第十一章生物相容性評(píng)價(jià)

第十一章生物相容性評(píng)價(jià)早上醒來，發(fā)現(xiàn)外邊陰沉沉的，拉開窗簾一看，天吶，玻璃上結(jié)了一層霧，地上濕濕的，一看便知下過雨了，我開心地自言自語：“終于降溫了，一個(gè)月不下雨可真熱噢！”話音未落，媽媽悄悄推開我的房門，說：“瑤瑤，時(shí)間不早了，趕快去穿衣服吧，可別遲到了?！蔽疫@才依依不舍地離開。七點(diǎn)鐘，我出了家門，到車庫把自行車推出來，雙腳一踏，就哼著歌往學(xué)校騎去。我不打雨傘，不穿雨衣，任雨絲兒隨著微風(fēng)吹到臉上。我大口大口地吸著清新的空氣，那感覺是如此的涼爽，大自然是如此的美好。到了學(xué)校，我把車停好，背著書包又笑又跳地奔往教學(xué)樓，雨仍在下個(gè)不停。進(jìn)教室稍歇了一會(huì)兒，便開始早讀。窗外的雨在“滴答滴答”下著，唱出最后的顫音……第十一章生物相容性評(píng)價(jià)第十一章生物相容性評(píng)價(jià)早上醒來，發(fā)現(xiàn)外邊陰沉沉的，拉開窗簾一看，天吶，玻璃上結(jié)了一層霧，地上濕濕的，一看便知下過雨了，我開心地自言自語：“終于降溫了，一個(gè)月不下雨可真熱噢！”話音未落，媽媽悄悄推開我的房門，說：“瑤瑤，時(shí)間不早了，趕快去穿衣服吧，可別遲到了?！蔽疫@才依依不舍地離開。七點(diǎn)鐘，我出了家門，到車庫把自行車推出來，雙腳一踏，就哼著歌往學(xué)校騎去。我不打雨傘，不穿雨衣，任雨絲兒隨著微風(fēng)吹到臉上。我大口大口地吸著清新的空氣，那感覺是如此的涼爽，大自然是如此的美好。到了學(xué)校，我把車停好，背著書包又笑又跳地奔往教學(xué)樓，雨仍在下個(gè)不停。進(jìn)教室稍歇了一會(huì)兒，便開始早讀。窗外的雨在“滴答滴答”下著，唱出最后的顫音……一、定義醫(yī)療器械：依據(jù)ISO10993.1定義：制造商的預(yù)期用途是為下列一個(gè)或多個(gè)特定目的用于人類的，不論是單獨(dú)使用還是組合使用的儀器、設(shè)備、器具、機(jī)器、用具、植入物、體外試劑或校準(zhǔn)物、軟件、材料或者其他相似或相關(guān)物品。一、定義醫(yī)療器械：依據(jù)ISO10993.1定義：制造商的預(yù)期用途是為下列一個(gè)或多個(gè)特定目的用于人類的，不論是單獨(dú)使用還是組合使用的儀器、設(shè)備、器具、機(jī)器、用具、植入物、體外試劑或校準(zhǔn)物、軟件、材料或者其他相似或相關(guān)物品。這些目的是：——疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)、治療或緩解；——損傷的診斷、監(jiān)護(hù)、治療、緩解或補(bǔ)償；——解剖或生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)或者支持；——支持或維持生命；——妊娠的控制；——醫(yī)療器械的消毒；——通過對(duì)取自人體的樣本進(jìn)行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。材料：任何用于器械及其部件的合成或天然的聚合物、金屬、合金、陶瓷或其他無生長(zhǎng)物質(zhì)，包括無生命活性的組織。生物材料：通常指能直接與生理系統(tǒng)接觸并發(fā)生相互作用，能對(duì)細(xì)胞、組織和器官進(jìn)行診斷治療、替換修復(fù)或誘導(dǎo)再生的一類天然或人工合成的特殊功能材料，亦稱生物醫(yī)用材料。生物相容性：國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）會(huì)議解釋：生物相容性是指生命體組織對(duì)非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能。一般是指材料與宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。二、生物相容性評(píng)價(jià)生物材料的特征之一是生物功能性，即能夠?qū)ι矬w進(jìn)行診斷、替代和修復(fù)；其二是生物相容性，即不引起生物體組織、血液等的不良反應(yīng)。（二）、血液相容性生物醫(yī)用材料與血液直接接觸時(shí)，血液與材料之間將產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)。反應(yīng)表現(xiàn)為材料表面出現(xiàn)血漿蛋白被吸附，血小板粘附、聚集、變形，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)被激活，最終形成血栓。通常情況下，材料表面與血液接觸的數(shù)秒鐘內(nèi)首先被吸附的是血漿蛋白（白蛋白、r球蛋白、纖維蛋白原等），接著發(fā)生血小板粘附、聚集并被激活，同時(shí)一系列凝血因子相繼被激活，參與材料表面的血栓形成，以及免疫成分的改變、補(bǔ)體的激活等，血管內(nèi)形成血栓將引起機(jī)體致命性后果。三、標(biāo)準(zhǔn)化工作的發(fā)展為保障醫(yī)療器械在臨床使用的安全有效，美國是最早立法的國家，1976年美國國會(huì)通過了《醫(yī)療器械修正案》，授權(quán)食品與藥品管理局（FDA）管理醫(yī)療器械，建立并實(shí)行售前審批制度。隨后西歐、日本、加拿大、澳大利亞等政府也相繼進(jìn)行強(qiáng)制性管理。1979年美國國家標(biāo)準(zhǔn)局和牙科協(xié)會(huì)(ANSI/ADA-1979)首先發(fā)布了“口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1982年美國材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)發(fā)布了“醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇標(biāo)準(zhǔn)”(ASTMF748-1982)。1984年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）頒布了“口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1984年加拿大頒布了“生物材料評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)”。1986年，美國、英國和加拿大的毒理學(xué)和生物學(xué)專家制定了“醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)指南”。1989年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）成立“194技術(shù)委員會(huì)”，專門研究生物材料和醫(yī)療器材生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。目前該委員會(huì)已起草發(fā)布了20個(gè)ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)。生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1989年194技術(shù)委員會(huì))ISO10993.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)ISO10993.2醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第2部分：動(dòng)物福利要求ISO10993.3醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)ISO10993.4醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇ISO10993.5醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)ISO10993.6醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)ISO10993.7醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量ISO10993.8醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第8部分：生物學(xué)試驗(yàn)參照樣品的選擇和定性ISO10993.9醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性與定量框架ISO10993.10醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)ISO10993.11醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)ISO10993.12醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備和參照樣品ISO10993.13醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量ISO10993.14醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量ISO10993.15醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量ISO10993.16醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第16部分：降解產(chǎn)物與可溶出物的毒性動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)ISO10993.17醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第17部分：可瀝濾物允許限量的確立ISO10993.18醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第18部分：材料化學(xué)表征ISO10993.19醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征ISO10993.20醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原理和方法醫(yī)療器械分類一、表面接觸器械包括與以下部位接觸的器械a)皮膚：僅接觸未受損皮膚表面的器械；如各種類型的電極、體外假體、固定帶、壓迫繃帶和監(jiān)測(cè)器；b)粘膜：與粘膜接觸的器械；如接觸鏡、導(dǎo)尿管、陰道內(nèi)或消化道器械（胃管、乙狀結(jié)腸鏡、結(jié)腸鏡、胃鏡）、氣管內(nèi)管、支氣管鏡、義齒、畸齒矯正器、宮內(nèi)避孕器；c)損傷表面：與傷口或其他損傷體表接觸的器械；如潰瘍、燒傷、肉芽組織敷料或愈合器械、創(chuàng)可貼等。二、外部接入器械包括接至下列應(yīng)用部位的器械：a)血路，間接：與血路上某一點(diǎn)接觸，作為管路向血管系統(tǒng)輸入的器械；如輸液器、延長(zhǎng)器、轉(zhuǎn)移器、輸血器等；b)組織/骨/牙本質(zhì)：與組織、骨和牙髓/牙本質(zhì)系統(tǒng)接觸的器械和材料；如腹腔鏡、關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡、引流系統(tǒng)、牙科水門汀、牙科充填材料和皮膚鉤等；c)循環(huán)血液：接觸循環(huán)血液的器械；如血管內(nèi)導(dǎo)管、臨時(shí)性起搏器電極、氧合器、體外氧合器管及附件、透析器、透析管路及附件、血液吸附劑和免疫吸附劑。三、植入器械包括與以下應(yīng)用部位接觸的器械a)組織/骨①主要與骨接觸的器械：如矯形釘、矯形板、人工關(guān)節(jié)、骨假體、骨水泥和骨內(nèi)器械；②主要與組織和組織液接觸的器械：如起搏器、藥物給入器械、神經(jīng)肌肉傳感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和結(jié)扎夾；b)血液：主要與血液接觸的器械；如起搏器電極、人工動(dòng)靜脈瘺管、心臟瓣膜、血管移植物、體內(nèi)藥物釋放導(dǎo)管和心室輔助裝置。四、按接觸時(shí)間分類醫(yī)療器械應(yīng)按以下接觸時(shí)間進(jìn)行分類：a)短期接觸（A）：一次或多次使用接觸時(shí)間在24h以內(nèi)的器械；b)長(zhǎng)期接觸（B）：一次、多次或長(zhǎng)期使用接觸在24h以上30日以內(nèi)的器械；c)持久接觸（C）：一次、多次或長(zhǎng)期使用接觸超過30日的器械。如果一種材料或器械兼屬兩種以上時(shí)間分類，建議執(zhí)行較嚴(yán)的試驗(yàn)要求。對(duì)于多次使用的器械，建議考慮潛在的累計(jì)作用，按這些接觸的總時(shí)間對(duì)器械進(jìn)行歸類。無菌醫(yī)療器械與植入性醫(yī)療器械的主要性能有物理性能化學(xué)性能生物性能電學(xué)性能力學(xué)性能其他性能等標(biāo)準(zhǔn)指出在下列任一情況下，應(yīng)考慮對(duì)材料或最終產(chǎn)品重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)：a)制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí)：b)產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí)：c)儲(chǔ)存期內(nèi)最終產(chǎn)品中的任何變化：d)產(chǎn)品用途改變時(shí)：e)有跡象表明產(chǎn)品用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良作用。器械總體生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮以下方面：1、生產(chǎn)所用材料；2、添加劑、加工過程污染物和殘留物；（GB/T16886.7）3、可瀝濾物質(zhì)；（GB/T16886.17）4、降解產(chǎn)物；（GB/T16886.13、GB/T16886.14、GB/T16886.15）5、其他成分以及它們?cè)谧罱K產(chǎn)品上的相互作用；6、最終產(chǎn)品的性能與特點(diǎn)。7、最終產(chǎn)品的物理特性。包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。應(yīng)在進(jìn)行任何生物學(xué)試驗(yàn)之前鑒別材料化學(xué)成分并考慮其化學(xué)表征（GB/T16886.18）。如器械物理作用影響生物相容性，應(yīng)考慮GB/T16886.19。對(duì)于植入物，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮全身作用外，還應(yīng)考慮局部作用。遺傳毒性（包括細(xì)菌性基因突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物基因畸變?cè)囼?yàn)和哺乳動(dòng)物基因突變?cè)囼?yàn)）方案1：a)、細(xì)菌性基因突變?cè)囼?yàn)(OECD471)b)、哺乳動(dòng)物基因突變?cè)囼?yàn)(OECD476)c)、哺乳動(dòng)物基因畸變?cè)囼?yàn)(OECD473)方案2：a)、細(xì)菌性基因突變?cè)囼?yàn)(OECD471)和b)、哺乳動(dòng)物基因突變?cè)囼?yàn)(OECD476)，特別是小鼠淋巴瘤測(cè)定集落數(shù)和形態(tài)鑒定包含著兩個(gè)終點(diǎn)結(jié)果（畸變和基因突變）。如方案1體外試驗(yàn)均為陰性，可不必進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)。生物降解在下列情況下應(yīng)考慮生物降解試驗(yàn)：a)器械設(shè)計(jì)成生物可降解的；或b)器械預(yù)期植入30d以上；c)材料系統(tǒng)被公認(rèn)為在人體接觸期間可能會(huì)釋放毒性物質(zhì)。a)醫(yī)用材料（聚合物、陶瓷、金屬和合金）潛在降解產(chǎn)物;