基于不對(duì)稱C-H活化與瞬態(tài)手性轉(zhuǎn)移策略構(gòu)建季碳立體中心

正文全碳季碳立體中心廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中。然而，在不對(duì)稱催化合成領(lǐng)域，手性全碳季碳立體中心的高效構(gòu)筑一直是化學(xué)家公認(rèn)的研究熱點(diǎn)同時(shí)也是極具挑戰(zhàn)性的課題。過去幾年，杭州師范大學(xué)基于去對(duì)稱化策略開發(fā)出卓有成效的四取代碳及硅立體中心的合成方法（Angew.Chem.,Int.Ed.

2019,

58,897;

Angew.Chem.,Int.Ed.

2019,

58,6747;

Angew.Chem.Int.Ed.

2020,

59,790;

Acc.Chem.Res.

2021,

54,452）。在諸多構(gòu)建季碳立體中心的合成方法中，鈀催化的不對(duì)稱Heck偶聯(lián)反應(yīng)因具有產(chǎn)率高、對(duì)映選擇性好等優(yōu)點(diǎn)而倍受關(guān)注。美中不足的是，此類反應(yīng)通常以預(yù)先官能化的鹵代烴為原料，導(dǎo)致整個(gè)合成路線的原子、步驟經(jīng)濟(jì)性較差（圖1a）。近年來(lái)，C-H鍵活化反應(yīng)及串聯(lián)反應(yīng)已被廣泛研究，為復(fù)雜功能分子的合成提供了更加簡(jiǎn)潔高效的策略。最近，徐利文課題組巧妙結(jié)合不對(duì)稱C-H官能化反應(yīng)和瞬態(tài)軸向中心手性轉(zhuǎn)移（transientaxial-to-centralchiralitytransfer）策略成功實(shí)現(xiàn)了全碳季碳立體中心的構(gòu)筑。圖1.季碳立體中心的合成策略早在1991年，利用軸手性苯乙烯中間體的手性記憶功能實(shí)現(xiàn)了羰基α-位季碳立體中心的構(gòu)建（圖1b）。但該反應(yīng)存在諸如以手性化合物為原料、需要使用計(jì)量試劑、手性轉(zhuǎn)移效率低等問題有待解決。作者在前期研究工作中通過鈀催化不對(duì)稱C-H鍵烯基化反應(yīng)合成了系列軸手性苯乙烯類化合物(Chem.Commun.2018,

54,10706;

Chem.Eur.J.,

2021,

27,

4336)。受以上研究工作啟發(fā)，作者設(shè)想，如果能夠抑制β-H消除反應(yīng)，原位產(chǎn)生的軸手性苯乙烯結(jié)構(gòu)的鈀物種有可能對(duì)不飽和鍵進(jìn)行分子間/分子內(nèi)的連續(xù)轉(zhuǎn)移插入反應(yīng)，有望在關(guān)環(huán)的同時(shí)伴隨軸手性向中心手性轉(zhuǎn)移過程，從而實(shí)現(xiàn)全碳季碳立體中心的構(gòu)建（圖1c）。為了驗(yàn)證上述想法的可行性，作者以肟醚1a為模型底物，用二苯乙炔替代之前使用的端烯烴進(jìn)行反應(yīng)，在其它條件不變的情況下便能夠以30%的產(chǎn)率和96%的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)手性螺環(huán)化合物3aa，該化合物結(jié)構(gòu)也經(jīng)X-射線衍射分析得到證實(shí)。經(jīng)過系列反應(yīng)參數(shù)的篩選和優(yōu)化，最終能夠以高達(dá)89%的產(chǎn)率和97%的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上作者考察了底物肟醚的適用范圍（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，定向基、環(huán)己烯環(huán)、芳環(huán)連有不同取代基的底物均能順利進(jìn)行反應(yīng)。肟基氮原子上的取代基對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果有較大影響，OMe的表現(xiàn)優(yōu)于OBn。值得注意的是，環(huán)戊烯酮衍生的肟醚底物可以發(fā)生反應(yīng)但只能得到消旋產(chǎn)物，由此可見，C-H活化步驟能夠形成相對(duì)穩(wěn)定的軸手性鈀物種是取得高對(duì)映選擇性的先決條件。圖2.環(huán)狀肟醚底物范圍隨后作者考察了各種內(nèi)炔，在同樣條件下，大多數(shù)對(duì)稱結(jié)構(gòu)的二芳基乙炔和非對(duì)稱的苯丙炔均能發(fā)生螺環(huán)化反應(yīng)（圖3）。圖3.炔烴范圍受上述不對(duì)稱螺環(huán)化反應(yīng)結(jié)果鼓舞，隨后作者又轉(zhuǎn)向更具挑戰(zhàn)性的開鏈結(jié)構(gòu)肟醚底物的環(huán)化反應(yīng)研究，以期合成非螺環(huán)結(jié)構(gòu)的手性茚類化合物，反應(yīng)情況如圖4所示。作者對(duì)化合物3ra的單晶進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，確定其為(R)-構(gòu)型，與螺環(huán)產(chǎn)物構(gòu)型相反。圖4.開鏈肟醚底物的范圍另外，作者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該反應(yīng)可進(jìn)行放大合成，且肟醚定向基可容易脫去，手性能夠得到保持。最后作者結(jié)合已有研究工作提出了該串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)可能的機(jī)理（圖5）。以消旋化合物1為原料，經(jīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分形成軸手性苯乙烯結(jié)構(gòu)鈀絡(luò)合物A。炔烴配位并轉(zhuǎn)移插入生成7元環(huán)鈀物種B，隨后發(fā)生分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移插入并伴隨手性轉(zhuǎn)移生成含有碳立體中心的中間體C。C發(fā)生β-H消除形成目標(biāo)產(chǎn)物。圖5.

可能的反應(yīng)機(jī)理綜上所述，基于不對(duì)稱C-H官能化反應(yīng)和瞬態(tài)軸向中心手性轉(zhuǎn)移策略實(shí)現(xiàn)了含有全碳季碳立體中心茚類化合物的合成。該方法具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)