)別。罕見彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴腺?。┦鞘种匾?。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本藥。標準的抗癲癇藥方案中添加拉莫三嗪時，其它的不良反應(yīng)包括復(fù)視、視力模糊、結(jié)膜炎、頭昏、瞌睡、頭痛、不安定、疲倦、胃腸道紊亂（包括嘔吐）、興奮/攻擊行為、震顫、激動、精神混亂和血液學(xué)異常（包括白細胞減少和血小板減少）。5.1嚴重的皮疹利必通XR預(yù)計不會造成與速釋拉莫三嗪相同的嚴重皮疹的風(fēng)險[見黑框警告]。然而，利必XR相對有限的治療經(jīng)驗使得難以表征引起的與利必通XR治療嚴重的皮疹的頻率和風(fēng)險。兒科人群：嚴重皮疹的住院和速釋拉莫三嗪停藥的兒童患者（年齡2至16歲）接受癲癇輔助治療并立即釋放拉莫三嗪的前瞻性隨訪隊列相關(guān)的發(fā)病率約為0.8％（1983中有16人）。當這些14宗案件有3位皮膚科專家評審，有相當大的意見分歧，其正確分類。為了說明這一點，人們皮膚科醫(yī)生認為沒有一例是Stevens-Johnson綜合征;另一種14宗中的7宗有這一診斷。有1宗皮疹相關(guān)的死亡病例在這1,983病人隊列。此外，已經(jīng)出現(xiàn)了中毒性表皮壞死松解癥極少數(shù)情況下有和沒有在美國和國外上市后經(jīng)驗永久的后遺癥和/或死亡。有證據(jù)表明，在多藥療法納入丙戊酸增加嚴重，可能危及生命的皮疹的兒童患者的風(fēng)險。誰在使用丙戊酸鈉伴隨兒童患者，（4826）1.2％經(jīng)歷了嚴重的皮疹（9526）的患者未服用丙戊酸鈉則為0.6％。利必通XR不準許對13歲以下病人使用成人人口：住院的速釋和拉莫三嗪停藥引起的嚴重皮疹發(fā)生于0.3％誰收到立即釋放在拉莫三嗪癲癇上市前臨床試驗的成年患者（113,348）。在全球范圍內(nèi)上市后的經(jīng)驗，皮疹相關(guān)死亡的罕見病例報告，但他們的人數(shù)太少，允許速度的精確估計。其中導(dǎo)致住院的皮疹為Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥，血管性水腫，并帶有可變數(shù)量以下的全身表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的皮疹：發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大，面部腫脹，血液學(xué)和血液學(xué)異常。有證據(jù)表明，在多藥療法納入丙戊酸增加嚴重，可能危及生命的皮疹在成人的風(fēng)險。584例患者具體來說，給予立即釋放拉莫三嗪與丙戊酸鈉治療癲癇的臨床試驗，6（1％），住院與皮疹的關(guān)聯(lián);相比之下，2,398臨床試驗的患者和志愿者在沒有丙戊酸鈉的給藥立即釋放4拉莫三嗪（0.16％）住院治療。患者有過敏史或皮疹以其他抗癲癇藥物：超出推薦初始劑量及/或劑量遞增的利必通XR時和患者對其他抗癲癇藥物的過敏性皮疹史可能會增加非嚴重皮疹的風(fēng)險。5.2過敏反應(yīng)一些致命的或危及生命的過敏反應(yīng)也時有發(fā)生。一些灰褐色的反應(yīng)都包括多器官功能衰竭/功能障礙的臨床特征，包括肝功能異常和彌散性血管內(nèi)凝血的證據(jù)。要注意的是超敏反應(yīng)（例如，發(fā)燒，淋巴結(jié)腫大）的早期表現(xiàn)可能存在即使皮疹不明顯是很重要的。如果這樣的體征或癥狀都存在，患者應(yīng)立即進行評估。如果另一種病因的體征或癥狀不能明確時應(yīng)停用利必通XR。在使用利必通XR開始治療之前，病人應(yīng)該被告知，皮疹或其他過敏（如發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大）的標志癥狀可能預(yù)示著嚴重的醫(yī)療事件，患者應(yīng)立即向醫(yī)生報告任何有關(guān)發(fā)生。5.3急性多器官衰竭多器官衰竭，這在某些情況下死亡已經(jīng)不可逆了，并在服用速釋拉莫三嗪的患者中觀察到。已報告與多器官功能衰竭和不同程度的肝功能衰竭相關(guān)的死亡人數(shù)3,796例中有2例的成人患者和2,435例使用速釋拉莫三嗪對癲癇臨床試驗的兒科患者中的4例。罕見多器官功能衰竭死亡已經(jīng)在富有同情心的呼吁和上市后使用中被報道。其中大多數(shù)死亡發(fā)生在其他嚴重的醫(yī)療事件，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)和壓倒一切的敗血癥和漢坦病毒的關(guān)聯(lián)，因此很難確定最初原因。此外，3名患者（45歲的女人，一個3歲半的小男孩和一個11歲的女孩）出現(xiàn)的多器官功能障礙和彌散性血管內(nèi)凝血服用后速釋拉莫三嗪后9天到14天加入到他們的AED方案。皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高也存在于所有病人以及注意到出現(xiàn)的橫紋肌溶解的2例。這兩種小兒患者同時接受丙戊酸鈉的治療，而成人患者正在用卡馬西平和氯硝西泮治療。所有患者立即終止速釋拉莫三嗪治療。5.4血質(zhì)不調(diào)已經(jīng)有有關(guān)使用速釋拉莫三嗪可能會或可能不會出現(xiàn)血惡液質(zhì)與過敏綜合征的報告。這些包括中性粒細胞減少，白細胞減少，貧血，血小板減少，全血細胞減少，并且罕見出現(xiàn)再生障礙性貧血和純紅細胞再生障礙性貧血。5.5自殺行為和想法抗癲癇藥物，包括利必通XR，增加在服用這些藥物的患者的任何有自殺念頭或行為跡象的風(fēng)險。與任何使用AED治療的患者應(yīng)為抑郁，自殺念頭或行為，和/或情緒或行為的任何不尋常的變化出現(xiàn)或惡化的任何跡象而被監(jiān)控。安慰劑對照199例的臨床11個不同的抗癲癇藥物試驗（單藥治療和輔助治療）的合并分析表明，患者隨機接受抗癲癇藥物之一，相比有大約兩倍的風(fēng)險（調(diào)整后的相對危險度1.8，95％CI：1.2，2.7）的自殺想法或行為，患者隨機接受安慰劑。在這些試驗中，其中有12周的中位治療時間，當中27,863AED治療的患者自殺行為或意念的發(fā)生率估計為0.43％，相比中16,029安慰劑治療的患者0.24％，較去年治療增加約每530例患者有1例自殺想法或行為。有4起自殺事件藥物治療的患者在安慰劑治療的患者的臨床試驗，但事件的數(shù)量太小，沒有關(guān)于自殺的藥效任何結(jié)論。自殺的想法或行為與抗癲癇藥物的風(fēng)險增加，觀察早在開始抗癲癇藥物治療后1周，持續(xù)治療評估的時間。因為包括在分析中大多數(shù)試驗沒有延伸超過24周，自殺的想法或行為超過24周的風(fēng)險無法評估。自殺的想法或行為的風(fēng)險是基本一致的藥物中所分析的數(shù)據(jù)。具有不同作用機制的抗癲癇藥物被發(fā)現(xiàn)風(fēng)險增加，并且一系列的跡象表明，風(fēng)險適用于用于顯示任何跡象的所有、抗癲癇藥物。臨床試驗的差異很大而且風(fēng)險并沒有按年齡（5?100年）在分析。表3通過絕對和相對的風(fēng)險來體現(xiàn)對抗癲癇藥的所有評價表3：通過匯總風(fēng)險指示來分析抗癲癇藥物跡象服用安慰劑患者每組1000名患者的事件服用藥物患者每組1000名患者的事件相對風(fēng)險：事件在服用藥物的患者中的發(fā)生率/在服用安慰劑的患者中的發(fā)生率風(fēng)險差異：服用其他藥物患者每組1000人的事件癲癇1.0精神科2.9其他1.0總計1.9用自殺的想法或行為的相對危險度增高的癲癇臨床試驗對比精神病或其他條件的臨床試驗，但癲癇和精神病絕對風(fēng)險差異的跡象是相似的。任何人考慮處方利必通XR或任何其他AED必須平衡自殺想法或行為的風(fēng)險與未經(jīng)治療的疾病的風(fēng)險。癲癇和抗癲癇藥物的處方是許多其他疾病都與自己的發(fā)病率和死亡率和自殺想法和行為的風(fēng)險增加有關(guān)。自殺的想法和行為在治療期間出現(xiàn)時，醫(yī)生需要考慮是否這些癥狀在任何給藥的患者都出現(xiàn)可能與該疾病正在接受治療有關(guān)。患者，他們的照顧者和家庭應(yīng)告知抗癲癇藥增加自殺想法和行為的風(fēng)險，并應(yīng)被告知要;警惕對抑郁癥的癥狀和體征的出現(xiàn)或惡化以及任何不尋常的變化，情緒或行為;或自殺的想法，行為，或?qū)ψ晕覀Φ南敕ǔ霈F(xiàn)。出現(xiàn)值得關(guān)注的行為，應(yīng)立即報告給醫(yī)療服務(wù)提供者。5.6無菌性腦膜炎使用拉莫三嗪治療會增加患無菌性腦膜炎的風(fēng)險。因為由于其他原因未治療腦膜炎的后果很嚴重，患者也應(yīng)進行評估腦膜炎的其他原因，并采用合適的治療。上市后無菌性腦膜炎的各種跡象出現(xiàn)在服用拉莫三嗪的兒童和成人患者的病例報告上。注意到在某些情況下癥狀包括頭痛，發(fā)燒，惡心，嘔吐，頸項強直。皮疹，畏光，肌痛，寒戰(zhàn)，意識障礙，嗜睡。已有報道癥狀出現(xiàn)在1天之內(nèi)或發(fā)生一個半月之后開始治療。在大多數(shù)情況下報道，癥狀在拉莫三嗪停藥后解決。再次接觸導(dǎo)致（以下再開始治療的30分鐘內(nèi)，以1天）的快速復(fù)發(fā)的癥狀是頻繁更嚴重。一些利必通治療的患者診斷出無菌性腦膜炎以及基本系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病。在臨床表現(xiàn)的病例報告的時間分析腦脊液（CSF）的特點是輕，中度細胞增多，正常的血糖水平，并輕，中度升高的蛋白質(zhì)。CSF白細胞數(shù)的差異表明嗜中性粒細胞占優(yōu)勢，在大多數(shù)的情況下，雖然淋巴細胞的優(yōu)勢報道了約三分之一的情況下。有些患者也有新發(fā)癥狀和其他器官（主要是肝臟和腎臟）的受損，這可能意味著在這些情況下觀察到的無菌性腦膜炎有關(guān)的癥狀，是過敏性反應(yīng)的一部分[見警告和注意事項（5.2）]。5.7潛在的用藥錯誤涉及利必通用藥錯誤時有發(fā)生。特別是利必通名稱或拉莫三嗪可被混淆與其他常用藥物的名稱。用藥錯誤也可能發(fā)生在利必通的不同配方之間。為了減少用藥錯誤的潛在威脅，清楚的寫和說利必通XR。對利必通XR緩釋片的描繪可以在用藥指南中找到。每利必通XR片劑具有鮮明的色彩和白色的中心，并印有“利必通XR”和片劑質(zhì)量。這些獨特的功能有助于識別藥物的不同種類，從而可能有助于減少用藥錯誤的風(fēng)險。利必通XR是片，用橙色蓋子瓶裝，含30片。瓶子上的標簽包括片劑的描述，進一步傳達給患者和藥劑師的此藥物是利必通XR，并列入該瓶的具體片劑質(zhì)量。單位使用的瓶具有鮮明的橙色蓋子和鮮明的瓶子標簽功能用于識別藥物的不同演示，從而可能有助于減少用藥錯誤的風(fēng)險。為了避免用錯藥物或制劑的配藥錯誤，患者應(yīng)強烈建議，每次填寫他們的處方時，以目視檢查他們的牌位，以確認它們是利必通XR。5.8與口服避孕藥同時使用一些含有雌激素的口服避孕藥已顯示出可以減少的拉莫三嗪的血漿濃度[見臨床藥理學(xué)（12.3）]。大多數(shù)病人誰開始或停止含雌激素的口服避孕藥同時服用利必通XR有必要進行的劑量調(diào)整，[見劑量和給藥方法（2.1）]。在不活動激素制劑的口服避孕藥治療（無藥丸周），等離子的一周拉莫三嗪水平預(yù)計將上升，在本周結(jié)束時會加倍。隨著拉莫三嗪水平升高，可能發(fā)生如頭暈，共濟失調(diào)，復(fù)視，一致的不良反應(yīng)。5.9戒斷發(fā)作與其他抗癲癇藥物，利必通XR不宜突然停藥。癲癇患者有越來越多的癲癇發(fā)作頻率的可能性。除非安全顧慮需要更迅速撤離，利必通XR的劑量應(yīng)在至少2周的時間內(nèi)逐漸變少（每周減少約50％）[見劑量和給藥方法（2.1）]。5.10癲癇持續(xù)狀態(tài)很難獲得有服用速釋拉莫三嗪治療的患者治療中出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效估計的發(fā)生率，因為記者參加臨床試驗，也并非全都采用相同的規(guī)則確定病例。至少，2,343例成人患者中有7例可以毫不含糊地說是癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作。此外，報告報道了一些癲癇發(fā)作加重（如癲癇發(fā)作集群，癲癇疾風(fēng)）的可變定義事件。5.11癲癇發(fā)作時的不明原因猝死在速釋拉莫三嗪上市前的開發(fā)中，在4700例癲癇患者中記錄有20例不明原因的猝死（多年觀察的5747位患者）其中的一些有代表性的癲癇發(fā)作相關(guān)的死亡在病例中沒有觀察到，如在夜間。這代表每個病人一年0.0035的死亡發(fā)病率這超過了預(yù)期在健康人群相匹配的年齡和性別，它是估計的不明原因猝死的癲癇患者未接受拉莫三嗪發(fā)病的范圍內(nèi)（從0.0005對癲癇患者的總?cè)丝冢?.004的最近研究的臨床試驗人群相似，在立即釋放拉莫三嗪的臨床開發(fā)項目，以0.005為難治性癲癇）。因此，無論這些數(shù)字是令人欣慰的或暗示的關(guān)注取決于所報告的接收隊列立即釋放拉莫三嗪和提供的估計的準確性人口的可比性?？赡苁亲钭屓朔判牡氖枪烙嫴幻髟蜮涝诎d癇（SUDEP）率在接受立即釋放拉莫三嗪的病人和那些接受其他抗癲癇藥物，化學(xué)上互不相關(guān)，即進行臨床試驗的相似人群的相似性。重要的是，該藥物在化學(xué)上與拉莫三嗪無關(guān)的。這一證據(jù)表明，雖然它的確沒有證明，高SUDEP率反映人口的比率，而不是藥物的作用。5.12把利必通XR加入到一個包括丙戊酸鈉的多藥處方中因為丙戊酸鈉降低拉莫三嗪的清除，拉莫三嗪中丙戊酸鈉的存在量小于在其缺席一半需要[見劑量和給藥方法（2.1，2.2），藥物相互作用（7）]。5.13與眼睛和其他含黑色素的組織結(jié)合因為拉莫三嗪可以結(jié)合黑色素，隨著時間的推移它可能積聚在黑色素豐富的組織。這就有可能出現(xiàn)這個情況，拉莫三嗪可長時間使用后會在這些組織引起中毒。雖然是在一個對照臨床試驗進行的眼科測試，該測試是不足以排除長期接觸后發(fā)生微妙的影響或傷害的可能性。此外，測試可以檢測潛在的不利后果，如果有的話，拉莫三嗪結(jié)合的黑色素的量是未知的[見臨床藥理學(xué)（12.2）]。因此，雖然沒有進行定期的眼科檢測的具體建議，處方醫(yī)師應(yīng)了解長期眼科效應(yīng)的可能性5.14實驗室檢驗拉莫三嗪的血漿濃度：拉莫三嗪與利必通XR治療的病人監(jiān)測血藥濃度的價值尚未確定。因為拉莫三嗪和其它藥物，包括抗癲癇藥物（見表6）之間可能有藥代動力學(xué)相互作用，拉莫三嗪可被指示監(jiān)控伴隨藥物的血漿水平，特別是在劑量調(diào)整后。一般情況下，臨床判斷應(yīng)行使有關(guān)監(jiān)督拉莫三嗪的血漿水平及其他藥物，以及劑量調(diào)整是否是必要的。作用于白細胞：治療與利必通XR引起的異常（低于參考范圍）的值在一些血液學(xué)分析物（例如，總的白血細胞，單核細胞）的發(fā)生率增加。治療效果（利必通XR％-安慰劑％）低于正常計數(shù)的發(fā)生率為3％總的白血細胞和單核細胞的4％。6不良反應(yīng)下的不良反應(yīng)中有更詳細的警告和標簽的注意事項部分中描述：嚴重皮疹[見警告和注意事項（5.1）]過敏反應(yīng)[見警告和注意事項（5.2）]急性器官衰竭[見警告和注意事項（5.3）]血惡液質(zhì)[見警告和注意事項（5.4）]自殺行為和意念[見警告和注意事項（5.5）]無菌性腦膜炎[見警告和注意事項（5.6）]停藥癲癇發(fā)作[見警告和注意事項（5.9）]癲癇持續(xù)狀態(tài)[見警告和注意事項（5.10）]癲癇患者不明原因猝死[見警告和注意事項（5.11）]6.1利必通XR對原發(fā)性全身強直陣攣和局部發(fā)作型癲癇的臨床試驗臨床研究中最常見的不良反應(yīng)：癲癇患者的輔助治療：因為臨床試驗是在不同條件下廣泛進行，藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)概率不能直接與另一藥物臨床試驗不良反應(yīng)的概率比較，并且不能反映現(xiàn)實中觀察到的不良反的概率。利必通XR已經(jīng)在≥13歲的患者患有PGTC和部分性發(fā)作疾病的治療中被評估為安全。在2組雙盲測試中，安慰劑對照的輔助治療與利必通XR治療的試驗中最常見的不良反應(yīng)是（利必通XR和安慰劑之間的治療差異≥4％）：頭暈，震顫/意向性震顫，嘔吐和復(fù)視。在這2項試驗中，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的安慰劑組有4個患者（2％），利必通XR組有10個患者（5％）。利必通XR組中，頭暈是最常見的停藥原因（5例（3％））。下一個最常見不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的各有2例（1％）為皮疹，頭痛，惡心，眼球震顫。表1為在19周中這兩組雙盲，安慰劑對照的患者PGTC和部分癲癇發(fā)作研究不良反應(yīng)的發(fā)生率。癲癇患者的雙盲測試中，安慰劑-對照試驗不良反應(yīng)發(fā)生率（利必通XR治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率≥2%，數(shù)值上高于安慰劑組）身體系統(tǒng)/不良反應(yīng)利必通XR（N=190）％安慰劑（n=195）％耳和迷路疾病眩暈3＜1眼部疾病復(fù)視視力模糊53＜12胃腸功能紊亂惡心嘔吐腹瀉便秘口干76522433＜11一般疾病和給藥部位情況虛弱和疲勞64感染和蟲害鼻竇炎21代謝及營養(yǎng)障礙厭食32肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病肌痛20神經(jīng)系統(tǒng)頭暈震顫和意向性震顫睡意小腦協(xié)調(diào)和平衡障礙眼球震顫1465326130＜1精神疾病抑郁焦慮33＜10呼吸，胸和縱隔疾病咽喉疼痛32血管障礙潮熱20注意：在這些試驗中不嚴重皮疹的發(fā)生率為利必通XR組2％和安慰劑組3％。在評估速釋拉莫三嗪的臨床試驗中，在成人的輔助治療癲癇中嚴重皮疹的發(fā)生率為0.3％。為了評估在滴定期間和維護期間的事發(fā)生率，對不良反應(yīng)也進行了分析，以防在滴定階段發(fā)生的不良反應(yīng)持續(xù)至維護階段。因使用利必通XR治療而導(dǎo)致多種不良反應(yīng)的發(fā)病率相對于安慰劑組有所增加，（例如，利必通XR和安慰劑之間的治療差異≥2％）無論是在滴定或維護的研究階段。在滴定階段，腹瀉，惡心，嘔吐，嗜睡，眩暈，肌肉痛，潮熱，焦慮的發(fā)病率有所增加（在％治療差異的按序遞減）。在維護階段，發(fā)病率上升的是頭暈，震顫，復(fù)視。值得注意的是有些在滴定階段發(fā)展出的不良反應(yīng)將持續(xù)（>7天）至維護階段。這些“持續(xù)”的不良反應(yīng)包括嗜睡和頭暈。盡管基于伴隨AED，患者被隨機分為不同的目標劑量，也沒有足夠的數(shù)據(jù)去評估劑量和/或濃度所引起的不良反應(yīng)發(fā)病率，在所有接受不同劑量的患者中等離子體暴露應(yīng)相似。然而，在速釋拉莫三嗪的隨機平行研究中，比較安慰劑組300和500毫克/天，最常見的不良反應(yīng)的發(fā)病率（>5％）與劑量相關(guān)，如運動失調(diào)，視力模糊，復(fù)視，眩暈。較少見的不良反應(yīng)（<5％）未評估劑量-反應(yīng)關(guān)系。單藥治療癲癇患者：在該研究中觀察到的不良反應(yīng)與那些由于輔助藥物和拉莫三嗪速釋片單藥治療和利必通XR安慰劑-對照組研究基本相似。只有2例不良事件，鼻咽炎和上呼吸道感染，觀察到的現(xiàn)象占≥3％的比例，而不是在以以往的類似研究報道的速度。由于本研究未包括安慰劑對照組，因果關(guān)系不能成立。6.2拉莫三嗪速釋片臨床發(fā)展期間所觀察到的其他不良反應(yīng)所有報告的反應(yīng)均已經(jīng)包括，除了那些已經(jīng)列在前面的表中或其他地方所標記的，那些信息過于籠統(tǒng)，而那些不與合理使用藥物有關(guān)。輔助治療成年癲癇患者：除了從利必通XR發(fā)展期間所報告的上述不良反應(yīng)，在用于治療成人癲癇的速釋拉莫三嗪臨床發(fā)展期間，報告了下列與拉莫三嗪不確定關(guān)系的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)發(fā)生在服用速釋拉莫三嗪≥2%的患者中，并且相比安慰劑組更加頻繁。全身性：頭痛，感冒綜合征，發(fā)熱，頸部疼痛。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛。緊張：失眠，抽搐，煩躁不安，言語障礙，注意力紊亂。呼吸系統(tǒng)：咽炎，咳嗽加劇。皮膚及附屬物：皮疹，瘙癢。泌尿生殖系統(tǒng)（僅限女性患者）：陰道炎，閉經(jīng)，痛經(jīng)。單藥治療成年癲癇患者：除了利必通XR發(fā)展期間所報告的上述不良反應(yīng)，在用于治療成人癲癇的速釋拉莫三嗪臨床發(fā)展期間，報告了下列與拉莫三嗪不確定關(guān)系的不良反應(yīng)。這