作用于血液及造血器官藥物課件

2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)

作用于血液及造血器官

藥物2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)血液凝固過程血液凝固是一個復雜的蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應，最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括:以羅馬數(shù)字編號的12個凝血因子和前激肽釋放酶(Pre-K)、激肽釋放酶(Ka)、高分子激肽原(HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。反應過程見圖。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorTPLVIIaVIIⅡⅡaFibrinogenFribrinmonomerFibrinpolymerXIII內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)FactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。常用藥肝素香豆素類2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素（heparin）

肝素---來源與化學肝素為粘多糖硫酸酯。分子量為５，000～30，000的混合物。帶大量陰電荷，呈強酸性。藥用肝素是從豬腸粘膜和牛、豬肺中提取而得。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素藥理作用抗炎作用抑制白細胞趨化、黏附和游走抑制血管平滑肌增生、內(nèi)膜增生抑制血小板聚集繼發(fā)于抑制凝血酶2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素抗凝作用特點：

（1）口服無效（2）iv起效快（10min），作用時間短（3~4h）。（3）體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素的抗凝作用機制肝素AT-Ⅲ肝素AT-ⅢAT-ⅢⅫaIXaXa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)滅活共同通路滅活血小板聚集受抑制抗凝血作用滅活＋加速凝血酶2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)ParenteralAnticoagulants:Heparin[PROTOTYPE]heparinthrombin*ATIIIATIIIheparinthrombin*thrombin*heparinATIIIATIIIthrombin*heparin*canalsobeFactorXa帶有大量陰電荷有帶陽電荷的精氨酸殘基發(fā)生變構重新作用于其他ATⅢ，連續(xù)應用可使后者耗竭2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素---臨床應用1.血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬膳c擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。2.彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)：應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。3.防治心肌、腦梗死，心血管術后血栓形成。4.心血管手術、心導管、血液透析等抗凝。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素---

不良反應

1.應用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（每1mg魚精蛋白可中和100U肝素）。2.妊娠婦女應用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。

3.連續(xù)應用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。4.肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)肝素---禁忌癥出血傾向性血液病血友病、血小板減少和血小板功能不全、肝素過敏、肝腎功能不全組織潰破顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、產(chǎn)后、流產(chǎn)、外傷及手術等2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)低分子量肝素低分子肝素與肝素的不同分子量低－6.5kDa作用只須與AT-Ⅲ結(jié)合選擇性的滅活Ⅹa半衰期不同—延長抗血栓作用與致出血作用分離不易引起血小板減少癥臨床應用、不良反應、禁忌癥與肝素相似。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類

是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構的物質(zhì)?？诜⑴c體內(nèi)代謝，發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它們的藥理作用相同。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---抗凝機制香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物（無活性）向氫醌型轉(zhuǎn)化（有活性），從而阻止維生素K的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)Mechanismofaction凝血因子前體凝血因子氫醌型VitaminK環(huán)氧化型VitaminKNADHNAD香豆素類2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)作用特點：體外無效起效緩慢（服后12~24h起效，1.5~2d達高峰）作用持久（停藥后4~6d）

2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---體內(nèi)過程

華法林：口服吸收完全（生物利用度為100%）?？赏ㄟ^胎盤屏障。主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。可進入乳汁。雙香豆素：吸收不規(guī)則。主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。醋硝香豆素（新抗凝）：還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，大部分經(jīng)腎臟排出。上述藥物均幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。而且口服吸收率和代謝率個體差異大。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---臨床應用

防治血栓栓塞性疾病。也可作為心肌梗死的輔助用藥。口服有效，作用時間較長。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風濕性心臟病、髖關節(jié)固定術、人工置換心臟瓣膜等手術后防止靜脈血栓發(fā)生。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---不良反應劑量應根據(jù)凝血酶原時間控制在18～24秒(正常值12秒)進行調(diào)節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。禁忌證同肝素。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---藥物相互作用

①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)香豆素類---藥物相互作用③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白；水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥一、纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥激活纖溶酶而促進纖溶，也稱溶栓藥，用于治療急性血栓栓塞性疾病。對形成已久并已機化的血栓難以發(fā)揮作用。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)

鏈激酶(streptokinase，SK)－藥理作用

與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復合物后，轉(zhuǎn)變成纖溶酶，并使其變構，暴露催化部位而易于與纖維蛋白結(jié)合，溶解纖維蛋白。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)鏈激酶(SK)－臨床應用急性心肌梗塞：靜脈或冠脈內(nèi)注射可使面積縮小，梗塞血管重建血流。深靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞：均有療效，但須早期用藥，血栓形成不超過6小時療效最佳。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)鏈激酶(SK)－不良反應過敏反應：少數(shù)人用后：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛。血壓突然下降。出血:以抗纖溶藥對抗，必要時輸全血或纖維蛋白原。禁忌癥：出血性疾病、嚴重高血壓、消化道潰瘍、糖尿病、鏈球菌感染、妊娠早期、產(chǎn)后和術后患者，以及應用其他抗凝血藥不久者禁用。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)尿激酶（urokinase，UK）

作用：直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變成纖溶酶，發(fā)揮溶栓作用。應用：同SK，用于腦栓塞療效明顯。不良反應及禁忌癥：出血治療同SK寒戰(zhàn)、發(fā)熱，但不易引起過敏反應。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)組織纖溶酶原激活因子

(tissue-typeplasminogenactivator，t-PA)

藥理作用：直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變成纖溶酶，t-PA對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，所以對血栓部位有一定選擇性。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)組織纖溶酶原激活因子(t-PA)應用：急性心肌梗塞：靜脈滴注急性血栓栓塞性疾?。簯米⒁猓和琔K2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)二、纖溶抑制藥氨甲苯酸（PAMBA)-對羧基芐胺氨甲環(huán)酸纖溶系統(tǒng)：纖溶酶原纖溶酶原激活物纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)氨甲苯酸（para-aminomethylbenzoicacid，PAMBA）

氨甲環(huán)酸（tranxamicacid，AMCHA）藥理作用：競爭性地阻抑纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，并抑制其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，保護纖維蛋白不被降解，產(chǎn)生止血作用。結(jié)合的關鍵部位是：纖維蛋白的賴氨酸殘基。此類藥物的化學結(jié)構與賴氨酸相似，故可競爭性的阻抑纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，使之不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸——臨床應用纖溶亢進所致出血：如肺、肝、脾、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術時的異常出血。對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖溶引起的出血無效血友病患者，遇有出血情況時，可減少出血。溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）過量引起的出血。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)1、過量可促進血栓形成：如誘發(fā)心肌梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成傾向者禁用。2、氨甲苯酸可引起視覺障礙。3、禁用于珠網(wǎng)膜下腔出血、腎功能不良者。不良反應與應用注意2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第三節(jié)抗血小板藥PKC凝血因子TXA2PGI2膠原纖維ATPcAMP膜脂質(zhì)分解IP3DAGAAPGG2、PGH2TXA2+--5-HTADP等啟動其他血小板黏附凝血肝素樣蛋白降解血小板黏附作用圖解+2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第三節(jié)抗血小板藥一、抑制血小板代謝藥阿司匹林環(huán)氧化酶不可逆性乙酰化，抑制TXA2的合成部分的抑制抗纖溶蛋白原溶解導致的血小板激活抑制血小板t-PA的釋放2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)一、抑制血小板代謝藥利多格雷強大的TXA2合成酶抑制作用中等強度的TXA2受體阻斷作用對血小板血栓和冠脈血栓較aspirin強2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)一、抑制血小板代謝藥雙嘧達莫抑制磷酸二酯酶→cAMP增加激活腺苷活性增強PGI2的活性輕度抑制環(huán)氧酶→TXA2減少2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)二、阻礙ADP介導的血小板活化藥物噻氯匹定

不可逆性的抑制ADP與受體的結(jié)合抑制ADP誘導的GPⅡa和GPⅢa受體復合物與纖維蛋白結(jié)合點的暴露2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)三、凝血酶抑制藥阿加曲斑與凝血酶的催化部位結(jié)合抑制其蛋白水解作用抑制凝血酶誘導的血小板凝集及分泌水蛭素抑制凝血酶的蛋白水解功能抑制纖維蛋白的生成抑制凝血酶誘導的血小板凝集及分泌2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥阿昔單抗2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第四節(jié)促凝血藥分類：影響凝血因子的促凝血藥：VitK抗纖維蛋白溶解藥：氨甲苯酸作用于血管的止血藥：垂體后葉素安特諾新中草藥：三七等2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)脂溶性的水溶性的VitK1—存在于植物苜蓿中，現(xiàn)可人工合成。VitK2—存在于腐敗的魚粉中，人體腸道的細菌可以合成。VitK3VitK4為人工合成維生素K：具有甲萘醌結(jié)構的藥物2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)維生素K－藥理作用維生素K是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的輔酶，促進這些因子的前體蛋白分子的谷氨酸殘基γ—羧化，轉(zhuǎn)變成具有活性的凝血因子。維生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)維生素K的氫醌型維生素K的環(huán)氧化型2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)維生素K－臨床應用維生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉所致出血，新生兒及早產(chǎn)兒出血。長期或大量使用香豆素類、水楊酸類藥物等所致出血。長期應用廣譜抗生素：應作適當補充，以免維生素K缺乏。2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)維生素K－不良反應

毒性小VitK1靜注過快：胸悶、出汗、顏面潮紅、血壓下降，故靜注速度不宜超過5㎎/min。大劑量VitK3：對早產(chǎn)兒、新生兒可引起溶血性貧血、高膽紅素血癥、核黃疸。（先天性紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者亦可引起溶血性貧血。）2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)第五節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子貧血概述發(fā)生貧血的常見原因來源減少

①血紅蛋白合成障礙物質(zhì)：葉酸、VITB12、鐵缺乏或攝入減少②紅骨髓造血功能異常丟失過多細胞破壞過多、慢性失血等需求增多生理性狀態(tài)治療原則：缺什么補什么2024/9/2作用于血液及造血器官藥物(本科第七版)抗貧血藥-鐵劑吸收與儲存影響鐵吸收的因素無機鐵以Fe2+吸收率最大，絡合物的鐵更易吸收促進因素