京津冀藥品上市許可持有人藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范操作指南（試行）

附件京津冀藥品上市許可持有人藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范操作指南（試行）2024年2月前言本指南由河北省藥品監(jiān)督管理局發(fā)起并組織編寫。本指南由北京市藥品監(jiān)督管理局、天津市藥品監(jiān)督管理局、河北省藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布實施。目錄TOC\o"1-1"\h\u一、目的 4二、適應(yīng)范圍 4三、主要依據(jù) 4四、其他說明 4五、指南內(nèi)容 5目的指導(dǎo)京津冀地區(qū)藥品上市許可持有人規(guī)范開展藥物警戒工作，促進GVP在京津冀落地實施，以實際行動助企紓困，幫助持有人解決實際困難，護航企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。適應(yīng)范圍適用于京津冀區(qū)域藥品上市許可持有人開展藥物警戒工作，本指南僅針對上市后藥物警戒活動提出建議。疫苗AEFI相關(guān)內(nèi)容請按照《中華人民共和國疫苗管理法》《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》執(zhí)行。主要依據(jù)本指南的主要依據(jù)為《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，此外還參考歐盟藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范和國內(nèi)相關(guān)技術(shù)性文件（指南/指導(dǎo)原則），如《歐盟藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，天津科技翻譯出版有限公司）《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》《藥物警戒體系主文件撰寫指南》《個例報告不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》等。其他說明為指導(dǎo)企業(yè)落實GVP，本指南對藥物警戒體系建設(shè)、藥物警戒活動的一些事項做了舉例說明。舉例僅為示例，僅供參考，不作強制要求。企業(yè)可參考本指南，根據(jù)實際情況制定內(nèi)部的流程、標準和指標等，對GVP的相關(guān)要求進行細化和實施。本指南發(fā)布后，國家藥品監(jiān)督管理局對部分工作另有新要求的，從其要求，特此說明。指南內(nèi)容質(zhì)量管理與文件記錄（一）質(zhì)量管理藥物警戒體系包括與藥物警戒活動相關(guān)的機構(gòu)、人員、制度、資源等因素，并應(yīng)與持有人的類型、規(guī)模、持有品種的數(shù)量及安全性特征等相適應(yīng)。質(zhì)量保證系統(tǒng)是藥物警戒體系的重要組成部分，應(yīng)當(dāng)涵蓋藥物警戒體系的組織機構(gòu)、人員、職責(zé)、程序/流程和設(shè)備設(shè)施等所需資源，并且應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)馁Y源管理、合規(guī)管理和數(shù)據(jù)管理。1.質(zhì)量保證系統(tǒng)根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒質(zhì)量目標，建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，對藥物警戒體系及活動進行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運行效能，確保藥物警戒活動持續(xù)符合相關(guān)法律法規(guī)要求。（1）質(zhì)量目標持有人應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒體系的質(zhì)量目標，建議包括：遵守藥品所上市國家和（或）地區(qū)有關(guān)藥物警戒活動和職責(zé)的相關(guān)法律要求；對于已獲得上市許可的藥品，預(yù)防在使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)對用藥人群的傷害，或因職業(yè)暴露產(chǎn)生的不良反應(yīng)對被暴露者的傷害；促進安全有效地使用藥品，特別是通過向用藥人群、專業(yè)醫(yī)護人員和公眾及時提供有關(guān)藥品的安全性信息；促進對用藥人群及公眾健康的保護。（2）質(zhì)量保證系統(tǒng)的構(gòu)成持有人可以根據(jù)發(fā)展規(guī)模和復(fù)雜性，建立合理的組織結(jié)構(gòu)以承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量保證職責(zé)?？梢杂沙钟腥说馁|(zhì)量管理部門統(tǒng)籌規(guī)劃并建立，或在藥物警戒部門設(shè)立專屬的質(zhì)量管理崗位或指定人員承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量管理，或在各職能結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上建立獨立的質(zhì)量保證工作組。不論以哪種模式開展工作，各部門或人員間應(yīng)有清晰的職責(zé)劃分以合理運行質(zhì)量保證系統(tǒng)。根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)以防控風(fēng)險為目的，將藥物警戒的關(guān)鍵活動納入質(zhì)量保證系統(tǒng)中，重點考慮以下內(nèi)容：①設(shè)置合理的組織機構(gòu)；②配備滿足藥物警戒活動所需的人員、設(shè)備和資源；③制定符合法律法規(guī)要求的管理制度；④制定全面、清晰、可操作的操作規(guī)程；⑤建立有效、暢通的疑似藥品不良反應(yīng)信息收集途徑；⑥開展符合法律法規(guī)要求的報告與處置活動；⑦開展有效的風(fēng)險信號識別和評估活動；⑧對已識別的風(fēng)險采取有效的控制措施；⑨確保藥物警戒相關(guān)文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。（3）質(zhì)量控制指標持有人對藥物警戒活動的質(zhì)量和執(zhí)行情況進行持續(xù)監(jiān)測，定期進行質(zhì)量控制指標的監(jiān)測和質(zhì)量控制。根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)制定并適時更新藥物警戒質(zhì)量控制指標，控制指標應(yīng)當(dāng)貫穿到藥物警戒的關(guān)鍵活動中，并分解落實到具體部門和人員，包括但不限于以下幾個方面：①藥品不良反應(yīng)報告合規(guī)性，如：報告上報錄入正確率；依據(jù)風(fēng)險程度分別制定嚴重和一般個例藥品不良反應(yīng)報告處理時限，并明確及時率、完成率；②定期安全性更新報告合規(guī)性，如：安全性更新報告及其他報告﹐包括PSUR/PBRER以及其他安全性更新和總結(jié)報告的準時提交率；監(jiān)管部門評價一次通過率；③信號檢測和評價的及時性，如：依據(jù)風(fēng)險程度設(shè)置信號檢測周期、評價時限，并明確檢測及時率、信號評價的完成率；視情況，依據(jù)不同品種風(fēng)險程度，設(shè)置單品種檢測周期；④藥物警戒體系主文件更新的及時性，如：制定藥物警戒體系主文件更新的條件，并明確更新時限，設(shè)置更新及時率。例如，至少每年進行更新，或如期間發(fā)生重大變動三個月內(nèi)及時更新；⑤藥物警戒計劃的制定和執(zhí)行情況，如：根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險特征，制定藥物警戒計劃，按要求執(zhí)行風(fēng)險控制措施，并依據(jù)風(fēng)險特征必要時對措施的有效性進行評估。設(shè)置計劃相關(guān)要求執(zhí)行的完成率；⑥人員培訓(xùn)計劃的制定和執(zhí)行情況，如：明確培訓(xùn)計劃的制定周期，并按計劃完成。設(shè)置培訓(xùn)計劃制定的完成率、人員培訓(xùn)完成率。2.內(nèi)部審核根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條到第十四條要求，持有人應(yīng)針對藥物警戒體系及活動制定內(nèi)審計劃，并定期開展內(nèi)審。2.1內(nèi)審范圍藥物警戒體系中應(yīng)有關(guān)于藥物警戒內(nèi)審的描述。藥物警戒部、研發(fā)部、注冊部、臨床部、質(zhì)量部、營銷部、法務(wù)部、公共事務(wù)、人力資源部、IT等參與藥物警戒活動的有關(guān)部門，均應(yīng)在檢查審核范圍內(nèi)。2.2內(nèi)審頻率和形式持有人根據(jù)風(fēng)險管理原則，考慮實際情況，設(shè)定內(nèi)部審核的頻率，該頻率也可以隨業(yè)務(wù)發(fā)展進行調(diào)整。一般推薦每年開展一次全元素內(nèi)部審核工作，以評價藥物警戒體系的適宜性、充分性、有效性。當(dāng)藥物警戒體系出現(xiàn)重大變化時，應(yīng)當(dāng)及時開展內(nèi)審。藥物警戒質(zhì)量體系的內(nèi)部審核工作，可以和公司其他質(zhì)量體系工作審核合并開展，也可單獨開展。內(nèi)審工作可由持有人指定人員獨立、系統(tǒng)、全面地進行，也可由持有人組織的具有相關(guān)資質(zhì)的外部人員或?qū)＜疫M行。2.3內(nèi)審流程一般內(nèi)審分為內(nèi)審年度計劃的制定、內(nèi)審方案的制定、內(nèi)審的實施三個方面。內(nèi)審需獨立、系統(tǒng)、全面，內(nèi)審前應(yīng)制定審核方案，方案可包括內(nèi)審的目標、范圍、方法、標準、審核人員、審核記錄和報告要求等。內(nèi)審記錄應(yīng)完整，可包括審核日期、審核內(nèi)容、審核發(fā)現(xiàn)問題、簽字確認等。對于內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)進行風(fēng)險分析，并確立缺陷風(fēng)險等級，如嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險等級依次降低。及時采取糾正和預(yù)防措施，并進行跟蹤和評估。對于內(nèi)審相關(guān)的方案、記錄、整改等文件，應(yīng)統(tǒng)一存檔。缺陷的等級分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險等級依次降低。重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的，風(fēng)險等級可以升級。檢查項目共100項，其中可判定為嚴重缺陷的12項、可判定為主要缺陷的40項，其余48項可判定為一般缺陷（詳見《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》）。嚴重缺陷：如持有人未建立藥品安全委員會、未設(shè)置專門的藥物警戒部門等。主要缺陷：如藥物警戒負責(zé)人的職務(wù)、專業(yè)背景、資質(zhì)和工作經(jīng)歷不符合相關(guān)要求，不熟悉相關(guān)法律法規(guī)等。一般缺陷：如培訓(xùn)未覆蓋參與藥物警戒活動的全員等。（二）制度和規(guī)程文件管理1.工作制度/規(guī)程文件基本要求持有人應(yīng)根據(jù)所建立的藥物警戒體系制定完善的藥物警戒制度和規(guī)程文件，持有人可單獨制定各項與藥物警戒相關(guān)的制度和規(guī)程文件，或部分制度和規(guī)程使用持有人質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現(xiàn)有文件，如文件管理、糾正與預(yù)防措施管理、變更管理、偏差管理等。但應(yīng)確保質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現(xiàn)有文件適用于藥物警戒工作，且能夠保障現(xiàn)有文件與藥物警戒文件之間的銜接性，并保證藥物警戒部門至少參與該文件的審核。藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)按照持有人的文件管理操作規(guī)程進行起草、修訂、審核、批準、分發(fā)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等，并有相應(yīng)的分發(fā)、撤銷、復(fù)制和銷毀的記錄。藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)標明名稱、類別、編號、版本號、審核批準人員及生效日期等，內(nèi)容描述應(yīng)當(dāng)準確、清晰、易懂，可操作性強并附有修訂日志。持有人應(yīng)當(dāng)對制度和規(guī)程文件進行定期審查，確保現(xiàn)行文件持續(xù)適宜和有效。制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)等要求及時更新。2.工作制度/規(guī)程文件的內(nèi)容要求藥物警戒工作制度/規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)對藥物警戒關(guān)鍵活動進行描述。藥物警戒制度和規(guī)程根據(jù)內(nèi)容可大體分為三大類：職責(zé)類、制度類、操作規(guī)程類，形成的具體文件類型可根據(jù)持有人的質(zhì)量管理體系或藥物警戒體系進行相應(yīng)調(diào)整。（三）藥物警戒體系主文件藥物警戒體系主文件是對持有人的藥物警戒體系及活動情況的描述，應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)行藥物警戒體系及活動情況保持一致，并持續(xù)滿足相關(guān)法律法規(guī)和實際工作需要。1.藥物警戒體系主文件內(nèi)容要求持有人在撰寫藥物警戒體系主文件時，可參照《藥物警戒體系主文件撰寫指南》執(zhí)行。藥物警戒體系主文件應(yīng)包含封面、目錄、正文和附錄四部分內(nèi)容。封面需包括持有人名稱、藥物警戒負責(zé)人姓名、審核批準人員姓名、藥物警戒體系主文件版本號、生效日期等。目錄應(yīng)盡可能詳細，一般包含三級目錄。藥物警戒體系主文件正文應(yīng)至少包含組織機構(gòu)、藥物警戒負責(zé)人的基本信息、人員配備情況、疑似藥品不良反應(yīng)信息來源、信息化工具或系統(tǒng)、管理制度和操作規(guī)程、藥物警戒體系運行情況、藥物警戒活動委托、附錄章節(jié)。附錄部分可以根據(jù)撰寫需要增加附錄數(shù)量與內(nèi)容。2.藥物警戒體系主文件更新持有人應(yīng)結(jié)合法規(guī)要求與體系運行等情況，至少每年對藥物警戒體系主文件進行更新維護。當(dāng)藥物警戒責(zé)任主體（持有人）、藥物警戒組織機構(gòu)、藥物警戒負責(zé)人、藥物警戒活動委托等發(fā)生重大變化時，或者因監(jiān)管部門檢查、持有人內(nèi)部審核等工作需要，持有人應(yīng)當(dāng)及時更新藥物警戒體系主文件。（四）記錄與數(shù)據(jù)管理1.基本要求持有人藥物警戒活動（包括委托開展的藥物警戒活動）中所產(chǎn)生的一切記錄與數(shù)據(jù)，應(yīng)及時填寫、規(guī)范保存。記錄與數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實、準確、完整，保證藥物警戒活動可追溯。關(guān)鍵的藥物警戒活動相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進行確認與復(fù)核，如：持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的，應(yīng)當(dāng)同時移交藥物警戒的所有相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)，確保移交過程中記錄和數(shù)據(jù)不被遺失。2.數(shù)據(jù)管理（1）紙質(zhì)記錄產(chǎn)生的紙質(zhì)記錄應(yīng)當(dāng)字跡清晰、易讀、不易擦除，定期進行歸檔，并建議保存在具有特定防潮、防火、帶鎖的文件柜中，由專人進行管理，確保記錄的安全性和保密性。紙質(zhì)記錄和數(shù)據(jù)至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，建議紙質(zhì)數(shù)據(jù)采取其他有效措施，如復(fù)印備份或掃描成清晰電子稿，以防其在保存期間損毀、丟失。（2）電子記錄依據(jù)企業(yè)情況，可應(yīng)用電子記錄。如涉及電子記錄，應(yīng)確保其來源的真實性和可溯性。如涉及使用電子記錄系統(tǒng)對電子記錄進行管理，應(yīng)當(dāng)建立電子系統(tǒng)的操作規(guī)程以最小化數(shù)據(jù)完整性的潛在風(fēng)險，規(guī)程應(yīng)涵蓋系統(tǒng)安裝、設(shè)置、權(quán)限分配、用戶管理、變更控制、數(shù)據(jù)備份、數(shù)據(jù)恢復(fù)、日常維護與定期回顧等要求，同時應(yīng)確保規(guī)程的實施，采取培訓(xùn)、監(jiān)測等方式，以保證電子記錄系統(tǒng)性能穩(wěn)定、權(quán)限受控、數(shù)據(jù)可靠，電子記錄的安全性和保密性。安全性信息和數(shù)據(jù)的電子記錄系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備記錄的創(chuàng)建、審核、批準、版本控制，以及數(shù)據(jù)的采集與處理、記錄的生成、復(fù)核、報告、存儲及檢索等功能。其他電子文件和記錄存儲系統(tǒng)也應(yīng)保證原始數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、更改和刪除可追溯。電子記錄和數(shù)據(jù)也至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，持有人應(yīng)當(dāng)建立業(yè)務(wù)操作規(guī)程，并建議采取定期備份、云端保存、災(zāi)難恢復(fù)等手段保證電子記錄的不丟失、不遺漏、不損毀。（五）委托管理持有人是藥物警戒的責(zé)任主體，如根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，持有人仍為相應(yīng)法律責(zé)任的承擔(dān)主體。持有人對藥物警戒工作進行自評，確定擬委托工作事項和需求，并向受托方提供委托開展藥物警戒工作的相關(guān)文件和資料。1.受托方的遴選持有人應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托方，并留存受托方遴選相關(guān)資料和記錄。（1）受托方應(yīng)當(dāng)是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運行的中國境內(nèi)企業(yè)法人。（2）受托方需具有可承擔(dān)藥物警戒受托事項的專業(yè)人員、管理制度、設(shè)備資源等工作條件，并能夠配合持有人接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。（3）持有人在選擇受托方時，應(yīng)聯(lián)合受托方對其受托內(nèi)容、受托工作量可否有效完成等情況進行評價，并檢查受托方可承接藥物警戒工作的能力證明。2.委托協(xié)議持有人委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導(dǎo)原則（試行）》制定、簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動全過程信息真實、準確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規(guī)要求。集團內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機制，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。持有人和受托方藥物警戒相關(guān)負責(zé)人（包括其授權(quán)人）及相關(guān)負責(zé)部門均應(yīng)參與藥物警戒委托協(xié)議的起草、制定和審批。委托協(xié)議主要包含但不限于以下內(nèi)容：委托開展藥物警戒的范圍、義務(wù)和責(zé)任、各環(huán)節(jié)分工、委托事項，設(shè)備和數(shù)據(jù)管理，變更控制，質(zhì)量控制和監(jiān)督考核，爭議的解決，有效期和終止條款，保密條款和違約責(zé)任等。3.定期審計持有人應(yīng)當(dāng)定期對受托方進行審計（含集團內(nèi)部委托），要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標，確保藥物警戒活動持續(xù)符合要求。建議持有人將藥物警戒委托工作納入持有人質(zhì)量管理體系，定期考核評定委托事項，必要時對受托方進行現(xiàn)場審核，根據(jù)審核結(jié)果可要求受托方對藥物警戒相關(guān)工作進行糾正和預(yù)防，必要時解除委托關(guān)系，確保藥物警戒工作持續(xù)符合要求。（六）信息注冊與更新1.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的注冊和維護持有人應(yīng)當(dāng)在取得首個藥品批準證明文件后的30日內(nèi)，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中完成信息注冊。注冊的用戶信息和產(chǎn)品信息發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)自變更之日起的30日內(nèi)完成信息更新。持有人藥物警戒負責(zé)人信息也應(yīng)當(dāng)在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中登記，相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負責(zé)人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新。機構(gòu)人員與資源（一）組織機構(gòu)持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品安全委員會，設(shè)置專門的藥物警戒部門，明確警戒部門與其他相關(guān)部門的職責(zé)，建立良好的溝通和協(xié)調(diào)機制，保障藥物警戒活動的順利開展。1.藥品安全委員會（1）藥品安全委員會的建立藥品安全委員會是為了保障藥品安全而設(shè)置的專門組織，需明確藥品安全委員會的組成部門及人員。藥品安全委員會應(yīng)有相應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)圖，清晰標明委員會成員所在部門，委員會相關(guān)人員姓名、職位等信息可以列表的形式呈現(xiàn)。（2）藥品安全委員會的組成藥品安全委員會一般由持有人的法定代表人或主要負責(zé)人（企業(yè)負責(zé)人）任主任或最高領(lǐng)導(dǎo)，建議藥物警戒負責(zé)人、分管藥品質(zhì)量的副總、分管藥品生產(chǎn)的副總?cè)胃敝魅位蚍止茴I(lǐng)導(dǎo)，其他相關(guān)部門負責(zé)人作為成員。其他與藥物警戒有關(guān)部門的負責(zé)人，一般包括研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、質(zhì)量、檢驗、銷售、醫(yī)學(xué)、市場等部門負責(zé)人。（3）藥品安全委員會的職責(zé)藥品安全委員會負責(zé)重大風(fēng)險研判、重大或緊急藥品事件處置、風(fēng)險控制決策以及其他與藥物警戒有關(guān)的重大事項。持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)本企業(yè)產(chǎn)品安全風(fēng)險特征以及對公眾健康的影響判定是否為重大風(fēng)險、重大或緊急藥品事件等。主要職責(zé)舉例如下：組織對重大風(fēng)險的研判；組織對重大或緊急藥品事件的調(diào)查、處置，如死亡事件、聚集性不良事件重大輿情事件等；根據(jù)調(diào)查、處置和風(fēng)險研判結(jié)果，做出控制決策，包括暫停生產(chǎn)、暫停銷售、召回、改進工藝、修訂說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)，發(fā)布公告、撤市等；審核藥物警戒計劃；其他與藥物警戒有關(guān)的重大事項的決策。（4）工作機制及工作程序藥品安全委員會相關(guān)制度或規(guī)程文件，內(nèi)容建議包括委員會職責(zé)、工作機制、工作程序等。藥品安全委員會需建立相應(yīng)的工作機制，如會議制度、報告制度、表決機制等，通過工作機制的有效實施，保證藥品安全委員會職責(zé)的履行。會議制度建議明確會議的啟動條件、召開頻率、會議內(nèi)容、會議的基本流程、處理要求等。報告制度建議明確需要進行報告的內(nèi)容、形式等。建立決策表決機制時，可明確表決結(jié)果的采納，是按少數(shù)服從多數(shù)，或按過半數(shù)人員的意見，還是由最高管理者做最終決策。制定其他工作機制的，需要明確該機制如何進行有效實施。藥品安全委員會需建立相關(guān)的工作程序，如重大或緊急藥品事件處置程序、重要文件審核程序等。重大或緊急藥品事件處置程序應(yīng)規(guī)定各項處置工作的具體負責(zé)人或負責(zé)部門、完成時限等。重要文件審核程序應(yīng)明確需要藥品安全委員會進行審核的文件，如藥物警戒計劃、重大或緊急藥品事件調(diào)查處置報告等；明確文件審核的方式，如召開會議、郵件分發(fā)等；明確文件審核的期限要求等內(nèi)容。制定其他工作程序的，需要明確該程序如何進行有效實施。藥品安全委員會每年度至少召開一次工作會議，研判上一年度藥品重大風(fēng)險，研究風(fēng)險控制決策以及年度藥物警戒活動重大事項。在日常發(fā)生重大風(fēng)險、重大或緊急藥品事件時，也應(yīng)及時召開藥品安全委員會會議，研究處置和控制決策，并組織實施。（5）工作記錄藥品安全委員會的各種活動應(yīng)有相應(yīng)可供追溯的工作記錄，如會議紀要、決策文件等。根據(jù)活動內(nèi)容和方式，記錄可包括活動通知、出席人員列表及簽字記錄、活動主題、討論過程、表決情況、決策結(jié)論、部署安排等。相關(guān)記錄內(nèi)容應(yīng)真實、準確、規(guī)范、完整、可辨識、易查找，不得編造記錄。藥品安全委員會作出的重大決策應(yīng)發(fā)放至涉及到的所有部門負責(zé)人，各部門根據(jù)藥品安全委員會會議作出決策所采取的處置措施和控制結(jié)果需向藥品安全委員會報告，并有相應(yīng)記錄。2.藥物警戒部門（1）基本要求設(shè)置專門的藥物警戒部門，制定相應(yīng)的藥物警戒部門職責(zé)文件和/或崗位職責(zé)文件，明確藥物警戒部門的職責(zé)。文件應(yīng)描述藥物警戒部門的崗位設(shè)置、崗位要求、崗位職責(zé)等內(nèi)容。具有藥物警戒體系組織結(jié)構(gòu)圖，能清晰地描述持有人內(nèi)部與藥物警戒活動有關(guān)的相關(guān)部門關(guān)系與層級（如果涉及集團持有人層面的藥物警戒，圖中應(yīng)反映與集團中相關(guān)單位的關(guān)系），必要時制定藥物警戒部門組織結(jié)構(gòu)圖，用于清晰明確部門內(nèi)部責(zé)任分配。（2）主要職責(zé)疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、處置與報告；識別和評估藥品風(fēng)險，提出風(fēng)險管理建議，組織或參與開展風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通等活動；組織撰寫藥物警戒體系主文件、定期安全性更新報告、藥物警戒計劃等；組織或參與開展藥品上市后安全性研究；組織或協(xié)助開展藥物警戒相關(guān)的交流、教育和培訓(xùn)；其他與藥物警戒相關(guān)的工作。3.其他相關(guān)部門明確其他相關(guān)部門在藥物警戒活動中的職責(zé)，如藥物研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、質(zhì)量、銷售、市場等部門，確保藥物警戒活動順利開展。舉例如下：藥物研發(fā)部門：藥品上市后安全性研究方案的制定、實施等工作。注冊部門：向藥物警戒部門提供上市前產(chǎn)品信息、產(chǎn)品上市后注冊批件、說明書、質(zhì)量標準等。生產(chǎn)部門：生產(chǎn)過程調(diào)查，提供調(diào)查資料；提供產(chǎn)量數(shù)據(jù)等。質(zhì)量部門：產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查，提供調(diào)查資料；留樣/市場產(chǎn)品的檢驗等。銷售部門：疑似不良反應(yīng)信息收集；不良反應(yīng)的臨床調(diào)查協(xié)助；提供銷量數(shù)據(jù)；持有人需要對于產(chǎn)品采取如召回、暫停使用等控制措施時提供產(chǎn)品追溯數(shù)據(jù)等。市場部門：指導(dǎo)臨床安全用藥；安全用藥信息的傳遞與溝通；協(xié)助藥物警戒計劃的實施。（二）人員總體要求：持有人的法定代表人或主要負責(zé)人對藥物警戒活動全面負責(zé)，指定藥物警戒負責(zé)人，配備足夠數(shù)量且具有適當(dāng)資質(zhì)的人員，提供必要的資源并予以合理組織、協(xié)調(diào)，保證藥物警戒體系的有效運行及質(zhì)量目標的實現(xiàn)。1.藥物警戒負責(zé)人（1）資質(zhì)要求具有相應(yīng)的聘任證明或崗位證明文件；具備一定職務(wù)的管理人員；具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，相關(guān)專業(yè)包含生物科學(xué)、化工與制藥等學(xué)科/專業(yè)等；本科及以上學(xué)歷或中級及以上專業(yè)技術(shù)職稱；三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷；（除一直從事藥物警戒工作屬于具備工作經(jīng)驗外，既往從事與藥品安全性信息收集以及不良反應(yīng)處理等工作的人員（例如不良反應(yīng)監(jiān)測專職人員）或崗位，也可考慮為具有相關(guān)工作經(jīng)歷。）熟悉我國藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則；具備藥物警戒管理工作的知識和技能。（2）主要職責(zé)藥物警戒負責(zé)人負責(zé)藥物警戒體系的運行和持續(xù)改進，確保藥物警戒體系符合相關(guān)法律法規(guī)和本規(guī)范的要求。需制定相應(yīng)的藥物警戒負責(zé)人崗位職責(zé)文件，職責(zé)應(yīng)全面、清晰、合理承擔(dān)，主要承擔(dān)但不限于以下職責(zé)：確保藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告的合規(guī)性，例如設(shè)定量化的質(zhì)量控制指標。監(jiān)督開展藥品安全風(fēng)險識別、評估與控制，確保風(fēng)險控制措施的有效執(zhí)行，例如標準操作流程、合同安排、數(shù)據(jù)庫操作、有關(guān)質(zhì)量的合規(guī)數(shù)據(jù)、定期更新報告、審計報告、快速報告提交的完整性和及時性，為相關(guān)人員提供有關(guān)藥物警戒的培訓(xùn)及委托管理等方面的功能負有監(jiān)督責(zé)任。負責(zé)藥品安全性信息溝通的管理，確保溝通及時有效：例如為應(yīng)對新出現(xiàn)的安全隱患而準備采取的監(jiān)管行動提供意見和建議（例如變更、緊急安全限制以及與患者和專業(yè)醫(yī)護人員溝通）等。確保持有人內(nèi)部以及與藥品監(jiān)督管理部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)溝通渠道順暢。負責(zé)重要藥物警戒文件（如藥品上市后安全性研究的書面研究方案，定期安全性更新報告等）的審核或簽發(fā)。（3）登記及變更藥物警戒負責(zé)人應(yīng)當(dāng)在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中登記。相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負責(zé)人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新。2.專職人員（1）總體要求藥物警戒部門應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具備適當(dāng)資質(zhì)的專職人員，并制定專職人員崗位職責(zé)。（2）資質(zhì)要求具有聘用證明或崗位證明文件；具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專業(yè)知識；“相關(guān)專業(yè)”的范圍與持有人產(chǎn)品的類別和特性有關(guān)，建議推薦具有產(chǎn)品涉及專業(yè)的學(xué)術(shù)背景人員擔(dān)任專職人員；接受過與藥物警戒相關(guān)的培訓(xùn)；熟悉我國藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則；具備開展藥物警戒活動所需知識和技能。藥物警戒知識包括但不限于：藥物警戒法律法規(guī)，如涉及境外藥物警戒業(yè)務(wù)，還需要了解全球其他國家/地區(qū)的相關(guān)法律法規(guī)；藥物警戒技術(shù)指導(dǎo)原則；藥物警戒體系構(gòu)成要素，包含機構(gòu)人員、制度、資源及相關(guān)要求；藥物警戒術(shù)語；質(zhì)量管理體系要求等。所需技能包括：不良事件編碼技能、文獻檢索技能、答復(fù)患者咨詢技能、培訓(xùn)技能、溝通技能、項目管理技能、信息化系統(tǒng)使用技能（如藥物警戒數(shù)據(jù)庫及文件管理系統(tǒng)的使用）等。（三）培訓(xùn)1.培訓(xùn)計劃持有人應(yīng)當(dāng)開展藥物警戒培訓(xùn)，根據(jù)崗位需求與人員能力制定適宜的年度藥物警戒培訓(xùn)計劃。培訓(xùn)計劃可包括培訓(xùn)對象、所屬部門、培訓(xùn)時間、培訓(xùn)地點、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)課時、培訓(xùn)方式等。培訓(xùn)文件應(yīng)描述培訓(xùn)計劃制定的依據(jù)、時間、內(nèi)容等要求，并明確培訓(xùn)計劃審核的要求。文件附錄中可制定培訓(xùn)計劃表格。2.培訓(xùn)內(nèi)容（1）參與人員參與藥物警戒活動的人員均應(yīng)當(dāng)接受培訓(xùn)，包括藥品安全委員會、藥物警戒部門及其他參與藥物警戒活動的相關(guān)部門人員。（2）培訓(xùn)類型包括內(nèi)部培訓(xùn)（如新員工培訓(xùn)或轉(zhuǎn)崗培訓(xùn)、崗位培訓(xùn)）和外部培訓(xùn)等。內(nèi)部培訓(xùn)指持有人組織各相關(guān)部門人員開展藥物警戒培訓(xùn)，根據(jù)不同部門在藥物警戒活動中的職責(zé)分層次、分類開展培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括質(zhì)量管理體系文件和相關(guān)知識培訓(xùn)。外部培訓(xùn)包含參加國家、省、市藥品監(jiān)督管理部門及第三方單位組織的藥物警戒培訓(xùn)等。（3）基本要求和范圍培訓(xùn)內(nèi)容和流程具有合理性，不僅包括藥物警戒基礎(chǔ)知識和法規(guī)的培訓(xùn)，還應(yīng)包括崗位知識和技能等方面的培訓(xùn)。其中崗位知識和技能培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)與其藥物警戒職責(zé)和要求相適應(yīng)，包括數(shù)據(jù)庫和信息化系統(tǒng)的使用、藥品不良反應(yīng)病例報告的評價與處置、安全性更新報告的撰寫、藥品上市后安全性研究、相關(guān)術(shù)語的使用、信號的檢測與評估、風(fēng)險控制等。3.培訓(xùn)記錄與效果培訓(xùn)記錄：可包括培訓(xùn)通知、培訓(xùn)時間、參加人員及簽到表、培訓(xùn)材料（教材、法規(guī)、文件、PPT等）、授課老師及課時、考核記錄、培訓(xùn)照片等。培訓(xùn)計劃及培訓(xùn)記錄都需存檔進行管理。應(yīng)對培訓(xùn)效果進行評估，評判是否達到預(yù)期的培訓(xùn)目的和效果。例如采用筆試、口試、現(xiàn)場操作、相關(guān)負責(zé)人評價等模式，對培訓(xùn)進行考核。（四）設(shè)備與資源1.設(shè)備與資源藥物警戒部門建議配備相應(yīng)的設(shè)備與資源。（1）獨立的辦公區(qū)域。（2）專用的辦公設(shè)施與設(shè)備。（3）通暢的信息處理網(wǎng)絡(luò)環(huán)境。（4）專業(yè)的藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)（含外部委托方的相關(guān)藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)）。（5）專業(yè)的醫(yī)學(xué)詞典和文獻檢索資源。（6）有單獨的原始數(shù)據(jù)和檔案存儲區(qū)域。（7）有相關(guān)的安全保密措施等，例如，配置和實施用戶訪問控制、進行操作權(quán)限和用戶登錄管理、定期檢查網(wǎng)絡(luò)安全性等。2.管理與維護設(shè)備與資源的管理與維護工作，能夠確保藥物警戒工作持續(xù)有效地進行。（1）藥物警戒的信息化工具或系統(tǒng)工作運行正常。應(yīng)具備在設(shè)計、安裝、配置、驗證、測試、培訓(xùn)、使用、維護等環(huán)節(jié)的相關(guān)管理規(guī)程或文件記錄。（2）藥物警戒的信息化工具或系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)能夠不斷完善功能、及時升級。能保證所有藥物警戒工作的合規(guī)性以及藥物警戒數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性。（3）藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)和其他專用設(shè)備，應(yīng)具備遭遇系統(tǒng)災(zāi)難的恢復(fù)計劃及業(yè)務(wù)應(yīng)急計劃。當(dāng)遇到例如火災(zāi)等系統(tǒng)災(zāi)難時，能夠迅速恢復(fù)體系的運行。3.藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)需具有安全、保密功能的保障措施。（1）藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)應(yīng)有數(shù)據(jù)的定期備份和應(yīng)急恢復(fù)措施。（2）藥物警戒信息化工具系統(tǒng)有可靠的安全保密措施，能夠明確信息化工具或系統(tǒng)的安全管理級別及根據(jù)相應(yīng)的安全管理級別選取訪問控制、權(quán)限分配、審計追蹤、授權(quán)更改、電子簽名等控制手段。監(jiān)測與報告（一）信息收集途徑1.全面信息收集途徑的建立按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第三十二條至第三十九條，建立暢通、有效的藥品安全性信息收集渠道，收集疑似藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。信息收集渠道可包括：（1）公開信息渠道持有人可通過在藥品說明書、包裝標簽、門戶網(wǎng)站、公眾號等公布電話、傳真、電子郵件、填寫報告表單等方式，收集患者和其他個人報告的疑似與公司產(chǎn)品有關(guān)的安全性信息。包含但不限于持有人建立400熱線電話作為統(tǒng)一的對外信息入口，接聽處理來自患者/客戶反饋的所有信息；分別設(shè)置質(zhì)量投訴、藥物警戒反饋以及銷售部門的咨詢電話，分別處理不同類別的反饋信息；持有人也可通過委托第三方公司管理熱線電話。（2）銷售終端持有人可采用電話、即時通訊軟件、電子郵件、傳真、日常拜訪等方式，從醫(yī)療機構(gòu)或藥店等銷售終端收集藥品安全性信息。（3）受托企業(yè)持有人應(yīng)通過有委托關(guān)系或者合作關(guān)系的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)收集藥品安全性信息，確保其知曉并履行安全性信息報告責(zé)任。（4）學(xué)術(shù)文獻持有人應(yīng)當(dāng)配備合適的文獻資源，定期對學(xué)術(shù)文獻進行檢索，制定合理的檢索策略，根據(jù)品種安全性特征等確定檢索頻率，檢索的時間范圍應(yīng)當(dāng)具有連續(xù)性。（5）上市后研究和項目持有人應(yīng)報告在由其發(fā)起的上市后研究或有組織的數(shù)據(jù)收集項目中發(fā)現(xiàn)的藥品安全性信息，包括臨床試驗、非干預(yù)性研究、患者支持項目、其他市場推廣項目等。（6）直報系統(tǒng)按照《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告（2018年第66號）》的要求執(zhí)行。2.自主信息收集途徑的驗證持有人應(yīng)確保各個信息收集渠道的暢通、有效，不得以任何理由或手段阻礙、干涉報告者的自發(fā)報告行為。（1）公開信息渠道保證電話暢通，工作時間及時接聽，非工作時間設(shè)置語音留言，傳真設(shè)備應(yīng)隨時在線，安排專人及時查看電子郵箱、微信公眾號、微博、官方網(wǎng)站等信息收集渠道。（2）銷售終端/受托企業(yè)建議持有人在合同和/或委托協(xié)議中約定醫(yī)療機構(gòu)、藥店、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)等的信息收集職責(zé)，確保相關(guān)單位知曉不良反應(yīng)報告的責(zé)任，鼓勵醫(yī)療機構(gòu)直接向持有人報告不良反應(yīng)。持有人在日常工作及各類上市后研究或數(shù)據(jù)收集項目中，對藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥店、合同研究組織、市場部門等相關(guān)人員開展培訓(xùn)，使其了解信息收集的目標、方法、內(nèi)容和要求等，并評估各相關(guān)單位的信息收集能力，采取必要措施提高其所收集信息的數(shù)量和質(zhì)量。（3）學(xué)術(shù)文獻持有人應(yīng)制定文獻檢索規(guī)程，對文獻檢索的頻率、時間范圍、文獻來源、文獻類型、檢索策略等進行規(guī)定。持有人在制度與規(guī)程文件中明確學(xué)術(shù)文獻檢索周期。建議對于重點關(guān)注的品種，每兩周進行一次，其他藥品每月進行一次。至少應(yīng)包括中文、英文數(shù)據(jù)庫各兩個，如中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Ovid等國外文獻數(shù)據(jù)庫。檢索策略應(yīng)合理，確保全面不遺漏。檢索的時間范圍要有重疊連續(xù)性，不能間斷。3.境外信息收集途徑的建立持有人所持有品種如在境外上市，或在境外開展研究，應(yīng)建立境外安全性信息收集的渠道，收集境外發(fā)生的疑似藥品不良反應(yīng)信息。持有人應(yīng)在與境外委托或代理商簽訂的合同中，明確安全性信息收集的職責(zé)，確保其知曉不良反應(yīng)報告的責(zé)任，并建立相關(guān)途徑，如電子郵件、信息化系統(tǒng)對接等。（二）信息處置1.信息的記錄持有人應(yīng)建立安全性信息收集的操作規(guī)程，設(shè)計相關(guān)記錄表格，保證全流程可操作、各環(huán)節(jié)執(zhí)行情況可追溯。根據(jù)記錄載體不同，藥物警戒活動中記錄方式可以分為：紙質(zhì)記錄和電子記錄。持有人或受托方第一位知曉疑似個例不良反應(yīng)的人員稱為第一接收人。第一接收人應(yīng)盡可能全面獲取不良反應(yīng)信息，如確實無法全面獲取，應(yīng)盡可能首先獲取四要素信息，即可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品和不良反應(yīng)。通過各種渠道收集的安全性信息，均應(yīng)保留原始記錄，記錄應(yīng)真實、準確、客觀并妥善保存。原始記錄的形式不限，可以是病歷、報告表等紙質(zhì)記錄，也可以是通話錄音、電子表單、即時通訊軟件截圖、電子郵件等。如有隨訪記錄也應(yīng)保存。文獻檢索應(yīng)記錄檢索日期、人員、檢索策略等，保存檢索獲得的相關(guān)原始文獻；如果未檢索到相關(guān)信息也應(yīng)記錄。持有人應(yīng)安排專人定期查看直報系統(tǒng)的反饋報告模塊，及時下載監(jiān)管部門反饋的不良反應(yīng)報告，并保留原始數(shù)據(jù)和下載記錄，記錄下載時間、數(shù)量、操作人員等信息。2.信息的傳遞原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應(yīng)當(dāng)保持信息的真實、準確、完整、可追溯，不得刪減、遺漏。為確保報告及時性，持有人應(yīng)當(dāng)對傳遞時限進行要求。所有對原始數(shù)據(jù)的改動均應(yīng)進行備注說明。建議持有人根據(jù)報告遞交監(jiān)管部門的最終時限要求，針對嚴重報告和一般報告分別制定不同的時限要求。藥物警戒部門應(yīng)對接收的所有個例不良反應(yīng)報告進行編號，編號應(yīng)有連續(xù)性，根據(jù)編號可追溯到原始記錄。對于四要素不全的報告，持有人應(yīng)制定處理規(guī)則，確保處理的一致性，此類報告也應(yīng)進行編號，但不需要上報直報系統(tǒng)，除非缺失的信息在隨后的隨訪過程中被補充完整。建議持有人藥物警戒部門將收到的個例藥品不良反應(yīng)信息匯總數(shù)據(jù)定期（如每月、每兩周）與傳遞報告的藥物警戒相關(guān)部門進行核對，以防止傳遞過程中報告漏報、遲報。3.隨訪（1）隨訪發(fā)起首次收到的個例不良反應(yīng)信息通常是不全面的，應(yīng)對缺失的信息進行隨訪。持有人應(yīng)對嚴重報告中缺失的信息進行隨訪，非嚴重報告中懷疑可能是嚴重病例，或為非預(yù)期的不良反應(yīng)的，缺失信息也應(yīng)盡量隨訪。監(jiān)管部門反饋的報告默認為具有真實性和準確性，但如果持有人認為該報告可能影響藥品的整體安全性評估，也應(yīng)盡量核實信息，開展隨訪工作。隨訪的優(yōu)先順序為：死亡病例；非預(yù)期且嚴重不良反應(yīng)病例；其他嚴重不良反應(yīng)病例；非預(yù)期且非嚴重不良反應(yīng)病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報告，如監(jiān)管部門要求關(guān)注的，以及可能導(dǎo)致說明書修訂的任何病例，也應(yīng)作為優(yōu)先隨訪的對象。（2）隨訪時間隨訪應(yīng)當(dāng)在不延誤首次報告的前提下盡快完成。如隨訪信息無法在首次報告時限內(nèi)獲得，可先提交首次報告，再提交跟蹤報告。隨訪應(yīng)將信息盡可能收集完全，在首次隨訪無法完全收集信息的情況下可再次隨訪。死亡病例、非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)優(yōu)先隨訪。首次報告遞交期限前未能完成隨訪的情況，持有人應(yīng)對缺失信息盡量隨訪。建議持有人建立隨訪的程序，確定隨訪的方式、時限等，按程序開展隨訪工作。（3）隨訪執(zhí)行隨訪工作可由第一接收人和藥物警戒專員完成，通過信函、電子郵件、電話、訪視等形式均可，并保留完整的隨訪記錄。隨訪記錄應(yīng)包括隨訪和被隨訪者、時間、地點、方式、內(nèi)容、結(jié)果（例如隨訪獲取的回函、電話或訪談記錄等），隨訪失敗還應(yīng)記錄失敗原因。（4）隨訪終止有以下情形之一的，可終止隨訪：從報告者處已獲取充分信息；報告者明確沒有進一步信息或拒絕隨訪；兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無法獲得更多信息；不同日期三次以上均聯(lián)系不上報告者；郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯(lián)系方式。其他認為信息已經(jīng)充分收集的情形。對于收到的所有妊娠暴露病例，持有人應(yīng)盡可能隨訪至妊娠終止，并明確記錄妊娠結(jié)果。（5）隨訪信息處理隨訪信息的錄入、處理、評價、遞交流程與首次報告一致，應(yīng)報告為首次報告的跟蹤報告。4.信息的調(diào)查（1）死亡病例持有人應(yīng)對獲知的死亡病例進行調(diào)查，并在15個日歷日內(nèi)完成調(diào)查報告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等信息進行核實、補充和完善；向醫(yī)療機構(gòu)了解藥品存儲和配液環(huán)境、類似不良反應(yīng)發(fā)生情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應(yīng)對轉(zhuǎn)院治療相關(guān)情況進行調(diào)查。此外，應(yīng)根據(jù)實際情況收集患者的病歷、尸檢報告等資料。調(diào)查過程中還應(yīng)對產(chǎn)品的質(zhì)量進行回顧，必要時進行質(zhì)量檢驗。（2）聚集性事件持有人獲知或發(fā)現(xiàn)同一批號（或相鄰生產(chǎn)批號）的同一藥品在短期內(nèi)集中出現(xiàn)多例臨床表現(xiàn)相似的疑似不良反應(yīng)，呈現(xiàn)聚集性特點的，應(yīng)當(dāng)立即組織開展調(diào)查和處置，必要時應(yīng)當(dāng)采取有效的風(fēng)險控制措施，并將相關(guān)情況向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。有重要進展應(yīng)當(dāng)跟蹤報告，采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施的應(yīng)當(dāng)立即報告。委托生產(chǎn)的，持有人應(yīng)當(dāng)同時向生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。持有人可通過建立符合企業(yè)產(chǎn)品安全性特征的預(yù)警規(guī)則，實現(xiàn)聚集性事件的及時識別。該規(guī)則必須既能保證藥品突發(fā)性群體不良事件預(yù)警過程被發(fā)現(xiàn)，還能保證預(yù)警系統(tǒng)運行后，以往出現(xiàn)的各次重大安全事件類似的事件能夠被發(fā)現(xiàn)。例如，可以將監(jiān)測時間范圍擴大，以規(guī)避因報告提交不及時而被忽略掉的預(yù)警信號，或降低嚴重病例預(yù)警觸發(fā)限值，或補充關(guān)注的不良反應(yīng)表現(xiàn)，以避免如報告類型填寫錯誤等報告質(zhì)量問題造成的預(yù)警信息遺漏。5.境外藥品安全性舉措的報告如因藥品不良反應(yīng)原因被境外藥品監(jiān)督管理部門要求暫停銷售、使用或撤市的，持有人應(yīng)當(dāng)在獲知相關(guān)信息后24小時內(nèi)報告國家藥品監(jiān)督管理部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)。（三）評價與報告1.報告核實通過各種途徑收集的個例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)進行確認。需要確認的內(nèi)容主要包括：是否為有效報告、是否在報告范圍之內(nèi)、是否為重復(fù)報告等。經(jīng)確認無需向監(jiān)管部門提交的個例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)記錄不提交的原因，并保存原始記錄。（1）有效報告首先應(yīng)確認是否為有效報告。一份有效的報告應(yīng)四要素齊全。如果四要素不全，視為無效報告，應(yīng)補充后再報?！翱勺R別”是指能夠確認患者和報告者存在。當(dāng)患者的下列一項或幾項可獲得時，即認為患者可識別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識別代碼。提供病例資料的初始報告人或為獲得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)是可識別的。對于來自互聯(lián)網(wǎng)的病例報告，報告者的可識別性取決于是否能夠核實患者和報告者的存在，如提供有效的電子郵箱或者其他聯(lián)系方式。（2）報告范圍持有人應(yīng)當(dāng)報告患者使用藥品出現(xiàn)的懷疑與藥品存在相關(guān)性的有害反應(yīng)，其中包括可能因藥品質(zhì)量問題引起的或可能與超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關(guān)的有害反應(yīng)。此外，還包括藥物濫用等。境外發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)，無論患者的人種，均屬于個例報告的范圍。境外發(fā)生的非嚴重不良反應(yīng)無須按個例報告提交，應(yīng)在定期安全性更新報告中匯總。對于境外嚴重不良反應(yīng)遞交的個例安全報告，需滿足三個標準：=1\*GB3①不良反應(yīng)發(fā)生在國外；=2\*GB3②符合嚴重性的標準；③不良反應(yīng)與公司產(chǎn)品存在相關(guān)性，若公司醫(yī)學(xué)審評后的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果與報告者不同，應(yīng)以兩者中最相關(guān)的評價結(jié)果進行報告。對于來自上市后研究（包含在境外開展的研究）和項目中的不良反應(yīng)，經(jīng)報告者或持有人判斷與藥品存在可能的因果關(guān)系，應(yīng)該向監(jiān)管部門報告。如臨床試驗（含研究者發(fā)起的研究）、非干預(yù)性流行病學(xué)研究、藥品重點監(jiān)測、患者支持項目、市場調(diào)研或其他市場推廣項目等。文獻報告的不良反應(yīng)，可疑藥品如確定為本持有人產(chǎn)品，無論持有人是否認為存在因果關(guān)系，均應(yīng)報告；如果確定非本持有人產(chǎn)品的則無需報告。如果不能確定是否為本持有人產(chǎn)品的，應(yīng)在定期安全性更新報告中進行討論，可不作為個例不良反應(yīng)報告。有關(guān)藥品不良反應(yīng)的文獻類型主要包括：個案報道、病例系列、不良反應(yīng)綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等也可能涉及到藥品的不良反應(yīng)。如果文獻中提到多種藥品，則應(yīng)報告懷疑藥品，由懷疑藥品的持有人進行報告。懷疑藥品由文獻作者確定，通常在標題或者結(jié)論中作者會提及懷疑藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。如果報告人認為懷疑藥品與文獻作者確定的懷疑藥品不同，可在報告的備注中說明。其他來源的不良反應(yīng)，包括患者自發(fā)報告及監(jiān)管部門反饋的報告，無論持有人是否認為存在因果關(guān)系，均應(yīng)向監(jiān)管部門報告。（3）重復(fù)報告為避免因收集途徑不同而導(dǎo)致重復(fù)報告，持有人應(yīng)對收到報告進行查重，剔除重復(fù)報告后上報。對于不能確定是否重復(fù)的報告，應(yīng)及時上報。2.報告評價（1）嚴重性存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被判定為嚴重藥品不良反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③導(dǎo)致住院或住院時間延長；④導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能喪失；⑤先天性異?；虺錾毕?；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，若不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。死亡病例應(yīng)理解為懷疑因藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導(dǎo)致死亡，患者死亡原因可能是原患疾病進展，則不能判定為嚴重藥品不良反應(yīng)，也不能歸為死亡病例。（2）預(yù)期性當(dāng)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴重程度、特征或結(jié)果與持有人藥品說明書中的表述不符時，應(yīng)當(dāng)判定為非預(yù)期不良反應(yīng)。導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被認為是非預(yù)期的不良反應(yīng)，除非說明書中已明確該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致死亡。同一類藥品可能存在某個或某些相同的不良反應(yīng)，稱之為“類反應(yīng)”。僅當(dāng)在說明書中已有明確描述時，類反應(yīng)才能認為是已知的不良反應(yīng)。（3）關(guān)聯(lián)性因果關(guān)系的判定又稱關(guān)聯(lián)性評價，是評價懷疑藥品與患者發(fā)生的不良反應(yīng)/事件之間的相關(guān)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指導(dǎo)原則，關(guān)聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級。關(guān)聯(lián)性評價的判定標準應(yīng)參照《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》（2018年第131號）執(zhí)行。初始報告人（如報告的醫(yī)生、藥師）可能對報告進行了關(guān)聯(lián)性評價，原則上持有人評價意見不應(yīng)低于初始報告人。對于自發(fā)報告，如果報告者未提供關(guān)聯(lián)性評價意見，應(yīng)當(dāng)默認藥品與疑似不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)性。持有人與初始報告人評價意見不一致的，可在備注中說明。多種因素可能會干擾因果關(guān)系判斷，如原患疾病、并用藥品或藥品存在可疑的質(zhì)量問題等，評價人員應(yīng)科學(xué)評估，不能盲目將這些因素作為排除藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的理由，從而不予上報。3.報告上報和及時性（1）報告方式持有人應(yīng)通過藥品不良反應(yīng)直接報告系統(tǒng)提交個例不良反應(yīng)報告，并對系統(tǒng)注冊信息進行及時維護和更新。（2）報告時限藥品不良反應(yīng)報告應(yīng)按時限要求提交。報告時限開始日期為持有人或其委托方首次獲知該個例不良反應(yīng)，且達到最低報告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評估報告是否及時提交。文獻報告的第0天為持有人檢索到該文獻的日期。反饋報告的第0天為持有人直報系統(tǒng)反饋的日期。境外報告的第0天為持有人境外相關(guān)方獲知的日期。境內(nèi)嚴重不良反應(yīng)在15個日歷日內(nèi)報告；其他不良反應(yīng)在30個日歷日內(nèi)報告。境外嚴重不良反應(yīng)在15個日歷日內(nèi)報告。當(dāng)收到報告的隨訪信息，需要提交隨訪報告時，應(yīng)重新啟動報告時限計時。根據(jù)收到的隨訪信息，報告的類別可能發(fā)生變化，如非嚴重報告變?yōu)閲乐貓蟾?，隨訪報告應(yīng)按變化后的報告類別時限提交。4.反饋報告要求境內(nèi)監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報告，主要用于持有人對產(chǎn)品進行安全性分析和評價。持有人應(yīng)參照本文上述要求，對反饋報告開展處理與評價工作，包括但不限于對填寫明顯錯誤項進行修改、術(shù)語規(guī)整、嚴重性、預(yù)期性和關(guān)聯(lián)性評價等，并按照個例藥品不良反應(yīng)的報告類別和時限要求在直報系統(tǒng)內(nèi)進行再上報。持有人原則上不應(yīng)對原報告人上報的嚴重性和關(guān)聯(lián)性評價降級，如確需降級，應(yīng)有充分的理由和證據(jù)，并隨報告一同上報。如持有人根據(jù)報告中的信息認為需要對嚴重性進行升級，應(yīng)當(dāng)按照升級后的報告嚴重性類型的時限要求快速報告。對于反饋報告中的錯誤信息，如批號不符合持有人規(guī)則，批準文號與藥品名稱不一致時，若無法排除為本持有人持有的，仍需再上報；如確定為非本公司產(chǎn)品，無需報告。風(fēng)險識別與評估（一）信號檢測1.覆蓋范圍持有人應(yīng)當(dāng)制定納入信號檢測品種的覆蓋范圍，其中安全性信號可能來自于多種途徑，如來自個例藥品不良反應(yīng)報告、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻報道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫信息、藥品監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)信息等。持有人通過對收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息開展信號檢測，及時發(fā)現(xiàn)新的藥品安全風(fēng)險。2.檢測方法持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身情況及產(chǎn)品特點選擇適當(dāng)、科學(xué)、有效的信號檢測方法。如果持有人藥品安全數(shù)據(jù)庫中病例報告的數(shù)量有限，或者只有一類或很少幾類產(chǎn)品，計算機輔助信號檢測會產(chǎn)生較大偏差，此時人工信號檢測更有意義。（1）人工信號檢測：是發(fā)現(xiàn)安全性信號的主要方法。方法包括個例藥品不良反應(yīng)報告審閱、病例系列評價、病例報告匯總分析、文獻審閱等。（2）計算機輔助信號檢測：主要指用于識別大型自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫中發(fā)生頻率過高的藥品－事件組合的計算或統(tǒng)計方法。目前國內(nèi)外常用的信號檢測方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。通過計算機輔助信號檢測發(fā)現(xiàn)的藥品－事件組合，并不代表藥品和不良事件之間具有關(guān)聯(lián)性，仍然需要經(jīng)過人工審閱分析，來判斷不良事件和藥品的關(guān)聯(lián)性。3.檢測頻率持有人應(yīng)制定計劃，定期審閱各種來源的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)藥品上市時間、藥品特點、風(fēng)險特征等相關(guān)因素合理確定信號檢測頻率。結(jié)合普遍的實踐情況，對于上市后藥品信號檢測頻率可以每月、季度、半年或每年一次。對于新上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監(jiān)管部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要求關(guān)注的其他品種等，應(yīng)當(dāng)增加信號檢測頻率。（二）信號確認對檢測到的異常安全性數(shù)據(jù)進行初步分析，以驗證是否有證據(jù)證實新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性的新特性，以便進一步分析。1.未通過驗證信號通過信號驗證過程，現(xiàn)有資料中有足夠的證據(jù)表明不存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。未通過驗證信號只需要記錄未通過驗證的原因，不需要書寫信號評價文件。2.通過驗證信號通過信號驗證過程，除未通過驗證信號外的所有信號均需要進行信號評價，并記錄評價過程，形成完整的信號評價文件。（三）信號重要性及優(yōu)先級的判定1.重點關(guān)注的信號（1）藥品說明書中未提及的藥品不良反應(yīng)，特別是嚴重的藥品不良反應(yīng)；（2）藥品說明書中已提及的藥品不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率、嚴重程度等明顯增加的；（3）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)；（4）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；（5）疑似不良反應(yīng)呈現(xiàn)聚集性特點，不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的。此外，以下情形也需要關(guān)注，如超說明書用藥、風(fēng)險控制措施未達到預(yù)期效果的問題等。2.信號優(yōu)先級的判定持有人應(yīng)對于其中可能會影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生影響的信號予以優(yōu)先評價。持有人可以根據(jù)信號的優(yōu)先級，制定不同的時間表，完成信號評價。優(yōu)先級的分類和具體時間要求，可以根據(jù)持有人的具體情況自行制定。優(yōu)先級的判定和信號驗證沒有清晰的界限，通常可以一起完成。確定優(yōu)先次序可考慮的內(nèi)容：（1）藥品不良反應(yīng)的嚴重性、嚴重程度、轉(zhuǎn)歸、可逆性及可預(yù)防性；（2）患者暴露情況及藥品不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生頻率；（3）高風(fēng)險人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；（4）中斷治療對患者的影響，以及其他治療方案的可及性；（5）預(yù)期可能采取的風(fēng)險控制措施；（6）適用于其他同類藥品的信號。另外，公眾關(guān)注度較高的信號，新上市產(chǎn)品尤其是創(chuàng)新藥和改良型新藥的信號也要考慮優(yōu)先進行評估。（四）信號評價作為信號管理過程的核心，信號評價是進一步評價已驗證信號的過程，以確定是否存在與活性物質(zhì)或藥品相關(guān)的新風(fēng)險，或已知風(fēng)險的性質(zhì)是否發(fā)生變化。1.基本內(nèi)容持有人應(yīng)當(dāng)盡可能全面地綜合匯總所有來源信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構(gòu)成新的藥品安全風(fēng)險。必要時，持有人可通過開展藥品上市后安全性研究等方式獲取更多信息。信號評價的匯總信息應(yīng)盡可能完整，相關(guān)信息包括：個例藥品不良反應(yīng)報告（包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)反饋的報告）、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻報道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫信息、藥品監(jiān)管部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)信息等。針對以上收集并分析的數(shù)據(jù)，持有人還應(yīng)匯總討論有意義的發(fā)現(xiàn)。應(yīng)注意，具體分析方法因信號不同而不同，因數(shù)據(jù)集的特點不同而不同。2.評價結(jié)論信號經(jīng)過評價，大致得出以下結(jié)論：信號被否定、信號不確定和信號被肯定。（1）信號被否定：不良事件和藥品間的關(guān)聯(lián)性不能建立，無需采取風(fēng)險控制措施；（2）信號不確定：認為有依據(jù)懷疑信號與所關(guān)注藥物之間可能具有相關(guān)性，但證據(jù)不足，尚不能證實，是藥物的潛在風(fēng)險。對于此類信號，需要持有人依據(jù)風(fēng)險程度設(shè)置不同期限，定期對該信號進行檢測、分析；（3）信號被肯定：經(jīng)信號評估后確認與藥品有關(guān)聯(lián)的信號，應(yīng)確定風(fēng)險等級，并提出適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險控制措施。3.評價記錄或報告無論信號評價結(jié)論如何，持有人應(yīng)當(dāng)將信號評價過程記錄在文件中并進行存檔，并按要求決定是否需要向藥品監(jiān)管部門緊急報告?？蓪⑿盘栐u價相關(guān)內(nèi)容，在定期安全性更新報告進行匯總說明。（五）風(fēng)險評估1.評估流程持有人應(yīng)當(dāng)及時對新的藥品安全風(fēng)險開展評估，分析影響因素，描述風(fēng)險特征，判定風(fēng)險類型，評估是否需要采取風(fēng)險控制措施等。評估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的獲益－風(fēng)險平衡。對于可能會影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險，持有人應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險予以優(yōu)先評估，同時還應(yīng)當(dāng)對可能構(gòu)成風(fēng)險的重要缺失信息進行評估。風(fēng)險評估應(yīng)當(dāng)有記錄或報告，其內(nèi)容一般包括風(fēng)險概述、原因、過程、結(jié)果、風(fēng)險管理建議等。2.風(fēng)險評估關(guān)鍵過程（1）分析影響因素：分析可能引起藥品安全風(fēng)險、增加風(fēng)險發(fā)生頻率或嚴重程度的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲存條件、使用方法等。中藥、民族藥持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥相關(guān)理論，分析處方特點（如炮制方式、配伍等）、臨床使用（如功能主治、劑量、療程、禁忌等）、患者機體等影響因素。（2）描述風(fēng)險特征：對藥品風(fēng)險特征的描述可包括風(fēng)險發(fā)生機制、頻率、嚴重程度、可預(yù)防性、可控性、對患者或公眾健康的影響范圍，以及風(fēng)險證據(jù)的強度和局限性等。（3）判定風(fēng)險類型結(jié)果：風(fēng)險類型分為已識別風(fēng)險和潛在風(fēng)險。已識別風(fēng)險：有充分的證據(jù)表明與關(guān)注藥品有關(guān)的風(fēng)險。潛在風(fēng)險：有依據(jù)懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實的風(fēng)險。對于可能會影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險予以優(yōu)先評估。持有人還應(yīng)當(dāng)對可能構(gòu)成風(fēng)險的重要缺失信息進行評估。（4）風(fēng)險管理建議：持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，對已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理措施，并記錄于風(fēng)險評估記錄或者報告中。3.風(fēng)險報告持有人應(yīng)當(dāng)按要求對風(fēng)險識別和評估過程中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險進行報告。當(dāng)持有人認為風(fēng)險可能嚴重危害患者生命安全或公眾健康的，應(yīng)當(dāng)立即采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施，并向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。（六）上市后安全性研究藥品上市后開展的以識別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險，研究藥品安全性特征，以及評估風(fēng)險控制措施實施效果為目的的研究均屬于藥品上市后安全性研究的研究范疇。藥品上市后安全性研究一般是非干預(yù)性研究，也可以是干預(yù)性研究，一般不涉及非臨床研究。干預(yù)性研究可參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展。1.研究目的持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品風(fēng)險情況主動開展藥品上市后安全性研究，或按照省級及以上藥品監(jiān)督管理部門的要求開展。藥品上市后安全性研究及其活動不得以產(chǎn)品推廣為目的。無論是持有人發(fā)起或監(jiān)管部門要求開展的上市后安全性研究，研究目的應(yīng)根據(jù)在藥物警戒工作中發(fā)現(xiàn)并需要解決的安全性問題，或需要獲取的風(fēng)險信息來確定，可能包括（但不限于）以下一個或多個方面的目的：①量化并分析潛在的或已識別的風(fēng)險及其影響因素（例如描述發(fā)生率、嚴重程度、風(fēng)險因素等）；②評估藥品在安全性信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；③評估長期用藥的安全性；④評估風(fēng)險控制措施的有效性；⑤提供藥品不存在相關(guān)風(fēng)險的證據(jù)；⑥評估藥物使用模式（例如超適應(yīng)癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯誤）；=7\*GB3⑦評估可能與藥品使用有關(guān)的其他安全性問題。2.研究方案和報告持有人開展藥品上市后安全性研究應(yīng)當(dāng)制定書面的研究方案。研究方案應(yīng)當(dāng)由具有適當(dāng)學(xué)科背景和實踐經(jīng)驗的人員制定，并經(jīng)藥物警戒負責(zé)人審核或批準。研究方案中應(yīng)當(dāng)規(guī)定研究開展期間疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、評估和報告程序，并在研究報告中進行總結(jié)。持有人應(yīng)當(dāng)監(jiān)測研究期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益－風(fēng)險平衡的新信息，應(yīng)當(dāng)及時開展評估。（七）定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告1.撰寫格式和內(nèi)容定期安全性更新報告（PSUR）需根據(jù)《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》進行撰寫，該規(guī)范規(guī)定了定期安全性更新報告需要包括的11部分具體內(nèi)容。持有人也可以提交定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）代替定期安全性更新報告，其撰寫格式和遞交要求應(yīng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會相關(guān)指導(dǎo)原則，其他要求同定期安全性更新報告。2.信息列表持有人應(yīng)當(dāng)按照定期安全性更新報告相關(guān)要求定期對持有人所有產(chǎn)品進行梳理，制定年度遞交計劃，明確相關(guān)產(chǎn)品的定期安全性更新報告的匯總時間、數(shù)據(jù)截止日期等。例如：建立本企業(yè)產(chǎn)品的信息列表，列表內(nèi)容可包括通用名稱、批準時間、提交頻率、國產(chǎn)或進口、規(guī)格、成分、上一次提交時間、下一次數(shù)據(jù)截止點等。3.提交頻率及時限創(chuàng)新藥和改良型新藥應(yīng)當(dāng)自取得批準證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。其他類別的藥品，一般應(yīng)當(dāng)自取得批準證明文件之日起每5年報告一次。藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)另有要求的，應(yīng)當(dāng)按照要求提交。對于跨國企業(yè)，如果公司統(tǒng)一的報告撰寫頻率低于《規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)按照《規(guī)范》要求提交；如果撰寫頻率高于規(guī)范要求，可以依據(jù)公司統(tǒng)一的撰寫頻率提交。不要一次提交多份報告或?qū)⒍喾輬蟾婧唵纹唇映蔀橐环輬蟾嫣峤?。如果撰寫PSUR，上報日期應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)截止日后60天內(nèi)。如果撰寫PBERE，提交時限適用ICHE2C（R2），即報告周期為1年或更短的PBERE，應(yīng)在數(shù)據(jù)鎖定點后的70天內(nèi)提交，報告周期1年以上的在90天內(nèi)提交。4.數(shù)據(jù)覆蓋期定期安全性更新報告的數(shù)據(jù)匯總時間以首次取得藥品批準證明文件的日期為起點計，也可以該藥物全球首個獲得上市批準日期（即國際誕生日）為起點計，應(yīng)該在報告的文字中說明。定期安全性更新報告數(shù)據(jù)覆蓋期應(yīng)當(dāng)保持完整性和連續(xù)性。5.報告的品種除藥品監(jiān)督管理部門另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產(chǎn)品不需要提交定期安全性更新報告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。同一活性成分的藥物（中藥按同一處方組成的藥物），可以只遞交一份PSUR。6.撰寫流程定期安全性更新報告的撰寫需要多部門人員的共同參與，建議可包括藥物警戒部門、醫(yī)學(xué)部門、市場/銷售部門、注冊部門，如果有臨床前或臨床研究正在開展，還可包括臨床前部門及臨床運營部門。持有人應(yīng)在上報定期安全性更新報告前進行質(zhì)量審核，并保存好審核記錄和依據(jù)。定期安全性更新報告應(yīng)當(dāng)由藥物警戒負責(zé)人批準同意后，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交。對報告提交后的監(jiān)管部門審核意見，持有人應(yīng)當(dāng)及時處理并予以回應(yīng)。其中針對特定安全性問題的分析評估要求，除按藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要求單獨提交外，還應(yīng)當(dāng)在下一次的定期安全性更新報告中進行分析評價。風(fēng)險控制（一）風(fēng)險控制措施的類型持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，對已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險控制措施。常規(guī)風(fēng)險控制措施適用于所有已上市藥品。大部分的藥品風(fēng)險可以通過常規(guī)風(fēng)險控制措施來解決，常規(guī)風(fēng)險控制措施包括修訂說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)等。對于特定的重要風(fēng)險需要制定特殊風(fēng)險控制措施。（二）特殊風(fēng)險控制措施的制定特殊風(fēng)險控制措施應(yīng)有明確的目標，即對特定風(fēng)險的控制和對獲益－風(fēng)險平衡的優(yōu)化。持有人應(yīng)在明確的目標和有效性評估方案的指導(dǎo)下制定