非小細胞肺癌靶向治療

我們畢業(yè)啦其實是答辯的標題地方非小細胞肺癌靶向治療傳統(tǒng)二區(qū)吳志強肺癌現(xiàn)狀EGFR-TKI主要內容靶向耐藥肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀ii在鱗狀細胞癌患者中觀察到的EGFR突變率2.7%，真實突變率的置信區(qū)間小于3.6%。這個EGFR突變發(fā)生頻率不支持對所有腫瘤標本進行常規(guī)檢測。肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀商品名：Tagasso,又稱AZD9291肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀肺癌現(xiàn)狀程序性死亡-1受體（programmeddeath-1receptor，PD-1）及其配體（PD-L1）在免疫御癌過程中扮演了不可或缺的角色。伊匹單抗:治療黑色素瘤患者肺癌現(xiàn)狀EGFR—TKIEGFR-TKI近年來以表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）為靶點的分子靶向治療以其安全有效而受到人們廣泛關注NCCN指南已將EGFR-TKI推薦為EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療方案，并成功應用于臨床時下最有前景的EGFR抑制劑主要有兩類:一是EGFR單克隆抗體(monoclonalantibody，MAb)，主要作用在EGFR的胞外區(qū)，競爭性抑制配體與EGFR結合，阻止EGFR活化；二是特異性抑制EGFR激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)即EGFR-TKIEGFR-TKINSCLC的組織學分類中，不管是傳統(tǒng)分法、還是現(xiàn)在簡化的分法，都包括腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌。高達60%的腺癌、30%的鱗癌中具有已知的腫瘤性驅動突變EGFR-TKINSCLC中分子通路及潛在靶點概述EGFR-TKI表皮生長因子受體（EGFR、或ErbB1、HER1）屬于受體酪氨酸激酶家族，可觸發(fā)一系列信號通路，導致細胞生長、增殖及存活。EGFR激活的主要機制有三種：惡性細胞中EGFR表達增加、惡性細胞導致配體增強、惡性細胞中EGFR活性突變。EGFR較好的治療靶點是其活性突變、而不是過表達兩個最常見的突變是19號外顯子缺失（60%）及位點858處亮氨酸被精氨酸取代產生的L858R錯義替換（35%），導致受體失去配體結合從而構成性活化。突變的EGFR可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗體（如西妥昔單抗）來抑制。EGFR-TKI第一代：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、?？颂婺?Icotinib）易瑞沙特羅凱凱美納第二代：阿法替尼第三代：AZD9291第一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄羅替尼以及?？颂婺?與EGFR結合的方式是非共價結合，屬于可逆的EGFR-TKI。第二代EGFR-TKI，即不可逆性TKI共價結合于EGFRTK區(qū)ATP結合位點邊緣的半胱氨酸殘基cyc-797，有別于第一代EGFR-TKI的點非共價結合，使作用局部有效藥物濃度大幅升高并提供持續(xù)的封鎖效應，能進一步增強對腫瘤細胞的抑制。第三代TKI能與T790M突變的EGFRATP口袋匹配結合，不可逆的作用于蘇氨酸的關鍵位點EGFR-TKI第一代的EGFR-TKIEGFR-TKI第二代的EGFR-TKI靶向耐藥盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑已經引起了EGFR突變型NSCLC治療的變革，但對于7-12個月后出現(xiàn)進展的患者則大部分療效均未證實可以持續(xù)。耐藥性可以原本就有、也可以是應用靶向性藥物后出現(xiàn)的，可表現(xiàn)為同一腫瘤內的耐藥克隆、也可是同一患者體內的不同腫瘤。EGFR耐藥機制中最常見的（約50%）是同時出現(xiàn)20號外顯子突變，編碼T790M。蘇氨酸被蛋氨酸取代，改變了激酶結構域的構象并增強了其對ATP的親和力，因此就對第一代可逆性酪氨酸激酶抑制劑的親和力降低了。

AZD9291靶向耐藥靶向耐藥第三代的EGFR-TKI靶向耐藥阿斯利康醫(yī)藥公司和哈佛大學醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究中心研究人員共同進行了一項多中心的劑量遞增I/II期臨床研究，對AZD9291用于EGFR突變（EGFRm+）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療的臨床效果進行評估。在132例進行T790位點檢測的患者中，89例T790M突變患者c+uORR為64%，43位未發(fā)生T790M突變患者