糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素類藥物主要內(nèi)容正確認(rèn)識糖皮質(zhì)激素《糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》

糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)知識糖皮質(zhì)激素---天使亦魔鬼1948年，一位29歲的美國婦女患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已經(jīng)四年了，病情逐漸加重，全身關(guān)節(jié)腫脹疼痛劇烈，幾乎無法下床，感覺生不如死。無奈之下，去看著名的風(fēng)濕病專家Hench尋求幫助，他嘗試性地給予患者一種叫做“復(fù)合物E”的藥物肌內(nèi)注射治療，兩天后奇跡出現(xiàn)了，這位飽受風(fēng)濕病折磨的女病人全身疼痛明顯減輕，可以在床上輕松地翻身了；又過兩天后，她竟然能下地走路了，只是輕微有點跛行。一時間，“復(fù)合物E”的神奇療效傳遍全世界，成為人們心目中的“美國神丹”。

糖皮質(zhì)激素---天使亦魔鬼

其實，所謂“復(fù)合物E”就是1935年被首次分離出來的天然的腎上腺皮質(zhì)類固醇——可的松，Hench由于發(fā)現(xiàn)它快速有效的抗炎與免疫抑制作用而獲得了1950年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎。此后，通過對天然類固醇進(jìn)行化學(xué)修飾，合成了如今大家熟知的多種糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、強的松、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松等。

1956年合成的糖皮質(zhì)激素達(dá)7000種之多糖皮質(zhì)激素---天使亦魔鬼最初，糖皮質(zhì)激素類藥物在臨床各科備受推崇，慢慢地人們逐漸發(fā)現(xiàn)長期使用的患者出現(xiàn)了一系列的不良反應(yīng)：滿月臉、水牛背、體毛過度生長，皮膚傷口也不易愈合，骨質(zhì)疏松甚至股骨頭壞死，血壓、血糖、血脂也升高了，更麻煩的是對各種感染的抵抗力下降，在感染發(fā)生之后還掩蓋癥狀，造成“天下太平”的假象；并且容易產(chǎn)生依賴性，一旦停藥會出現(xiàn)疲勞、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛，甚至發(fā)熱。如此多的副作用使“美國神丹”一下子從天使變成了惡魔，直到現(xiàn)在很多患者還聞之色變，堅持拒絕使用激素。

糖皮質(zhì)激素---天使亦魔鬼糖皮質(zhì)激素本是每個人身體里都有的內(nèi)源物質(zhì)，由腎上腺皮質(zhì)分泌，且調(diào)節(jié)糖的代謝而得名。糖皮質(zhì)激素是20世紀(jì)醫(yī)藥學(xué)界重要的發(fā)現(xiàn)之一，在很多科室，糖皮質(zhì)激素都是不可或缺的藥物，它有其不可替代的作用。同時也會帶來許多副作用。

利劍雙刃，既能殺敵，亦可傷己

顯著療效嚴(yán)重副作用使用現(xiàn)狀糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)廣泛，主要用于抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克和免疫抑制，其應(yīng)用涉及臨床多個?？?。臨床應(yīng)用的隨意性較大，不合理應(yīng)用較為普遍、濫用現(xiàn)象嚴(yán)重。我國在2011年出臺了《糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對該類藥物的使用做出了規(guī)范，但是目前尚未有更有效的管理措施出臺，各家醫(yī)院的管理也是參差不齊，可以說管理不如抗菌藥物嚴(yán)格,并且，一些食品、保健品、化妝品中人為添加激素十分常見。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《糖皮質(zhì)激素類藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕23號）

糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

第一章糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的基本原則一、糖皮質(zhì)激素治療性應(yīng)用的基本原則二、糖皮質(zhì)激素在兒童、妊娠、哺乳期婦女中應(yīng)用的基本原則第二章糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用管理一、管理二、落實與督查第三章糖皮質(zhì)激素的適用范圍和用藥注意事項一、適用范圍二、不良反應(yīng)三、注意事項第四章糖皮質(zhì)激素在不同疾病中的治療原則

糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)知識腎上腺腎上腺是人體相當(dāng)重要的內(nèi)分泌器官，由于位于兩側(cè)腎臟的上方，故名腎上腺。腎上腺左右各一，位于腎的上方，共同為腎筋膜和脂肪組織所包裹。左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形。腎上腺兩側(cè)共重約30g。從側(cè)面觀察，腺體分腎上腺皮質(zhì)和腎上腺髓質(zhì)兩部分，周圍部分是皮質(zhì)，內(nèi)部是髓質(zhì)。兩者在發(fā)生、結(jié)構(gòu)與功能上均不相同，實際上是兩種內(nèi)分泌腺。腎上腺皮質(zhì)較厚，位于表層，約占腎上腺的80%，從外往里可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三部分。髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶性激素人體內(nèi)分泌的糖皮質(zhì)激素稱氫化可的松，健康成人每天分泌量為15-25mg，合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)調(diào)節(jié)。GC的分泌通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4。應(yīng)激狀態(tài)下氫化可的松的分泌量達(dá)正常的10倍。常見腎上腺疾病庫欣綜合征

Cushing綜合征是腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素所致。主要臨床表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)、向心性肥胖、皮膚紫紋、痤瘡、高血壓和骨質(zhì)疏松等。病因有多種，因垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)過多所致者稱為Cushing病。

常見腎上腺疾病原發(fā)性皮質(zhì)功能減退癥

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中最常見的是艾迪生（Addison）病。原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)減退癥具有共同的臨床表現(xiàn)，如逐漸加重的全身不適、無精打采、乏力、倦怠、食欲減退惡心、體重減輕、頭暈和體位性低血壓等。皮膚黏膜色素沉著是慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)減退癥特征性的表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué)人體自然分泌節(jié)律：清晨分泌達(dá)高峰，后漸降，午夜至最低。糖皮質(zhì)激素藥物分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過程主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由腎臟排出。可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時只宜用的如氫-考或潑尼松龍。與肝酶誘導(dǎo)劑合用時需加大GCS用量。糖皮質(zhì)激素的生理作用生理劑量糖皮質(zhì)激素是維持生命所必須的,影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及組織器官的功能。糖代謝--機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一，升血糖

升高血糖的機制1、促進(jìn)糖異生：抑制外周組織對葡萄糖的利用，提供糖異生所需底物，促進(jìn)糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量。

2、減慢葡萄糖氧化分解過程。

3、減少對葡萄糖的利用。※加重、誘發(fā)糖尿病糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝——加速分解代謝，抑制合成促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢糖皮質(zhì)激素的生理作用脂肪代謝——主要促進(jìn)脂肪的重新分布。促進(jìn)脂肪分解--直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解，增加血中游離脂肪酸含量另一方面升高血糖后刺激胰島素分泌，促進(jìn)脂肪合成，增加體內(nèi)總脂肪量超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，致使脂肪重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。表現(xiàn)為滿月臉、水牛背。糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝生理濃度促進(jìn)鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用減少小腸對磷、鈣的吸收和抑制腎小管的重吸收，使鈣、磷排泌增加。長期服用易造成骨質(zhì)疏松。高血壓、水腫糖皮質(zhì)激素的生理作用生理作用：升糖解蛋移脂保鈉GCs在大劑量時所呈現(xiàn)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)是其發(fā)揮治療作用的主要藥理學(xué)基礎(chǔ)；而它對物質(zhì)代謝的影響則是其不良反應(yīng)和并發(fā)癥的主要原因。糖皮質(zhì)激素的藥理作用超生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等藥理作用1.抗炎作用抗炎強大/迅速，凡炎皆抗，對感染性非感染性（過敏性，機械性，化學(xué)性）炎癥均有效對炎癥不同階段均有抑制作用；早期：滲出減少，改善癥狀；后期：延緩肉芽組織生成，防止出現(xiàn)粘連和瘢痕形成，減輕后遺癥。注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙?？寡讓嵸|(zhì)抗炎不抗菌，抗炎不抗因，治標(biāo)不治本實質(zhì)：提高了機體對炎癥的反應(yīng)性，不足：降低了機體的防御機能。激素的抗炎是：“穿著石棉衣站在火里”，不怕火燒，但不救火，也不滅火。糖皮質(zhì)激素的藥理作用2.免疫抑制作用抑制病理性的免疫反應(yīng)，特別是免疫反應(yīng)的早期階段（1）對體液及細(xì)胞免疫的影響抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理抑制細(xì)胞免疫，使免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)向體液免疫。大劑量時均可抑制。

抑制器官移植排斥反應(yīng)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)。（2）加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞及解體，或使人淋巴細(xì)胞移行至血液以外組織，使血液中淋巴細(xì)胞減少；（3）抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏介質(zhì)。糖皮質(zhì)激素的藥理作用3.抗毒作用對抗毒素對機體的刺激性反應(yīng)，緩解毒血癥癥狀，抗毒機制:抑制NO合酶，降低NO水平，抗毒作用不是中和，也不是破壞了細(xì)菌內(nèi)毒素，而是提高機體對內(nèi)毒素耐受力。暫時的措施，解燃眉之急，緩兵之計糖皮質(zhì)激素的藥理作用4.抗休克（1）維持GC對兒茶酚胺的允許作用：興奮心臟，維持血壓，保持重要臟器血流灌注；（2）抑制免疫反應(yīng)與炎癥：減輕炎癥反應(yīng)→改善微循環(huán)；對應(yīng)激的耐受性↑；（3）減少NO的過量生成；4）升血糖；（5）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；糖皮質(zhì)激素的藥理作用5.

血液、造血系統(tǒng)

刺激骨髓造血機能五多：紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、中性粒細(xì)胞(功能低下）

兩少：淋巴細(xì)胞減少，嗜酸性粒細(xì)胞減少糖皮質(zhì)激素的藥理作用6.其他允許作用無直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，即增強其他激素或遞質(zhì)的作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松機制：抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨膠原合成，促進(jìn)分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。糖皮質(zhì)激素的藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;※可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥；退熱作用：抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的產(chǎn)生。注意：在發(fā)熱原因未診斷之前，不可以濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀使診斷困難。糖皮質(zhì)激素的藥理作用一抗炎，二抗免，三抗毒，四抗休，五血液，六其他不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類：1.長期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（柯興綜合癥）誘發(fā)或加重潰瘍并發(fā)感染骨質(zhì)疏松及骨壞死抑制創(chuàng)口愈合及兒童生長發(fā)育其他精神癥狀、過敏反應(yīng)不良反應(yīng)2.停藥反應(yīng)

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全在機體處于應(yīng)激狀態(tài)時更易出現(xiàn)。注意：①不要突然停藥；②應(yīng)用ATCH；③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC(2)反跳現(xiàn)象長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重——“反跳（3）停藥綜合癥短期內(nèi)大劑量應(yīng)用激素，突然停藥后出現(xiàn)一些原來沒有的癥狀。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂。糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用禁忌證嚴(yán)重精神?。ㄟ^去或現(xiàn)在）和癲癇，活動性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術(shù)，骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期，角膜潰瘍癥，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如麻疹、水痘、真菌感染等。糖皮質(zhì)激素用法與療程1.大劑量沖擊療法：

急性、重度、危及生命的疾病的搶救

氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法：

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量。3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全。（氫化可的松10—20mg/d）糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用管理1.嚴(yán)格限制沒有明確適應(yīng)證的糖皮質(zhì)激素的使用，如不能單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質(zhì)激素。2.沖擊療法需具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。3.長程糖皮質(zhì)激素治療方案，需由相應(yīng)學(xué)科主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師制定。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的長程治療方案制訂需三級醫(yī)院內(nèi)分泌專業(yè)主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定