臨床兒科常用抗凝藥物、血小板計(jì)數(shù)減少合并血栓使用抗凝藥要點(diǎn)及選擇抗凝或抗血小板藥物

臨床兒科常用抗凝藥物、血小板計(jì)數(shù)減少合并血栓使用抗凝藥要點(diǎn)及選擇抗凝或抗血小板藥物在兒科的日常工作中，經(jīng)常會(huì)使用到抗凝、抗血小板藥物。血液凝集是由凝血因子、血小板和血管壁共同作用形成的防止出血的機(jī)制。當(dāng)血管破損引發(fā)出血時(shí)，局部的止血過程包括血管收縮、血小板血栓形成和血液凝固三個(gè)主要步驟。凝血系統(tǒng)分為外源性和內(nèi)源性兩部分，分別由外部創(chuàng)傷和內(nèi)部變化引發(fā)。凝血過程可以分為三個(gè)基本步驟：凝血酶原酶復(fù)合物的形成、凝血酶的激活以及纖維蛋白的生成?？鼓幬锏淖饔檬峭ㄟ^抑制血液凝固來防止血栓的形成。在抗凝藥物中，兒童可以使用肝素、低分子量肝素、華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班等；抗血小板藥物中，兒童可使用阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫等。下面就此展開討論。常見的抗凝藥常見的抗凝藥總共分為凝血酶間接抑制劑、維生素K拮抗劑、凝血酶直接抑制劑和Xa因子抑制劑。1）凝血酶間接抑制劑通過與抗凝血酶ATⅢ的相互作用間接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性，發(fā)揮抗凝作用，代表藥物有肝素、低分子量肝素；肝素：主要用于防止血栓形成或栓塞性疾病，DIC、血液凈化等操作，主要通過靜脈給藥，半衰期為60～90分鐘，用藥過多可引起自發(fā)出血，可通過活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)，嚴(yán)重過量時(shí)可用硫酸魚精蛋白予以中和。低分子量肝素：是肝素解聚制得的一種低分子量氨基葡萄糖，包括依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素等，低分子量肝素不是一種藥品的通用名，是一類藥品的統(tǒng)稱。低分子量肝素主要用于預(yù)防靜脈血栓栓塞及治療DVT等，可用于2歲以下兒童，根據(jù)體重調(diào)整劑量，可皮下注射，不需持續(xù)靜脈滴注，生物利用度高達(dá)90%，半衰期約為3～5小時(shí)，不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，過量時(shí)可用硫酸魚精蛋白予以中和。2）維生素K拮抗劑主要通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝，常用藥物有華法林。華法林：是最常用的口服抗凝藥，起效緩慢而持久，對(duì)需長期維持抗凝者可選用華法林。需要迅速抗凝時(shí)，應(yīng)選用肝素，或在肝素治療基礎(chǔ)上加用華法林，華法林可通過國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。開始使用華法林時(shí)，需每日監(jiān)測(cè)INR直至治療水平達(dá)到（一般由開始起需4～5日），最佳抗凝強(qiáng)度為INR2-3，如因服用華法林過量而出現(xiàn)出血情況時(shí)，可予凝血酶復(fù)合物或維生素K1等拮抗。3）凝血酶直接抑制劑通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，常用藥物有阿加曲班、達(dá)比加群酯等。達(dá)比加群酯：是一種口服抗凝藥，抗凝起效快，達(dá)比加群酯不需監(jiān)測(cè)INR，半衰期為12～17小時(shí)，可根據(jù)體重調(diào)整劑量。有部分文獻(xiàn)建議可用于兒童血栓性疾病，但藥物說明書目前提示18歲以下兒童用藥的安全性和有效性尚不明確，如服用達(dá)比加群酯過量而出現(xiàn)出血情況時(shí)，可予依達(dá)賽珠單抗拮抗。4）Ⅹa因子抑制劑一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中處于內(nèi)外源凝血交匯地位，該因子抑制劑使「凝血瀑布」的內(nèi)源性和外源性途徑中斷，按是否依賴于ATⅢ因子可分為間接與直接抑制劑，代表藥物為利伐沙班、阿哌沙班、磺達(dá)肝癸鈉等。利伐沙班：是一種新型口服抗凝藥，常用于12歲以上兒童，抗凝效果好，大出血風(fēng)險(xiǎn)小，服用方便，不需常規(guī)監(jiān)測(cè)，近年來廣泛應(yīng)用于血栓的預(yù)防和治療，可用于兒童血栓性疾病，根據(jù)體重調(diào)整劑量。利伐沙班是目前在中國唯一擁有兒童VTE治療及預(yù)防復(fù)發(fā)適應(yīng)癥的口服抗凝藥，劑型有混懸液、干混懸劑及片劑，如出現(xiàn)服用利伐沙班過量而出現(xiàn)出血時(shí)，目前國內(nèi)尚無藥物拮抗。血小板計(jì)數(shù)減少合并血栓使用抗凝藥?當(dāng)PLT＞50×109個(gè)/L時(shí)，可全劑量使用抗凝藥物。?當(dāng)25×109個(gè)/L≤PLT≤50×109個(gè)/L時(shí)，可考慮半量或足量給予抗凝藥物聯(lián)合血小板輸注預(yù)防。?當(dāng)PLT＜25×109個(gè)/L，應(yīng)避免使用抗凝藥物。兒科抗血小板的常用藥物有：阿司匹林、氯吡格雷及雙嘧達(dá)莫。阿司匹林：是最經(jīng)典的抗血小板藥物，阿司匹林可以不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶（COX-1），導(dǎo)致TXA2生成減少，從而抑制血小板的聚集。阿司匹林的達(dá)峰時(shí)間約為0.3～2小時(shí)，清除半衰期與劑量相關(guān)；腸溶片較普通片吸收時(shí)間可延長3～6小時(shí)。因此，快速起效時(shí)可選擇嚼服。由于阿司匹林不可逆地抑制環(huán)氧化酶活性，因此，血小板功能的恢復(fù)需要等待血小板的再生，即完全停藥后7～10天。氯吡格雷：經(jīng)過CYP450酶代謝后，生成的活性代謝產(chǎn)物可以不可逆抑制ADP與血小板P2Y12受體的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。起效時(shí)間為2～8小時(shí)，由肝臟代謝，半衰期為8小時(shí)。血小板正常功能的恢復(fù)速度與血小板的更新一致，約7～10天。雙嘧達(dá)莫：可以通過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)cAMP濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張，增加末梢動(dòng)脈血流量。此外，其還可以抑制血小板攝取腺苷、抑制TXA2以及增強(qiáng)內(nèi)源性PG1。與阿司匹林有協(xié)同作用，與阿司匹林合用時(shí)，劑量適當(dāng)減少。不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐。選擇抗凝或抗血小板藥物抗血小板藥可防止血小板聚集，抗凝藥防止血栓形成和增大，動(dòng)脈血小板數(shù)量多，所以抗血小板藥多用于高流速疾病狀態(tài)，特別是