【高泌乳素血癥的作用機(jī)制以及治療研究17000字（論文）】

前言目前對(duì)于重性精神疾病臨床上主要選擇藥物治療，既然是應(yīng)用藥物治療的方式，在此過(guò)程中會(huì)引起和治療效果無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)，抗精神病藥物所導(dǎo)致的高泌乳素血癥是精神科常見(jiàn)不良反應(yīng)之一,并且泌乳素的升高程度，隨著治療量逐漸增加，泌乳素升高會(huì)帶來(lái)諸多的臨床疾病，比如女性溢乳、閉經(jīng)、不孕，以及男性的乳房發(fā)育和性功能障礙，長(zhǎng)期的高泌乳素狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，同時(shí)亦可以使心血管類(lèi)疾病的發(fā)病率提升，對(duì)病人的生活質(zhì)量和康復(fù)水平造成了顯著影響，并增加了復(fù)發(fā)率以及在住院治療幾率。對(duì)高泌乳素血癥使用西醫(yī)方法進(jìn)行治療，大多是降低乳汁分泌、對(duì)泌乳素水平進(jìn)行控制、改善壓迫癥狀、恢復(fù)生育能力與排卵能力、將腫瘤縮小等，主要應(yīng)用的有卡角麥林、甲磺酸溴隱亭、維生素B6片以及喹高利特等藥物，或者使用經(jīng)蝶竇方法、經(jīng)額路方式的療法，也可使用放射療法。以上治療方式均有利弊存在，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際狀況選用合適的治療方法[1]。應(yīng)用中醫(yī)中藥對(duì)該疾病進(jìn)行治療時(shí)具有相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，能夠?qū)颊吲怕雅c月經(jīng)狀況進(jìn)行合理改善，使用中醫(yī)中藥治療，大多是使用單方治療以及過(guò)辨證論治等治療方法，偶爾也使用中醫(yī)西醫(yī)結(jié)合療法，對(duì)癥下藥。數(shù)十年來(lái)，臨床研究有關(guān)中醫(yī)治療高泌乳素血癥的文獻(xiàn)資料層出不窮，質(zhì)量參差不齊，本次研究通過(guò)充分探索中醫(yī)臨床文獻(xiàn)的方劑，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行研究，獲得相應(yīng)結(jié)論，以期為高泌乳素血癥的治療帶來(lái)合理、有效的借鑒。

1高泌乳素血癥研究1.1高泌乳素病因研究泌乳素的另一個(gè)稱謂是催乳激素，簡(jiǎn)稱PRL，其是通過(guò)人體垂體前葉的泌乳素細(xì)胞合成和分泌的一種多肽蛋白激素，功能是使乳房逐步發(fā)育并促其成熟、泌乳，有效合成黃體細(xì)胞類(lèi)固醇激素，并低人體免疫功能進(jìn)行合理調(diào)節(jié)，改善骨代謝等。下丘腦催乳激素釋放抑制因子、催乳激素釋放因子可對(duì)泌乳素的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)乳頭進(jìn)行吸吮可激發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)通過(guò)脊髓向下丘腦傳遞，引起PRF神經(jīng)元呈現(xiàn)興奮狀態(tài)，促乳泌素分泌。在人體生理中，PIF具有調(diào)節(jié)方面的優(yōu)勢(shì)。激發(fā)甲狀腺素釋放TRH、血管緊張素Ⅱ、VIP、組織胺以及5-羥色胺等，強(qiáng)化PRL釋放力度；對(duì)PRL的釋放具有抑制影響的有GAP、GABA、多巴胺DA、α-MSH、促性腺激素聯(lián)合肽、下丘腦短反饋調(diào)節(jié)等。所有干預(yù)DA的合成、DA運(yùn)送至垂體或者在泌乳細(xì)胞中DA和DA受體融合的過(guò)程，都能導(dǎo)致抑制性調(diào)節(jié)的削弱，從而引起血清PRL水平不斷提高。高泌乳素血癥HPRL指的是外周血中PRL程度不斷升高、比正常值高的臨床狀態(tài)，其病因?yàn)槎喾N疾病或者生理狀態(tài)所致，因此其并非獨(dú)立的病癥。育齡期婦女的PRL水平通常等于或者低于1.14至1.36nmol/L，(每一個(gè)實(shí)驗(yàn)室正常值存在一定差異)，PRL水平稍微提升時(shí)，應(yīng)再次檢測(cè)才能確定。HPRL的癥狀包括溢乳、性功能減退、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)以及月經(jīng)量減少、不孕等，屬于育齡期婦女比較常見(jiàn)的下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常疾病。導(dǎo)致HPRL發(fā)生的原因有多個(gè)方面的，大致包括特發(fā)性、生理性和藥物性以及病理性這幾種，下文會(huì)繼續(xù)分析、介紹。1.1.1生理性HPRL大部分生理因素會(huì)對(duì)血清PRL水平形成一定影響，PRL分泌具有晝夜規(guī)律，同時(shí)在各個(gè)生理期也會(huì)出現(xiàn)一些變化；并且PRL屬于應(yīng)激激素，處于應(yīng)激態(tài)勢(shì)時(shí)，會(huì)充分促進(jìn)PRL的分泌。（1）妊娠期在此期間女性雌激素水平顯著提升，對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞形成刺激作用，促其增殖，引起垂體變大同時(shí)刺激PRL分泌逐步增加。在臨產(chǎn)前，孕產(chǎn)婦的血清PRL水平升至最高，為非妊娠期的10倍。結(jié)束分娩之后，變大的垂體慢慢趨于正常，同時(shí)血清PRL水平也隨之降低，倘若不哺乳，分娩之后4個(gè)星期可恢復(fù)如初。（2）哺乳期嬰兒對(duì)乳頭進(jìn)行吸吮，該動(dòng)作可促進(jìn)垂體PRL分泌顯著增加，結(jié)束分娩之后4至6周時(shí)間內(nèi)哺乳女性的血清PRL水平不斷提升，但從此開(kāi)始基礎(chǔ)PRL水平會(huì)逐步恢復(fù)正常，每一次哺乳引起的PRL水平提升度會(huì)慢慢縮減。而嚴(yán)格的哺乳可引起哺乳婦女血清PRL水平不斷提升，從而形成產(chǎn)后生理性閉經(jīng)。（3）應(yīng)激狀態(tài)在身體為應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，例如寒冷、性交、十分緊張或者運(yùn)動(dòng)時(shí)，血清PRL水平會(huì)大量提升，通常伴隨ACTH以及GH逐步升高。但提升程度不會(huì)十分明顯，一般不足1小時(shí)，通常不會(huì)形成相應(yīng)的病理癥狀[2]。1.1.2病理性HPRL一般情況下，導(dǎo)致病理性的PRL提升的因素主要包括手術(shù)、腫瘤、下丘腦垂體病變、創(chuàng)傷以及系統(tǒng)性疾病等。（1）下丘腦病變包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤與顱咽管瘤等在內(nèi)的下丘腦部位的腫瘤，會(huì)使垂體柄受壓，妨礙DA從下丘腦到達(dá)垂體前葉，引起PRL分泌不受抑制，刺激PRL分泌顯著提升；下丘腦出現(xiàn)的炎癥、頭部的放射性治療和外傷等，也會(huì)對(duì)局部組織損傷造成一定影響，使得下丘腦PIF運(yùn)輸或者分泌遭受阻礙，導(dǎo)致PRL分泌顯著提升。（2）垂體病變①垂體腫瘤HPRL最主要的病因?yàn)榇贵w腫瘤，有75%只有患有該疾病的婦女都有HPRL。一些垂體腫瘤可以分泌激素，通過(guò)分泌激素的相應(yīng)差異，主要包括TSH瘤、泌乳素瘤、ACTH瘤以及GH瘤等；在這之中，最常見(jiàn)的是泌乳素瘤，其比例大約為40%至70%，其能夠自行分泌PRL從而導(dǎo)致HPRL出現(xiàn)，也會(huì)由于瘤體不斷增大積壓干擾垂體門(mén)脈系統(tǒng)DA的傳輸，導(dǎo)致PRL分泌逐步升高；包括ACTH瘤與GH瘤等在內(nèi)的其他垂體腫瘤也能刺激TRH增加以此引起PRL分泌不斷提升。②空蝶鞍綜合征因?yàn)椴煌驅(qū)е轮刖W(wǎng)膜下腔和腦脊液疝入至鞍內(nèi)，引起蝶鞍增大現(xiàn)象，使得正常垂體被嚴(yán)重壓迫，對(duì)垂體門(mén)脈系統(tǒng)的血循環(huán)造成一定影響，引起垂體前葉DA濃度逐步降低，以此刺激PRL顯著提升。（3）系統(tǒng)性疾?、僭l(fā)性、甲狀腺功能減退癥這種減退癥狀可引起下丘腦快速分泌TRH，其會(huì)對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞進(jìn)行顯著影響，刺激PRL分泌增加。此外，還能借助抑制DA的分泌從而消除其抑制PRL分泌的作用，引起PRL水平不斷提升。②嚴(yán)重肝病患者肝臟功能損壞會(huì)對(duì)DA代謝形成相應(yīng)影響，致使血清PRL水平逐步提升。肝性腦病發(fā)生之時(shí)假神經(jīng)遞質(zhì)逐步增加，導(dǎo)致PIF功能被削弱從而引起PRL分泌不斷提升。③慢性腎功能衰竭患有此癥的病人有20%至30%伴有HPRL，這和PRL在腎臟的降解阻礙有一定關(guān)系；此外，高氮質(zhì)血癥還會(huì)使泌乳素細(xì)胞DA受體的敏感性被改變，引起PRL分泌被抑制而不斷下降。（4）神經(jīng)源性神經(jīng)炎、胸壁創(chuàng)傷、乳腺手術(shù)或者帶狀皰疹等，能借助自主神經(jīng)反射對(duì)中樞神經(jīng)通路進(jìn)行干擾，從而刺激PRL分泌。（5）異位PRL分泌部分腫瘤包括卵巢畸胎瘤、未分化支氣管肺癌以及腎癌等，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞出現(xiàn)驟變，可能導(dǎo)致PRL基因轉(zhuǎn)錄被開(kāi)啟，以此刺激PRL快速分泌，引發(fā)HPRL。（6）婦產(chǎn)科手術(shù)通過(guò)相關(guān)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，卵巢打孔術(shù)、人工流產(chǎn)術(shù)和子宮切除術(shù)等會(huì)促使PRL水平逐步提升，其相關(guān)作用機(jī)制還不明確。（7）多囊卵巢綜合征在PCOS病人中，有6%至20%的患者其PRL水平會(huì)提升，原因是因長(zhǎng)時(shí)間雌激素水平高激發(fā)了垂體泌乳素細(xì)胞的敏感性，引起PRL大量分泌。1.1.3藥物性HPRL大部分干擾DA運(yùn)輸、合成和代謝、亦或干擾DA和其受體融合的藥物都可能形成HPRL，藥物大多借助興奮PRF、拮抗PIF展現(xiàn)相應(yīng)功能。由此形成的HPRL，通常情況下，血清PRL水平均小于4.55nmol/L。這些藥物主要如下[3]。（1）抗抑郁藥比較常見(jiàn)的一個(gè)醫(yī)源性HPRL病因就是選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑從而引起PRL升高。常見(jiàn)的藥物主要如下：帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭、度硫平、舍曲林、氟伏沙明抑制劑和一些三環(huán)抗抑郁藥，這些藥物都能促進(jìn)輕微的PRL水平提高。能夠促進(jìn)5-羥色胺能通路的為選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，對(duì)下丘腦DA釋放進(jìn)行抑制，導(dǎo)致PRF大量釋放；此外還能借助GABA能神經(jīng)元阻礙結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)形成DA，以此刺激PRL大量分泌引起HPRL。（2）抗精神病藥這類(lèi)藥物主要包括多巴胺受體阻斷劑，這是比較常見(jiàn)的導(dǎo)致HPRL產(chǎn)生的藥物。其主要借助阻斷、干擾中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺D2及D4受體以展現(xiàn)抗精神病的作用；此外也會(huì)對(duì)下丘腦結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)與泌乳素細(xì)胞中的多巴胺D2受體進(jìn)行干擾阻斷，以此引起HPRL。主要藥物如下：硫雜蒽類(lèi)(包括替沃噻噸)、二苯氧氮平類(lèi)(洛沙平)、吩噻嗪類(lèi)(包括美索達(dá)嗪、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氟奮乃靜以及三氟拉嗪)、丁酰苯類(lèi)(例如：氟哌啶醇)。以上藥物引起的PRL增加通常少于4.55nmol/L，偶見(jiàn)部分病人的PRL達(dá)到16.65nmol/L。（3）阿片類(lèi)藥潛在的促進(jìn)PRL分泌的藥劑為阿片生物堿及其受體拮抗劑。其功能主要是引起正中隆起的DA釋放減少，以此導(dǎo)致垂體柄DA水平逐步下降，所以刺激垂體PRL釋放從而出現(xiàn)HPRL。（4）抗高血壓藥甲基多巴與利血平是比較常見(jiàn)的抗高血壓藥，其根據(jù)大量耗費(fèi)中樞的兒茶酚胺儲(chǔ)備，降低DA由正中隆起到門(mén)脈系統(tǒng)的釋放，以此引起PRL分泌提升。還有藥維拉帕米，其也是一種抗高血壓藥，主要借助抑制結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)中DA的合成從而刺激PRL分泌，其他鈣離子渠道阻斷劑包括地爾硫卓和硝苯地平等卻沒(méi)有這個(gè)功效。合并α，β-腎上腺素能受體阻礙效力的拉貝洛爾，在其血藥濃度符合相關(guān)要求時(shí)，也會(huì)引起PRL升高，現(xiàn)在還不明確其作用機(jī)制，大多為多巴胺能活性被阻礙所致。（5）抗胃酸藥H2受體拮抗劑，包括西咪替丁、雷尼替丁等能阻斷垂體泌乳素細(xì)胞DA受體，導(dǎo)致DA對(duì)PRL釋放抑制的減弱從而促進(jìn)PRL分泌;同時(shí)，西咪替丁還可通過(guò)與其他神經(jīng)遞質(zhì)如GABA能系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致PRL分泌增加，引起HPRL。（6）雌激素和避孕藥雌激素能夠?qū)Υ贵w前葉形成顯著影響，刺激泌乳素細(xì)胞不斷分泌、增殖，以此導(dǎo)致PRL逐步提高。通常認(rèn)為口服的避孕藥具有較少的雌激素，不會(huì)對(duì)PRL水平造成相應(yīng)影響，但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用依舊會(huì)引起輕度HPRL。1.1.4特發(fā)性高泌乳素血癥特發(fā)性高泌乳素血癥(idiopathichyperprolactiner-mia，IH)是指血清中PRL水平明顯升高，但未發(fā)現(xiàn)明確的垂體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也無(wú)任何增加PRL水平的其他病因可循，多為下丘腦-垂體功能紊亂導(dǎo)致PRL過(guò)度分泌所致。其中大部分患者血清PRL水平僅輕度升高，一般2.73～4.55nmol/L;部分PRL水平＞4.55nmol/L且伴月經(jīng)紊亂者需警惕垂體微腺瘤的可能性。在血清PRL水平明顯升高而無(wú)癥狀的IH患者中，部分患者可能是巨分子泌乳素血癥(macroprolactinemia)。人類(lèi)血循環(huán)中的PRL分子存在4種異構(gòu)體，具有不同的分子量，其中大分子PRL(分子量50KD，為糖基化單體PRL的二聚體或三聚體)和大大分子PRL(分子量＞100KD，為單體PRL與免疫球蛋白的聚合物)不容易通過(guò)毛細(xì)血管與靶器官受體結(jié)合，在體內(nèi)沒(méi)有生物學(xué)效應(yīng)，但其具有免疫活性，且半衰期長(zhǎng)易在循環(huán)中累積。巨分子泌乳素血癥患者血循環(huán)中大分子PRL和大大分子PRL成分占主導(dǎo)，因此可導(dǎo)致血清中測(cè)定的PRL水平升高，但其PRL濃度與臨床表現(xiàn)并不相關(guān)。HPRL在臨床上較常見(jiàn)，閉經(jīng)合并異常泌乳的患者中約80%存在血清PRL升高，臨床醫(yī)生首先需明確HPRL的診斷，然后對(duì)眾多病因進(jìn)行鑒別，找出確切的病因，對(duì)有臨床需要的患者加以治療。1.2高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)1.2.1月經(jīng)紊亂及不孕不育85%的高泌乳素血癥患者伴有月經(jīng)紊亂，常常表現(xiàn)為閉經(jīng)。育齡期婦女可不排卵，或者黃體期縮短，有月經(jīng)少、多次自然流產(chǎn)、月經(jīng)哥稀發(fā)或者閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血等反應(yīng)。青春期初期女性可能會(huì)引發(fā)原發(fā)性閉經(jīng)，進(jìn)入育齡期之后主要為繼發(fā)性閉經(jīng)。沒(méi)有排卵可能引起不育。1.2.2溢乳該疾病的一個(gè)重要特點(diǎn)就是溢乳。兼有溢乳與閉經(jīng)的病人中大約2/3患有高泌乳素血癥，在這之中，有1/3為垂體微腺瘤。溢乳的主要癥狀是雙乳可擠出或者流出透明液體或者非血性乳白色液體。1.2.3眼花、頭痛和視覺(jué)障礙垂體腺瘤顯著增大時(shí)，因腦脊液回流出現(xiàn)異常現(xiàn)象，同時(shí)附近腦組織和視覺(jué)神經(jīng)被壓迫，會(huì)引發(fā)嘔吐、視野缺損和動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、頭痛以及眼花等癥狀。當(dāng)下丘腦受壓時(shí)，會(huì)導(dǎo)致嗜睡、食欲異常與肥胖等。1.2.4性功能改變因?yàn)榇贵w促黃體生成素等遭受相應(yīng)仙子，引發(fā)低雌激素現(xiàn)象，反應(yīng)包括陰道壁萎縮或者越來(lái)越薄，陰道分泌物減少，性欲減退。男性可表現(xiàn)為陽(yáng)痿、睪丸變軟[4]。1.3高泌乳素血癥的診斷臨床上對(duì)于存在提示高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)或在檢查其他疾病過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血清PRL水平異常的患者，均應(yīng)懷疑高泌乳素血癥。但至少須經(jīng)兩次嚴(yán)格按要求測(cè)定的血清值均大于正常范圍。診斷應(yīng)結(jié)合病史、采血時(shí)狀態(tài)、臨床癥狀及體征。1.3.1臨床癥狀女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、溢乳、不孕、多毛、青春期延遲的情況，男性不育、溢乳，均應(yīng)考慮高泌乳素血癥。1.3.2血液學(xué)檢查血清泌乳素＞1.14nmol/L（25ug/L）可確診為高泌乳素血癥。檢測(cè)最好在上午9-12時(shí)進(jìn)行（需要注意睡眠、夜間、體力活動(dòng)、精神創(chuàng)傷、進(jìn)食食物、低血糖、寒冷、應(yīng)激刺激等的干擾影響）。1.3.3影像學(xué)檢查當(dāng)血清泌乳素＞4.55nmol/L（100ug/L）時(shí)，應(yīng)行垂體磁共振檢查，明確是否存在垂體微腺瘤或腺瘤。1.3.4眼底檢查因垂體腺瘤會(huì)對(duì)視交叉造成壓迫，導(dǎo)致視乳頭腫大；還由于腫瘤的積壓，使視野缺損，因此眼底與視野的相關(guān)檢查對(duì)明確垂體腺瘤的位置與大小有利，孕婦患者經(jīng)常使用過(guò)這種方式。主要運(yùn)用藥物治療、手術(shù)治療和放射治療等方式[5]。1.4高泌乳素血癥的治療進(jìn)展1.4.1藥物治療經(jīng)常使用多巴胺受體激動(dòng)劑，藥物主要包括：（1）甲橫酸溴隱亭：為多肽類(lèi)麥角生物喊，可充分阻礙泌乳素的分泌與合成，使泌乳素水平不斷下降。溴隱亭對(duì)基于腫瘤的血清泌乳素水平較高或者功能性的泌乳素提升有抑制作用，通過(guò)使用這種藥物，可縮減腫瘤大小，讓合并溢乳與閉經(jīng)的女性全面康復(fù)，并恢復(fù)生育功能。由于泌乳素瘤或者特定的高泌乳血癥導(dǎo)致的PRL水平升高，有80%左右的患者使用此藥后能完全恢復(fù)，超過(guò)90%的閉經(jīng)患者康復(fù)且有排卵能力；80%病人溢乳現(xiàn)象消失了，懷孕比例為80%，其還可以縮減PRL瘤大小。其副作用包括眩暈、便秘和惡心以及疲勞和頭痛等。為了緩解不適反應(yīng)，需由低劑量開(kāi)始慢慢提升劑量。在早期，每晚休息之前應(yīng)用1.25mg可以與點(diǎn)心同時(shí)使用，2至4周以后逐步增加至2.5mg，一天使用1至2次，如果沒(méi)有顯著成效，可適當(dāng)添加劑量；大約有12%的高泌乳素血癥病人不能耐受其副作用。同時(shí)，溴隱亭的半衰期比較短，一些病人每天要服用2至3次。該藥物具有十分悠久的發(fā)展史，但現(xiàn)階段依舊被作為治療高泌乳素血癥的主要藥物。（2）維生素B6：同時(shí)和甲磺酸溴隱亭應(yīng)用，可發(fā)揮協(xié)同效力，口服量大約20至30ug，一天三次。（3）卡麥角林：這是麥角生物堿衍生物，其作用為長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑，在垂體ＰＲＬ細(xì)胞多巴胺D1受體中的親和力與選擇性較強(qiáng)。副作用少，大致有惡心、體位性低血壓和頭痛等。較之溴隱亭，其主要為選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑，具有很強(qiáng)的減少泌乳素水平的能力，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可適用于月經(jīng)紊亂，具有顯著的促進(jìn)排卵效果。因此，很多專(zhuān)家建議使用卡麥角林，是治療高泌乳素血癥良好藥物，但該藥是否適用于孕婦，當(dāng)前還不明確（4）喹高利特：其另一個(gè)稱謂為諾果寧，是可對(duì)多巴胺D2受體發(fā)揮作用的多巴胺激動(dòng)劑，經(jīng)常在甲磺酸溴隱亭不良反應(yīng)不能耐受時(shí)運(yùn)用。一天服用25ug，持續(xù)應(yīng)用3日，然后間隔3天增加25ug，一直到獲得良好成效為止1.4.2手術(shù)治療如果兼有高泌乳素血癥與垂體瘤，在后者形成顯著壓迫和出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、或者使用相應(yīng)藥物沒(méi)有效果時(shí)，需應(yīng)用手術(shù)將腫瘤清除。在手術(shù)之前可使用一段時(shí)間的溴隱亭，讓垂體腫瘤逐步縮減，緩解手術(shù)出血現(xiàn)象，以此增強(qiáng)治療效果。治療主要使用經(jīng)蝶竇與經(jīng)額路方法，通過(guò)手術(shù)方式進(jìn)行治療出現(xiàn)的并發(fā)癥包括垂體功能低下、下丘腦損傷和視力異常等，因此要慎重選擇治療方法。手術(shù)之后應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌和影像學(xué)項(xiàng)目進(jìn)行檢查，對(duì)垂體功能進(jìn)行評(píng)估。依舊存在腫瘤殘留的病人，需再應(yīng)用放射療法或者藥物治療。同時(shí)女性懷孕之后，使用手術(shù)療法可能會(huì)引起流產(chǎn)，所以妊娠女性可選用溴隱亭進(jìn)行治療，但不推薦一直應(yīng)用。1.4.3放射治療對(duì)那些不能耐受藥物治療、或者不能耐受手術(shù)治療、不接受手術(shù)的患者，可應(yīng)用放射方法。這種放射方法主要包括重粒子照射、超高壓照射以及核素植入性照射。其能對(duì)腫瘤進(jìn)行合理抑制，減少催乳素分泌，其腫瘤控制率達(dá)93%，大約有七成的高泌乳素血癥病人恢復(fù)了正常的血清泌乳素。這種方式在藥物不耐受或者無(wú)法堅(jiān)持藥物治療、或者年老體弱、不想手術(shù)治療等類(lèi)型的患者中比較適用[6]。但是這種治療方式見(jiàn)效比較慢，其并發(fā)癥可能有垂體功能低下、視力受損或者誘發(fā)腫瘤等，因此不建議一味放療。通過(guò)前文內(nèi)容可知，治療高泌乳素血癥可根據(jù)病人是否懷孕、年齡狀況、對(duì)生殖健康的制約等狀況選擇合適的治療方式。垂體泌乳素瘤與高泌乳素血癥的治療建議使用多巴胺激動(dòng)劑；對(duì)于放射療法和手術(shù)治療還需根據(jù)患者的實(shí)際狀況來(lái)選擇。

2高泌乳素血癥的作用機(jī)制以及治療現(xiàn)狀2.1抗精神病藥產(chǎn)生高泌乳素血癥的機(jī)制及對(duì)身體的影響泌乳素是一種多肽神經(jīng)內(nèi)蛋白激素，它主要受到兩類(lèi)因子調(diào)控，首先，為泌乳素抑制因子；其次為泌乳素釋放因子。研究顯示人體腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)有四條投射通路，其中，從下丘腦到垂體的結(jié)節(jié)漏斗通路形成的多巴胺與泌乳素的提升有緊密關(guān)聯(lián)，多巴胺通過(guò)作用與垂體泌乳細(xì)胞表面的D2受體上，一方面增加了細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度，降低鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度得以下降，限制了細(xì)胞的興奮性傳導(dǎo)；另外一方面可阻滯蛋白激酶A與腺苷酸環(huán)化酶的活性，抑制腺苷酸環(huán)化酶的形成，以此抑制泌乳素的合成和分泌[7]。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥所致高泌乳素血癥機(jī)制包括下面兩點(diǎn)：第一，抗精神病藥借助抑制多巴胺D2受體，以此阻滯多巴胺對(duì)泌乳素的抑制作用，以此促進(jìn)泌乳素增加；第二，不斷拮抗多巴胺受體，通過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高泌乳素血癥和被抗精神病藥物拮抗的多巴胺受體的持續(xù)時(shí)間具有一定關(guān)聯(lián)，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，泌乳素升高越明顯；第三，D2受體比重存在一定差異，各類(lèi)抗精神病藥物突破血腦屏障的能力有相應(yīng)差別，此能力愈低，作用于垂體部位D2受體作用越明顯，越容易升高泌乳素，氨磺必利透過(guò)血腦屏障能力差，這可能就是其較明顯升高泌乳素原因所在。而五羥色胺則是主要促進(jìn)泌乳素持續(xù)分泌的因子，其可發(fā)揮抑制多巴胺的功能，以此刺激泌乳素釋放因子通?；颊咴谖唇邮芸咕癫∷幬镏委熐懊谌樗厮皆谡７秶鷥?nèi)，分泌具有節(jié)律性，前面我們提過(guò)泌乳素的升高可以受到多方面的影響，但就其生理性升高，會(huì)在很短的時(shí)間恢復(fù)，研究顯示服用抗精神病藥物后泌乳素水平會(huì)升高，2小時(shí)以后會(huì)達(dá)到峰值，隨后會(huì)逐漸下降，但在某些病人會(huì)一直居高不下，泌乳素水平提升之時(shí)，可阻滯垂體和卵巢黃體生成素分泌，對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞形成雌激素進(jìn)行抑制，導(dǎo)致低促卵泡激素、雌二醇水平、黃體生成素顯著降低，從而引發(fā)溢乳、閉經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)等癥狀，男性患者還有性功能障礙、乳房發(fā)育等病癥，久之會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及心腦血管疾病患病率升高。高泌乳血癥和不孕癥兩者有緊密的關(guān)系，通過(guò)相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在生殖功能異常的群體中，9％至17％為高泌乳血癥患者，在患有不孕癥的女性群體中，高泌乳血癥發(fā)生率大約為15％至20％[8]。泌乳素提升可借助下丘腦到垂體以及性腺軸對(duì)性功能、生殖系統(tǒng)造成相應(yīng)影響，在這之中，對(duì)于下丘腦—垂體—卵巢而言，高泌乳血癥能借助短反饋刺激下丘腦多巴胺分泌，以此阻滯促性腺激素形成激素分泌，激素水平顯著降低，從而阻礙卵泡刺激素以及黃體生成素的形成，同時(shí)削弱其受體活性，并影響雌孕激素的分泌，引起卵子排出障礙，從而對(duì)生育功能造成相應(yīng)影響。從男性生殖功能方面來(lái)看，高泌乳血癥和生殖系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)還未可知，在高泌乳血癥男性病人群體中間，黃體生成素與血清卵泡刺激素水平也具有一定變化，此外，精子的生長(zhǎng)與睪酮的合成等都有泌乳素的身影。Ltiffo（2017）主要研究了269位患有不孕癥的男性精液，結(jié)果顯示泌乳素水平和射精量、陰囊大小之間為正相關(guān)關(guān)系，與精液其他數(shù)值則沒(méi)有關(guān)系Ltiffo，ShawM.Prevalenceofhyperprolactinemiainanaturalisticcohortofschizophreniaandbipolaroutpatientsduringtreatmentwithtypicalandatypicalantipsychotics［J］.JPsychopharmaeo1，2017，21（7）：768-773.。同時(shí)，高泌乳血癥會(huì)導(dǎo)致男性逐步喪失性欲，但和射精阻礙、勃起功能、性高潮的關(guān)系還不明確，依舊有許多爭(zhēng)議。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)精神分裂癥，并發(fā)抑郁癥時(shí)，有很多引起抗精神病的不良反應(yīng)，使患者焦慮，靜坐不能，其越來(lái)越多證據(jù)表明，抑郁癥與高泌乳素血癥之間的關(guān)系。Melmed（2018）等通過(guò)分析得出，在初發(fā)病人與再發(fā)以及多發(fā)患者體內(nèi)泌乳素含量無(wú)顯著差異，并且發(fā)現(xiàn)泌乳素的升高和多種效應(yīng)有關(guān)，是很多大量的顯效基因，以及少數(shù)易感基因起關(guān)鍵作用的，就比如社會(huì)環(huán)境、心理發(fā)展因素、體質(zhì)因素共同促進(jìn)作用的結(jié)果，主要內(nèi)容涵蓋以下幾個(gè)問(wèn)題方面Ltiffo，ShawM.Prevalenceofhyperprolactinemiainanaturalisticcohortofschizophreniaandbipolaroutpatientsduringtreatmentwithtypicalandatypicalantipsychotics［J］.JPsychopharmaeo1，2017，21（7）：768-773.MelmedS.ThePituitary.Seconded.Blackwellscience,[M]Cambridge,Massachusetts,2018,22(3):24-30.1.據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，高泌乳素血癥與患者的性別密切相關(guān)，男性升高水平明顯低于女性，有研究表明，在應(yīng)用抗精神病藥物治療后，男性升高1倍，而女性血清泌乳素水平平均升高了近3倍，而這可能因?yàn)榕曰鶖?shù)高以及體內(nèi)激素的影響；2.藥物類(lèi)型，與新型抗精神病藥相比，傳統(tǒng)抗精神病藥引起泌乳素水平提升的可能性更高、程度更強(qiáng)，極易導(dǎo)致高泌乳血癥出現(xiàn)，也許和其作用機(jī)制具有一定關(guān)系，在新型抗精神病藥中，氨磺必利與利培酮引起泌乳素升高更加明顯，長(zhǎng)期服用抗精神病藥則會(huì)引起泌乳素升高；3.在藥物劑量方面，通常來(lái)說(shuō)促乳素含量的增加和抗精神病藥物的應(yīng)用劑量之間為正相關(guān)關(guān)系，治療過(guò)程中量越大，促乳素水平的增加就越顯著，但是David（2019）卻認(rèn)為藥物的使用劑量與泌乳素水平并未有明確的關(guān)系，這就和我們目前臨床遇到的難題一樣，精準(zhǔn)用藥所提起的治療效果是否和藥物濃度有關(guān)，這就需要臨床醫(yī)生在具體的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)DavidNotoCOtaVK,GadelhaA,NotoMN.Oxidativestressindrugna?vefirstepisodepsychosisandantioxidanteffectsofrisperidone.[J]Journalofpsychiatricresearch201DavidNotoCOtaVK,GadelhaA,NotoMN.Oxidativestressindrugna?vefirstepisodepsychosisandantioxidanteffectsofrisperidone.[J]Journalofpsychiatricresearch2019Sep;68210-6.考慮到抗精神病藥物出現(xiàn)的時(shí)間順序和藥理作用特點(diǎn)，現(xiàn)階段，主要分為第一FGAs、第二代SGAs抗精神病藥物。FGAs的其他稱呼主要包括典型抗精神病藥物、神經(jīng)阻滯劑、多巴胺受體阻滯劑或者傳統(tǒng)抗精神病藥物。其藥理為抑制中樞多巴胺D2受體，在應(yīng)用過(guò)程中有錐體外系不良反應(yīng)與泌乳素增加。典型藥物有氟哌啶醇和氯丙嗪等。SGAs也稱為新型抗精神病、非傳統(tǒng)抗精神病藥以及非典型抗精神病藥等。在治療過(guò)程中，極少出現(xiàn)錐體外系癥狀，但部分藥物的泌乳素提升依舊十分顯著。以氟哌啶醇為主的傳統(tǒng)抗精神病藥物短期對(duì)比新型抗精神病藥，后者的泌乳素出現(xiàn)輕度提升，前者的升高比較明顯。通過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，每一種傳統(tǒng)抗精神病藥物致使泌乳素水平顯著升高也許和藥物在D2受體的較強(qiáng)親和力有一定關(guān)聯(lián)，與D2受體相融合之后解離緩慢，可引起長(zhǎng)時(shí)間的泌乳素升高，因新型抗精神病藥和D2受體解離速度存在一定差別，因此影響泌乳素分泌的具體情況也存在一定差異，正是由于抗精神病藥不同的作用機(jī)制，導(dǎo)致了泌乳素的升高。研究顯示，導(dǎo)致患者依存性下降的四個(gè)主要的藥物不良反應(yīng)中，泌乳素升高或其他內(nèi)分泌不良反應(yīng)排在第三位，導(dǎo)致患者依從性降低31%，僅次于激越/錐體外系反應(yīng)（43%）和代謝不良反應(yīng)（36%），高于過(guò)度鎮(zhèn)靜/認(rèn)知損害（30%），然而在目前的精神科臨床實(shí)踐中，如此常見(jiàn)的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)遠(yuǎn)沒(méi)有得到足夠的重視ZelasciNM,DelucchiGA,RodreguezJL.Highplasmaprolaetinlevelsafterlongtermneuroleptictreatment[J].Biolpsychiatry.2011,39:900-901.。在精神科醫(yī)師熟悉短期內(nèi)高泌乳素血癥所帶來(lái)的不良反應(yīng)，如閉經(jīng)、溢乳、不孕、乳房發(fā)育和性功能障礙。那么，長(zhǎng)期高泌乳素血癥它對(duì)于患者本身又存在哪些病理生理變化？有充分的研究顯示，高泌乳素血癥可以引起臨床患者的代謝紊亂，如體重增加、血甘油三酯與低密度脂蛋白逐步提升、密度較高的脂蛋白與載脂蛋白A-I等水平降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了一系列代謝相關(guān)的病理生理變化，如β細(xì)胞數(shù)量和胰島素分泌增加、β細(xì)胞泌乳素受體表達(dá)增強(qiáng)、葡萄糖依賴性增強(qiáng)、GLUT-2數(shù)量提升增加、非依賴性胰島素快速分泌等EselE,BasturkM,SaffetGonulA,etal.Effectsofolanzapineandhaloperidolonserumprolactinlevelsinmaleschizophrenicpatients[J].Psychoneuroendocrinology,2011,26(6):641-647.。此外，長(zhǎng)期高泌乳素血癥會(huì)導(dǎo)致雌激素水平下降，進(jìn)而引發(fā)患者骨密度降低，還可引起乳腺癌、前列腺癌和垂體瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪顯示，泌乳素水平與患者長(zhǎng)期心血管死亡率相關(guān)。ZelasciNM,DelucchiGA,RodreguezJL.Highplasmaprolaetinlevelsafterlongtermneuroleptictreatment[J].Biolpsychiatry.2011,39:900-901.EselE,BasturkM,SaffetGonulA,etal.Effectsofolanzapineandhaloperidolonserumprolactinlevelsinmaleschizophrenicpatients[J].Psychoneuroendocrinology,2011,26(6):641-647.2.2目前西醫(yī)治療高泌乳素血癥現(xiàn)狀2.2.1減低目前抗精神病藥使用劑量Klein（2015）等進(jìn)行了兩個(gè)大樣本的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇組與抗精神病藥組都能導(dǎo)致劑量相關(guān)性血清泌乳素逐步增加Klein,GadelhaA,NotoMN.Oxidativestressindrugna?vefirstepisodepsychosisandantioxidanteffectsofrisperidone.[J]Journalofpsychiatricresearch2015Sep;68210-6.。Melker（2019）等研究發(fā)現(xiàn)將服用利培酮所致泌乳素升高后，緩慢降低利培酮?jiǎng)┝浚谌樗睾恳搽S之改變MelkerKlein,GadelhaA,NotoMN.Oxidativestressindrugna?vefirstepisodepsychosisandantioxidanteffectsofrisperidone.[J]Journalofpsychiatricresearch2015Sep;68210-6.Melker,GadelhaA,NotoMN.Oxidativestressindrugna?vefirstepisodepsychosisandantioxidanteffectsofrisperidone.[J]Journalofpsychiatricresearch2019Sep;68210-6.2.2.2換用其他抗精神病藥物業(yè)界都認(rèn)為傳統(tǒng)抗精神病藥較之SGAs，前者對(duì)多巴胺D2受體的親和力更強(qiáng)，導(dǎo)致泌乳素明顯升高。王厚亮（2015）將5類(lèi)SGAs放在一起進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗精神病藥組3個(gè)星期之后會(huì)引起泌乳素逐步增加，比其他新型抗精神病藥的效果更加顯著，并且得出在SGAs中氨磺必利及利培酮較同代中升高泌乳素較明顯。這也是目前臨床上使用較為廣泛的治療方法王厚亮,趙靖平,韓洪贏,等.五種常用二代抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者泌乳素的近期影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(07):389-394.。王厚亮,趙靖平,韓洪贏,等.五種常用二代抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者泌乳素的近期影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(07):389-394.2.2.3直接或間接增強(qiáng)多巴胺功能溴隱亭是一種影響下丘腦和垂體多巴胺受體的激動(dòng)劑，常常被用來(lái)進(jìn)行治療與神經(jīng)及內(nèi)分泌相關(guān)疾病，由于其選擇可以直接有效抑制腺垂體，可以抑制減少泌乳素的分泌。李兆燕等發(fā)現(xiàn)溴隱亭可以有效的降低泌乳素的含量，但對(duì)患者具有一定的刺激作用，需要嚴(yán)格把握服藥劑量及周期。2.2.4加用維生素B6治療維生素B6作為一種水溶性維生素，參與多種輔酶的合成，臨床常被用于阻止嘔吐，同時(shí)促進(jìn)大腦多巴胺的合成，從而激活多巴胺，限制垂體泌乳素的分泌。大劑量服用有降低泌乳素水平，回乳作用。2.2.5聯(lián)合阿立哌唑治療阿立哌唑?qū)儆谛滦涂咕癫∷幬?，可?duì)中腦邊緣通路發(fā)揮特定性拮抗作用，合理緩解精神分裂癥的相關(guān)癥狀；面向中腦皮層通路，具有功能性激動(dòng)的效力，能緩解精神分裂癥的陰性反應(yīng)與認(rèn)知層面的損害；對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路進(jìn)行充分阻斷，極少出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)；由于其無(wú)法充分阻滯結(jié)節(jié)漏斗通路，對(duì)泌乳素升高沒(méi)有顯著影響。阿立哌唑?qū)咕癫∷幰鸬母呙谌樗匮Y具有相應(yīng)效果，同時(shí)不會(huì)對(duì)服藥安全性造成影響。楊艷通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑既可以改善氨磺必利引起的高泌乳素血癥，同時(shí)又可以緩解閉經(jīng)、溢乳等臨床癥狀。2.2.6帕利哌酮以及利培酮LAI制劑治療抗精神病長(zhǎng)效針劑作為一種新型給藥方式，可改善患者服藥依存性，尤其對(duì)于不依存服藥的患者。國(guó)外一項(xiàng)研究通過(guò)給予長(zhǎng)效帕利哌酮針劑治療高泌乳素血癥LiX,TangY,WangC.Adjunctivearipiprazoleversusplaceboforantipsychotic-inducedhyperprolactinemia:metaanalysisofrandomizedcontrolledtrials.PLoSOne.2013;8(8):70-79.，可以降低泌乳素，并且不影響其治療效果，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于該研究相對(duì)較少，因此，對(duì)于長(zhǎng)效針劑降低泌乳素還需要臨床大樣本研究。LiX,TangY,WangC.Adjunctivearipiprazoleversusplaceboforantipsychotic-inducedhyperprolactinemia:metaanalysisofrandomizedcontrolledtrials.PLoSOne.2013;8(8):70-79.2.2.7輔助二甲雙胍治療其屬于治療2型糖尿病的一線用藥，得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，它可以降低泌乳素、調(diào)節(jié)月經(jīng)等作用。一項(xiàng)Meta分析，與對(duì)照組相比，二甲雙胍組泌乳素水平明顯下降，其中一項(xiàng)RCT顯示二甲雙胍組66.7%患者的月經(jīng)恢復(fù)正常，而對(duì)照組僅為4.8%，同時(shí)還具有預(yù)防體重增加的效應(yīng)。2.3中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥研究現(xiàn)狀現(xiàn)階段，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在治療月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕這些方面中醫(yī)藥具有其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，并且通過(guò)現(xiàn)代的應(yīng)用，亦可以改善抗精神病藥的不良反應(yīng)，對(duì)患者傷害小，費(fèi)用經(jīng)濟(jì)。因此，中醫(yī)藥無(wú)論在在治療疾病本身以及消除西藥所帶來(lái)的副作用，都越來(lái)越顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女性的產(chǎn)、經(jīng)、乳等皆來(lái)源于臟腑氣血津液化生。婦女的身體以肝為先天，依據(jù)《景岳全書(shū)》相關(guān)內(nèi)容可知，經(jīng)血中含有五谷之精華，能夠?qū)ξ迮K六腑起到滋潤(rùn)與調(diào)節(jié)的作用，能夠進(jìn)入到血管中。所有的物質(zhì)都需要經(jīng)過(guò)脾的處理才能為心臟所用，并從肺與腎上將雜物排出，留下精華以供身體所需。孕婦的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)匯聚到乳汁與經(jīng)脈之中。在《胎產(chǎn)心法》中說(shuō)道：發(fā)怒會(huì)使肝經(jīng)血脈受阻，進(jìn)而發(fā)生乳汁外溢的現(xiàn)象。婦女乳頭與肝息息相關(guān)，乳房與胃密不可分，且和乳汁的形成與分泌具有十分緊密的關(guān)系，任、督、沖一源而三歧，都和胞宮緊密相連，與孕育、月經(jīng)有著非常密切的關(guān)聯(lián)。脾胃是身體成長(zhǎng)的根本所在，也是血液形成的搖籃，其作用為消化食物與提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，形成經(jīng)血并對(duì)血液有調(diào)節(jié)作用。腎主要是是為身體提供精力，生髓藏精，轉(zhuǎn)化精血。肝藏血，肝的主要功能是疏通氣血。只有這些器官協(xié)調(diào)運(yùn)行，機(jī)體才能保持健康。孕婦在這一狀態(tài)下，經(jīng)脈各歸其位，保持暢通，才有足夠的乳汁可以分泌出來(lái)。所以，通過(guò)前文的分析可知，高泌乳素血癥病位集中在肝脾腎，此病癥的病機(jī)為腎虛、肝郁和脾虛。2.3.1中藥治療劉福珍（2009）等通過(guò)逍遙散加減湯對(duì)高泌乳素血癥肝氣郁結(jié)病癥進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)中藥組可以顯著降低泌乳素含量，且副作用小劉福珍.生麥芽治療高泌乳素血癥及石楠藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2009:1-70。李省江（2016）等認(rèn)為女性高泌乳素血癥責(zé)之腎虛肝郁，采用疏肝和補(bǔ)腎治法，方藥選?。ㄊ斓攸S、仙茅、淫羊藿、山茱萸、山藥、柴胡、梔子、白芍藥、當(dāng)歸、生麥芽、山楂等），臨床療效確切，且無(wú)明顯副作用，同時(shí)可提高妊娠率李省江，李銳凌.補(bǔ)腎疏肝湯治療女性高泌乳素血癥54例臨床研究[J].河北中醫(yī)，2016，38（4），519-521.。盧昭廷（2012）認(rèn)為閉經(jīng)以及溢乳多由肝郁所致，自行調(diào)制調(diào)經(jīng)抑乳湯并和西藥溴隱亭進(jìn)行比較分析，藥物主要使用柴胡、丹皮、茯苓、梔子、生麥芽、白術(shù)、當(dāng)歸以及白芍與澤蘭等，結(jié)果得出，該調(diào)經(jīng)舒肝湯的效果要比西藥溴隱亭顯著，并且治療組血清泌乳素、卵泡刺激素、黃體生成素、促甲狀腺激素明顯下降盧昭廷.調(diào)經(jīng)抑乳湯治療肝郁型高泌乳素血癥的臨床研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012:1-50。張蕓娜（2014）等應(yīng)用疏肝補(bǔ)腎調(diào)肝療法，自行調(diào)制柴郁寄生湯（用藥包括杜仲、澤蘭、柴胡、白芍、桑寄生和甘草以及當(dāng)歸等）對(duì)高泌乳素血癥肝郁腎虛型進(jìn)行治療，總有效率達(dá)86.7%，且復(fù)發(fā)率低張蕓娜，金哲，睢叢璐，等.自擬柴郁寄生湯治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經(jīng)后期臨床研究[J].疑難病雜志，2014，13（6）:615-618.。王浩（2016）通過(guò)總結(jié)了名老中醫(yī)于增瑞教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為不孕多由泌乳素升高責(zé)之腎虛血瘀，自行調(diào)制解郁滋腎散瘀湯，藥物主要運(yùn)用了熟地、赤芍、柴胡、雞血藤、當(dāng)歸、丹參、旱蓮草、菟絲子、絲瓜絡(luò)、淫羊藿、生麥芽與郁金以及路路通等，對(duì)高泌乳素血癥造成的不孕，泌乳素水平下降等進(jìn)行治療，有效率高達(dá)79%王浩.解郁滋腎散瘀湯治療高泌乳素血癥不孕31例[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，15（10）:131-132.。錢(qián)艷清（2016）通過(guò)運(yùn)用總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，采取辨病施治自行調(diào)制消乳飲治療了48例高泌乳素血癥泌乳，使用的藥物包括柴胡、蟬蛻、白術(shù)、蒲公英、茯苓、生麥芽、當(dāng)歸、白芍、牡丹皮等，治愈率為89.9%，極少?gòu)?fù)發(fā)，表現(xiàn)了使用中藥消乳飲對(duì)高泌乳素血癥進(jìn)行治療取得了良好的療效，同時(shí)極少出現(xiàn)副作用，復(fù)發(fā)率較低，可以進(jìn)行全面應(yīng)用錢(qián)艷清.消乳飲治療高泌乳素血癥48例療效觀察[J].新中醫(yī)，2016，48（7）:165-166.劉福珍.生麥芽治療高泌乳素血癥及石楠藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2009:1-70李省江，李銳凌.補(bǔ)腎疏肝湯治療女性高泌乳素血癥54例臨床研究[J].河北中醫(yī)，2016，38（4），519-521.盧昭廷.調(diào)經(jīng)抑乳湯治療肝郁型高泌乳素血癥的臨床研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012:1-50張蕓娜，金哲，睢叢璐，等.自擬柴郁寄生湯治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經(jīng)后期臨床研究[J].疑難病雜志，2014，13（6）:615-618.王浩.解郁滋腎散瘀湯治療高泌乳素血癥不孕31例[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，15（10）:131-132.錢(qián)艷清.消乳飲治療高泌乳素血癥48例療效觀察[J].新中醫(yī)，2016，48（7）:165-166.2.3.2針灸治療針灸可調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌，研究顯示針刺可刺激腦內(nèi)多巴胺進(jìn)行釋放與合成，以此促進(jìn)中腦-間腦多巴胺能系統(tǒng)活動(dòng)逐步增強(qiáng)，讓生物合成、酶降解速率不斷增快，從而降低泌乳素，對(duì)此病的治療具有明顯效果。胡鈞（2014）等借助針灸這一方式對(duì)60例因高泌乳血癥引起的不孕癥進(jìn)行治療，選擇厥陰肝經(jīng)、任督脈以及少陰腎經(jīng)，發(fā)現(xiàn)針灸組的妊娠率達(dá)43.3%，與對(duì)照組進(jìn)行比較，高出23.3%，同時(shí)針灸組的泌乳素降幅更顯著胡鈞,顏小利,王志興.針刺聯(lián)合溴隱亭治療特發(fā)性高催乳素血癥不孕的臨床研究[J].針灸臨床雜志,2014,30(7):7-9.。王希琳（2013）等通過(guò)熱敏灸這一方式對(duì)85例因高泌乳血癥造成的不孕癥病人進(jìn)行治療，對(duì)照組與治療組分別為41例、44例，前者使用BCT進(jìn)行治療，后者用熱敏灸+BCT進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的妊娠率為36.6%，另一組為59.1%，兩組的流產(chǎn)率依次為26.7%、3.8%王希琳,衛(wèi)義蘭,嚴(yán)莉.熱敏灸配合藥物治療高泌乳素血癥所致不孕療效觀察[J].上海針灸雜志,2013,32(7):563-564.。胡鈞,顏小利,王志興.針刺聯(lián)合溴隱亭治療特發(fā)性高催乳素血癥不孕的臨床研究[J].針灸臨床雜志,2014,30(7):7-9.王希琳,衛(wèi)義蘭,嚴(yán)莉.熱敏灸配合藥物治療高泌乳素血癥所致不孕療效觀察[J].上海針灸雜志,2013,32(7):563-564.2.3.3推拿治療中醫(yī)使用的按摩治療為中國(guó)古代方法之一，它是中國(guó)醫(yī)學(xué)的一個(gè)組成部分。推拿作為中醫(yī)特色療法之一，能夠調(diào)和氣血、疏通經(jīng)氣，依次對(duì)病人的氣血進(jìn)行改進(jìn)，助力機(jī)體及時(shí)康復(fù)，使泌乳素逐步降低，提升治療的成效。魯婕（2017）依據(jù)祛瘀補(bǔ)虛和疏肝理氣這一規(guī)則，通過(guò)辨證取穴推拿的方法治療了60例病人，治愈率達(dá)96.7%魯婕.推拿治療高泌乳素血癥的療效觀察和護(hù)理體會(huì)[J].當(dāng)代護(hù)士(下旬刊),2017(6):68-69.魯婕.推拿治療高泌乳素血癥的療效觀察和護(hù)理體會(huì)[J].當(dāng)代護(hù)士(下旬刊),2017(6):68-69.2.3.4中醫(yī)心理疏導(dǎo)在相關(guān)著作中早就有記載中醫(yī)治療心理疾病的內(nèi)容，例如，《靈樞·師傳》指出，需告知患者疾病的危害，告訴其有利于身體康復(fù)的方法，引導(dǎo)患者進(jìn)行科學(xué)的治療和調(diào)養(yǎng)，通過(guò)得病的痛苦對(duì)患者進(jìn)行勸解等，突出了在疾病治療過(guò)程中心理疏導(dǎo)的重要作用。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，該疾病的形成和發(fā)展與病人長(zhǎng)久的郁結(jié)具有一定關(guān)系。在當(dāng)前形勢(shì)下，人們因家庭和工作等層面壓力的加重，極易出現(xiàn)情志郁結(jié)現(xiàn)象，病人由于長(zhǎng)期心理壓力的加劇引起應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)等造成負(fù)面影響，刺激泌乳素大量分泌。醫(yī)師需充分認(rèn)知病人的心理狀況，及時(shí)提供心理疏導(dǎo)，協(xié)助其改善心理狀況，使病人合理對(duì)待病情，和家屬進(jìn)行良性互動(dòng)交流，盡快恢復(fù)健康張煒.疏肝補(bǔ)腎法聯(lián)合心理疏導(dǎo)治療高泌乳素血癥臨床研究[J].光明中醫(yī),2016,31(23):3424-3427.張煒.疏肝補(bǔ)腎法聯(lián)合心理疏導(dǎo)治療高泌乳素血癥臨床研究[J].光明中醫(yī),2016,31(23):3424-3427.2.4中西醫(yī)結(jié)合治療高泌乳素血癥隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展模式的改變，中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合的手段，臨床治療過(guò)程中逐漸被應(yīng)用，各種單藥制劑以及成藥制劑都在大批量的應(yīng)用，就比如這次新型冠狀病毒的治療中，在某省市中醫(yī)的參與率高達(dá)87%，并且取得了很明顯的治療效果，這也為以后的醫(yī)療提供事實(shí)依據(jù)。林虹（2018）等人運(yùn)用甜夢(mèng)口服液對(duì)因利培酮引起的高泌乳素血癥共90例進(jìn)行治療，最終有效率達(dá)73.3%，且可以提高橈骨骨密度以及改善閉經(jīng)和溢乳，安全性高林虹,于志峰,陳紅昊,等.甜夢(mèng)口服液治療利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥的臨床研究[J].中草藥,2018,49(22):5373-5377.。林虹,于志峰,陳紅昊,等.甜夢(mèng)口服液治療利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥的臨床研究[J].中草藥,2018,49(22):5373-5377.

3高泌乳素血癥藥物調(diào)查和分析3.1資料和方法3.1.1資料來(lái)源對(duì)2020年12月—2021年2月期間某精神專(zhuān)科醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospitalinformationsystem，HIS)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行收集，共檢索到354例住院患者血清泌乳素水平＞50μg·mL?1(超出正常范圍2倍)。其中排除106例入院檢查已經(jīng)出現(xiàn)泌乳素升高者或數(shù)據(jù)缺失者，篩選出248例入院時(shí)血清泌乳素水平正常，在住院治療期間出現(xiàn)血清泌乳素水平升高患者的信息，包括年齡、性別、疾病診斷、病史和入院時(shí)血清泌乳素，治療期間血清泌乳素，合并用藥信息，治療措施，患者出院時(shí)的治療結(jié)果[9]3.1.2統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分析法，計(jì)量資料采用方差分析和t檢驗(yàn)。應(yīng)用IBMSPSSModeler14.1軟件對(duì)聯(lián)合用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析和可視化網(wǎng)絡(luò)繪圖。3.2結(jié)果3.2.1高泌乳素血癥患者基本資料本研究共納入248例患者，其中男性60例(24.19%)，女性188例(75.81%);年齡范圍7-69歲，其中16-30歲(96例，38.71%)，比例最高。從性別和年齡交叉分布情況看，31-45歲女性66例(35.11%)，比例最高，見(jiàn)表3-1。表3-1高泌乳素患者性別和年齡交叉分布情況［n(%)］分組≤15歲16～30歲31～45歲46～60歲61～75歲合計(jì)男1(1.67)37(61.67)13(21.67)8(13.33)1(1.67)60(24.19)女3(1.60)59(31.38)66(35.11)47(25.00)13(6.91)188(75.81)合計(jì)4(1.61)96(38.71)79(31.85)55(22.18)14(5.65)248(100.00)3.2.2不同性別之間血清泌乳素水平的比較對(duì)比男性和女性的血清泌乳素水平發(fā)現(xiàn)，女性患者血清泌乳素水平顯著高于男性，二者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，見(jiàn)表3-2。表3-2不同性別之間血清泌乳素水平的比較性別PRL值(ng·mL?1t值P值F值男(n=60)69.98±16.747.7830.0047.10女(n=188)123.04±51.89*注:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，*P＜0.013.2.3不同年齡段在血清泌乳素水平的比較單因素方差分析顯示，不同年齡段之間患者的血清泌乳素水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。兩兩比較顯示，年齡31-45歲患者的泌乳素水平明顯高于16-30歲患者(P＜0.01);并且高于46-60歲患者(P＜0.05)，見(jiàn)表3-3。表3-3不同年齡段血清泌乳素水平的對(duì)比例數(shù)(n)年齡(y)均值(ng·mL?P值F值4≤1581.84±26.170.065.3129616～3096.10±36.17**0.007931～45129.47±62.29-5546～60110.66±53.00*0.031461～75104.52±34.290.08注:單因素方差分析，兩兩比較，*P＜0.05，**P＜0.013.3用藥分析3.3.1藥物使用頻率與藥物劑量248例病例中抗精神病藥物使用頻率前3位的依次是氨磺必利103例(36.27%)、利培酮84例(29.58%)和奧氮平69例(24.30%)，平均劑量分別為469.90、4.05和11.92mg。藥物使用頻率和劑量見(jiàn)表3-4[10]。表3-4高泌乳素血癥患者抗精神病藥使用頻率和劑量排名藥品用藥頻次頻率(%)平均劑量(mg)1氨磺必利10336.27469.902利培酮8429.584.053奧氮平6924.3011.924氯氮平6924.3093.225喹硫平269.15292.466丙戊酸鎂165.631018.757丙戊酸鈉51.76840.008舒必利134.58323.089舍曲林103.52110.0010齊拉西酮103.52132.0011哌羅匹隆93.1722.333.3.2聯(lián)合用藥248例中，其中66例(26.61%)為單用抗精神病藥物，其他182例(73.38%)均存在兩種及兩種以上抗精神病藥物聯(lián)合使用的情況。66例單用抗精神病藥物具體情況如下:氨磺必利24例(36.36%)，利培酮21例(31.82%)，奧氮平9例(13.64%)，舒必利4例(6.06%)，氯氮平3例(4.55%)，哌羅匹隆2例(3.03%)，1例阿立哌唑(1.52%)，齊拉西酮2例(3.03%)。聯(lián)用抗精神病藥物182例的實(shí)際狀況主要為：3種抗精神病藥聯(lián)用共32例(12.50%)，兩種抗精神病藥聯(lián)用的有150例(60.48%)，4種抗精神病藥物合并使用的有1例(0.40%)[11]。通過(guò)IBMSPSSModeler14.1關(guān)聯(lián)分析聯(lián)合用藥狀況，同時(shí)制作可視化網(wǎng)絡(luò)圖。得出共261個(gè)聯(lián)合用藥頻次，頻率最高排名前三的依次為氯氮平和氨磺必利、利培酮和氯氮平、奧氮平和氨磺必利。詳情見(jiàn)圖表3-5、圖3-1所示。圖3-1高泌乳素血癥病人聯(lián)合用藥狀況3.4措施和轉(zhuǎn)歸在248例高泌乳素血癥病人中，沒(méi)有減少劑量或者停止使用抗精神病藥物的有202例，或者在治療的基礎(chǔ)上不斷增加劑量，病人在出院時(shí)，泌乳素水平轉(zhuǎn)歸不確定的有133例，有40例泌乳素水平?jīng)]有顯著顯著改變，泌乳素水平與以前相比不斷提升的有27例。在其他病人中，減少藥物劑量或者停用抗精神病藥物的有24例，占比為9.68%，聯(lián)用阿立哌唑治療的有18例，占比7.26%，還有4例聯(lián)用益母草湯進(jìn)行治療。這46例病人出院時(shí)泌乳素水平狀況如下：轉(zhuǎn)歸狀況不明確的有19例，泌乳素水平逐步下降的有27例，具體見(jiàn)下圖表3-6所示[12]。表3-6高泌乳素血癥患者的治療與轉(zhuǎn)歸情況［n(%)］分組未知降低升高沒(méi)有顯著變化合計(jì)沒(méi)有減停、未加量133(53.64)2(0.81)40(16.13)40(16.13)202(81.45)減量或停藥202(81.45)13(5.24)0(0.00)0(0.00)24(9.68)聯(lián)用阿立哌唑6(2.42)12(4.84)0(0.00)0(0.00)18(7.26)聯(lián)用益母草湯2(0.81)12(4.84)0(0.00)0(0.00)4(1.61)合計(jì)152(61.29)29(11.69)27(10.89)40(16.13)248(100.00)第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥(如氨磺必利、利培酮及帕利哌酮)引發(fā)高泌乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，阿立哌唑和氯氮平的風(fēng)險(xiǎn)較低，奧氮平和喹硫平居中。該效用的優(yōu)劣和抗精神病藥物的D2受體占有程度、越過(guò)血腦屏障的能力具有一定關(guān)聯(lián)[13]。本篇文章的結(jié)果指出，精神醫(yī)院中的病人患有高泌乳素血癥主要借助利培酮、氨磺必利以及奧氮平進(jìn)行治療。上述三種藥物常被用于精神疾病治療方面，藥物說(shuō)呈現(xiàn)出來(lái)的不良反應(yīng)也會(huì)隨著用藥劑量的增加而增加。Bushe指出，應(yīng)用抗精神病藥物進(jìn)行治療的病人總，出現(xiàn)高泌乳素血癥的女性患者比例達(dá)90%，男性占比70%[14]。sslerAL通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在使用抗精神病藥物進(jìn)行治療的過(guò)程中，在首次治療的女性病人中出現(xiàn)高泌乳素血癥的概率較高，但和病人的年齡、癥狀程度沒(méi)有關(guān)聯(lián)。本篇文章中，高泌乳素血癥病人男女比例為1:3，特別是31至45歲女性病人患高泌乳素血癥的可能性最高，同時(shí)其泌乳素水平也比較高，是因抗精神病藥物引起高泌乳素血癥的主要群體[15]。美國(guó)APA在對(duì)精神分裂疾病進(jìn)行治療的相關(guān)方案中強(qiáng)調(diào)，由于應(yīng)用抗精神病藥物引起的泌乳素增加所導(dǎo)致的閉經(jīng)問(wèn)題，可通過(guò)減少劑量或者使用對(duì)泌乳素沒(méi)有顯著影響的藥物，在一定條件下可應(yīng)用包括金剛烷胺和溴隱亭等在內(nèi)的多巴胺能激動(dòng)劑。需要關(guān)注到的是，不論是削減劑量，還是換一種藥物，都存在病情復(fù)發(fā)的可能性；而多巴胺受體激動(dòng)劑大部分屬于完全型激動(dòng)劑，會(huì)使患者的精神癥狀不斷加劇，同時(shí)藥物的副作用較多，使得病人服藥的依從性較差，所以被限制使用。這些年通過(guò)分析得出，基于維持原有抗精神病藥物劑量，聯(lián)合使用小劑量的阿立哌唑，對(duì)藥物引起的高泌乳素血癥有一定的效果。阿立哌唑能快速降低泌乳素水平，對(duì)該疾病引起的性功能阻礙和月經(jīng)紊亂等病癥進(jìn)行改善，同時(shí)較之添加治療，阿立哌唑替換治療的效果更明顯。這也許與