重排三萜spirochensilide A的仿生合成 - 副本

正文結(jié)構(gòu)豐富多樣，生物活性顯著的三萜天然產(chǎn)物都是眾多傳統(tǒng)中藥的重要組成成分之一，如羊毛甾烷型三萜天然產(chǎn)物憑借其出色的抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗植物病原菌、以及抗腫瘤等活性成為藥物化學(xué)家關(guān)注的重點(diǎn)。SpirochensilidesA-B是2015年蘭州大學(xué)從秦嶺冷杉的枝葉中分離得到了一類結(jié)構(gòu)新穎的羊毛甾烷型三萜天然產(chǎn)物（圖1A）。結(jié)構(gòu)上，它們具有螺[4.5]癸烷（B，C環(huán)）模塊組成的6/5/6/5獨(dú)特的四環(huán)全碳骨架，以及兩對相鄰的全碳手性中心（C8/C10和C13/C17）。生物活性方面，其對NO的產(chǎn)生有中等抑制作用，可作為炎癥研究的潛在探針分子。與此同時，他們還推測SpirochensilideA是由環(huán)氧化合物5經(jīng)Meinwald重排、酶催化的C17C-H氧化及兩步Wagner-Meerwein重排反應(yīng)來得到的（圖1B）。其獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)和生物活性吸引國內(nèi)外合成化學(xué)家的關(guān)注。2020年北京大學(xué)的楊震課題組（J.Am.Chem.Soc.

2020,142,

8116?8121）以半頻哪醇重排、鎢介導(dǎo)的環(huán)丙烯Pauson-Khand反應(yīng)以及單線態(tài)氧促進(jìn)的氧化環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)以22步，2.2%總收率完成spirochensilideA的首次不對稱全合成。圖1SpirochensilideA的結(jié)構(gòu)及生源分析近日南開大學(xué)鄧軍課題組利用生源網(wǎng)絡(luò)分析方法（BioinspiredStructureNetworkAnalysis）對spirochensilideA開展了生源分析，并提出了spirochensilideA的可能生源合成途徑（圖1C）。作者認(rèn)為，羊毛甾醇（4）在一系列酶催化下首先在C17位進(jìn)行選擇性C-H氧化、四取代雙鍵環(huán)氧化后，發(fā)生兩步Wagner-Meerwein甲基遷移重排，形成關(guān)鍵中間體10，接著發(fā)生Meinwald重排得到6/5/6/5四環(huán)骨架，進(jìn)一步關(guān)上螺縮酮環(huán)最終的得到SpirochensilidesA。該合成的難點(diǎn)主要在于：如何通過化學(xué)手段實(shí)現(xiàn)C17位的立體選擇性惰性C-H鍵氧化，調(diào)控Wagner-Meerwein雙甲基遷移重排以及Meinwald重排反應(yīng)的選擇性。圖2SpirochensilideA的仿生合成如圖2所示，基于以上的合成設(shè)想，作者從商業(yè)可得的羊毛甾醇（4）出發(fā)，歷經(jīng)17步實(shí)現(xiàn)了三萜天然產(chǎn)物spirochensilideA的仿生合成。具體轉(zhuǎn)化過程請見全文，在這里我們詳細(xì)解析一下幾步關(guān)鍵反應(yīng)的設(shè)計(jì)及優(yōu)化過程：C17位立體選擇性氧化為了引發(fā)后續(xù)的Wagner–Meerwein重排反應(yīng)，需要首先在C17位預(yù)裝能夠引發(fā)碳正離子的官能團(tuán)，如羥基、鹵素、環(huán)氧等等。盡管目前惰性C-H鍵活化反應(yīng)取得了飛速發(fā)展，在復(fù)雜底物如羊毛甾醇lanosterol的骨架上實(shí)現(xiàn)立體專一性的3級C-H氧化還是非常困難的，作者曾嘗試如Breslow所發(fā)展的導(dǎo)向氯代等策略都沒有取得成功（詳見SupportingInformation）。幸運(yùn)的是，現(xiàn)在西湖大學(xué)的楊丹教授所開創(chuàng)的C-H鍵氧化方法（以三氟甲基酮作為導(dǎo)向基團(tuán)，過氧丙酮（DMDO）作為氧化劑，J.Am.Chem.Soc.

1998,

120,6611–6612.），可高效實(shí)現(xiàn)C17位立體選擇性氧化，這也是首次將該化學(xué)應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成中。Wagner–Meerwein重排條件優(yōu)化圖3Wagner–Meerwein重排條件優(yōu)化Wagner–Meerwein重排反應(yīng)在萜類天然產(chǎn)物的生物合成中是一個比較常見的反應(yīng)，然而目前所能實(shí)現(xiàn)的Wagner–Meerwein重排反應(yīng)大多為單個甲基的遷移，連續(xù)兩個甲基的串聯(lián)遷移難度非常大，這也可以從Heretsch課題組的合成中得到印證（J.Am.Chem.Soc.

2022,

144,11574.）。經(jīng)過一系列條件篩選（圖3），以雙環(huán)氧化合物15為底物，最終在BF3·OEt2條件下，作者可以優(yōu)先活化三取代環(huán)氧，引發(fā)兩步連續(xù)的Wagner–Meerwein重排反應(yīng)得到中間體17，同時近一步增加BF3·OEt2當(dāng)量可在相同條件下繼續(xù)反應(yīng)得到Meinwald重排產(chǎn)物18，完成了核心四環(huán)骨架的構(gòu)建。值得注意的是，作者以雙環(huán)氧化合物15為Wagner–Meerwein重排反應(yīng)底物是基于幾方面考慮：第一，可以通過控制BF3·OEt2當(dāng)量和反應(yīng)溫度實(shí)現(xiàn)依次啟動Wagner–Meerwein重排反應(yīng)和后續(xù)的Meinwald重排反應(yīng)；第二，C16-C17環(huán)氧開環(huán)后保留的C16位羥基可以為后續(xù)螺縮酮環(huán)系的高效構(gòu)建提供助力；最后，C17羥基化合物14由于其反應(yīng)活性較低，在Lewis酸催化下優(yōu)先發(fā)生四取代環(huán)氧的開環(huán)反應(yīng)，從而難以引發(fā)Wagner–Meerwein重排反應(yīng)。螺縮酮環(huán)系的構(gòu)建得到四環(huán)中間體18之后，只需完成螺縮酮環(huán)系的構(gòu)建即可完成spirochensilideA的仿生合成。作者認(rèn)為在安裝側(cè)鏈碳骨架和調(diào)整氧化態(tài)之后，可以通過一步環(huán)化縮合直接構(gòu)建右側(cè)螺縮酮環(huán)系。將18中C16位的羥基用TMS保護(hù)基保護(hù)，將側(cè)鏈的酯用DIBAL-H還原至醛，通過HWE反應(yīng)增碳，得到中間體20。將C23位用SeO2進(jìn)行烯丙位氧化得到烯丙醇，并用DMP將其氧化為酮，得到中間體21。至此，側(cè)鏈碳數(shù)和氧化態(tài)調(diào)整完畢，在光照條件下將雙鍵順反異構(gòu)化之后，在酸性條件下一步脫出16-OH的TMS保護(hù)并完成螺縮酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。最后氫氟酸脫出3-OH的TBS保護(hù)，得到天然產(chǎn)物spirochensilideA?？偨Y(jié)通過生源分析及理性的合成設(shè)計(jì)，以選擇性C-H