第1章 藥理總論課件

第1章藥理總論藥理學(xué)第1章藥理總論2Chapter1藥理學(xué)總論——緒言

一藥理學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)研究對(duì)象：藥物，藥理學(xué)(Pharmacology)第1章藥理總論3藥物的定義與來(lái)源定義:用于預(yù)防、治療和診斷疾病,安全、有效、質(zhì)量可控的物質(zhì)。Drug:

Anysubstancethatbringsaboutachangeinbiologicfunctionthroughitschemicalaction,altersstateinthebody.來(lái)源:1.天然藥物2.半合成藥物

3.化學(xué)合成藥物4.生物技術(shù)（基因工程）藥物。毒物：較小劑量即對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)（任何藥物劑量過(guò)大都可產(chǎn)生毒性作用）第1章藥理總論4藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。

研究?jī)?nèi)容

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmaco-dynamics)藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究藥物對(duì)機(jī)體（或病原體）的影響：作用、效應(yīng)、作用原理（作用機(jī)制）、不良反應(yīng)等。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmaco-kinetics)藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)

研究機(jī)體對(duì)藥物的影響：藥物在體內(nèi)的命運(yùn)(thefateofdrugsinthebody)，包括藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄及血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。第1章藥理總論5第1章藥理總論6橋梁科學(xué)

藥理學(xué)

藥學(xué)臨床學(xué)科任務(wù)1、合理用藥--理論基礎(chǔ)（發(fā)揮藥物療效、防治不良反應(yīng)）2、科學(xué)評(píng)價(jià)（研究開(kāi)發(fā)）新藥、老藥3、研究基礎(chǔ)理論（為其它生命學(xué)科提供科學(xué)依據(jù)和研究方法）4、發(fā)掘、整理、提高--祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)第1章藥理總論7

現(xiàn)代藥理學(xué)研究更依賴于基礎(chǔ)學(xué)科的前沿知識(shí)如基因工程、分子藥物配體理論。藥理學(xué)既是理論科學(xué)又是實(shí)踐科學(xué)。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)的不同，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法分為：1)

實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞、受體分子、離子通道等為研究對(duì)象進(jìn)行藥效學(xué)和藥代學(xué)的研究2)

實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：以病理模型動(dòng)物或組織器官為研究對(duì)象，觀察藥物的治療作用3）臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象研究藥物的藥效學(xué)和藥代學(xué)。

第1章藥理總論8二、

藥理學(xué)的發(fā)展起源：藥物學(xué)建立：有機(jī)化學(xué)和實(shí)驗(yàn)生物學(xué)發(fā)展：綜合學(xué)科分支：…

…第1章藥理總論9

藥理學(xué)的分支學(xué)科*藥理學(xué)(pharmacology)*神經(jīng)藥理學(xué)(neuropharmacology)*精神藥理學(xué)（psychopharmacology）

*內(nèi)分泌藥理學(xué)(endocrinepharmacology)

*免疫藥理學(xué)(immunopharmacology)

心血管藥理學(xué)(cardiovascularpharmacology)

生殖藥理學(xué)(reproductivepharmacology)

生化藥理學(xué)(biochemicalpharmacology)

分子藥理學(xué)(molecularpharmacology)

藥理遺傳學(xué)(pharmacogenetics)

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)

第1章藥理總論10三、新藥開(kāi)發(fā)與研究

新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組成、藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。新藥研究過(guò)程分為：臨床前研究：

藥物化學(xué)：藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

藥理學(xué)：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象

第1章藥理總論11

臨床研究:

Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)：對(duì)20-30個(gè)正常成年志愿者進(jìn)行初步的藥理學(xué)和安全性實(shí)驗(yàn)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（病例大于100例）

第1章藥理總論12

Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市前，試生產(chǎn)期間，擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥的有效性，安全性進(jìn)行社會(huì)性考察Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)：上市后在社會(huì)人群大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的受試新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)（售后調(diào)研）既是上市后藥物監(jiān)測(cè)第1章藥理總論13

藥理學(xué)課程的學(xué)習(xí)重點(diǎn)藥理作用作用原理臨床應(yīng)用主要不良反應(yīng)重要體內(nèi)過(guò)程第1章藥理總論14

Chapter2藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics第1章藥理總論15概述

藥物產(chǎn)生作用的前提條件： A：到達(dá)作用部位

B：在作用部位有一定的濃度C：在作用部位維持一定的時(shí)間第1章藥理總論16處置過(guò)程disposition藥物在體內(nèi)的過(guò)程是機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)transport

吸收absorption

分布distribution

排泄excretion

藥物的轉(zhuǎn)化biotransformation

代謝metabolism

第1章藥理總論17一.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)passivetransportpassivediffusion

藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行，通過(guò)脂質(zhì)或孔道的擴(kuò)散性運(yùn)動(dòng)，又稱“下山轉(zhuǎn)運(yùn)”或“順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)”。第1章藥理總論18特點(diǎn)不耗能無(wú)飽和性同其他以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物之間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制當(dāng)膜兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止脂溶性強(qiáng)非解離型藥物分子容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第1章藥理總論19影響因素⑴濃度差，膜兩側(cè)藥物的濃度差越大轉(zhuǎn)運(yùn)越多⑵藥物的分子大小，分子越小，藥物越易透過(guò)膜⑶脂溶性，脂溶性越大，藥物越易透過(guò)膜⑷解離度，解離度越小，藥物越易透過(guò)膜第1章藥理總論20包括：1.濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散）：藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜的水性信道由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。（分子量小于100-150道爾頓的水溶性藥物）2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（被動(dòng)擴(kuò)散）：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜。3.易化擴(kuò)散：需要載體但是順電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)。

第1章藥理總論21藥物解離度對(duì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：

常用藥物多為弱酸性或弱堿性的化合物，它們?cè)谒芤褐袃H部分解離，其溶解度的大小取決于溶液的pH值，藥物的解離特性以pKa表示。PKa：即藥物在50％解離時(shí)的溶液pH值。各藥物的pKa值是一定的。第1章藥理總論22弱酸性藥物：在pH值低的環(huán)境中解離度小。易透過(guò)膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。弱堿性藥物：在pH值高的環(huán)境中解離度小。易透過(guò)膜。所以：在堿性的腸液中易吸收；在堿性的尿液中也易重吸收。

第1章藥理總論23100806040200↓pH↑pK=pH↑pHHAA－第1章藥理總論24100806040200↓pH↑pK=pH↑pHHAA－BBH＋第1章藥理總論252主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport藥物以載體及需要能量的形式所進(jìn)行的跨膜運(yùn)動(dòng)，與膜兩側(cè)的藥物濃度無(wú)關(guān)，可從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)耗能需要有載體有特異性，轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制可逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)第1章藥理總論26二藥物的體內(nèi)過(guò)程DrugDruginPlasmaDrugand/ormetabolite(s)inurine,bile

Absorption

DistributionDruginTissues

MetabolismMetabolitesinTissue

Elimination第1章藥理總論27吸收Absorption

藥物自體內(nèi)或給藥部位，經(jīng)過(guò)細(xì)胞等組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。大多數(shù)藥物的吸收過(guò)程為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。第1章藥理總論28影響吸收的因素：

（1）藥物的理化性質(zhì)（2）給藥途徑

（3）藥物的劑型（4）給藥部位的狀況

第1章藥理總論29（1）藥物的理化性質(zhì)吸收

分子量

，脂溶性

，極性

,第1章藥理總論30（2）給藥途徑口服，舌下，直腸，吸入，皮膚，皮下、肌肉、腹腔、靜脈注射。吸收速度：吸入

舌下

直腸

肌肉

皮下

口服

皮膚第1章藥理總論31胃腸道給藥：最常用首關(guān)效應(yīng)，首過(guò)效應(yīng)（Firstpasseffect）“首關(guān)消除”(first-passelimination):從胃腸道吸收入門(mén)脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)的有效藥量明顯減少，這種作用為首關(guān)消除。首關(guān)消除高，生物利用度則低。注射給藥呼吸道給藥經(jīng)皮給藥第1章藥理總論32生物利用度(Bioavailability)

指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物的相對(duì)分量及速度，以吸收的百分率表示。它可以反映不同藥物劑型及在不同生理或病理?xiàng)l件下應(yīng)用同一藥物劑型可能產(chǎn)生不同的血藥濃度和生物利用度。

舌下、直腸給藥可在很大程度上避免首關(guān)消除。第1章藥理總論33（3）藥物的劑型：固體劑型,片劑,膠囊劑液體劑型,溶液劑,注射劑外用劑型,軟膏劑,霜?jiǎng)?滴眼劑特殊劑型,速釋,緩釋和控釋制劑,脂質(zhì)體制劑（4）給藥部位的狀況：局部血流量供吸收的面積藥物與吸收表面接觸的時(shí)間第1章藥理總論342.分布distribution藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過(guò)程

大部份藥物的分布屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),少數(shù)藥物屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),使藥物可較多集中于特定組織器官中而形成較高的血藥濃度.藥物分布的速度和程度與藥物的血藥濃度及靶組織中濃度密切相關(guān),亦與藥物的藥理作用相關(guān),它是決定藥物能否產(chǎn)生藥理效應(yīng)的關(guān)鍵。地高辛(digoxin)必須分布到心肌細(xì)胞才能發(fā)揮其正性肌力作用。因此,如果能檢測(cè)出靶組織的藥物濃度,則更能說(shuō)明藥物濃度和藥理效應(yīng)之間的相關(guān)性.

第1章藥理總論35影響分布的因素： (1)血漿蛋白結(jié)合率 (2)組織器官局部血流量： (3)藥物與組織的親和力

(4)藥物的pKa和體液的pH值：

(5)血腦屏障(Blood-brain-barrier,BBB)；胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)第1章藥理總論36

藥物吸收入血后首先與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的稱游離型藥物結(jié)合型藥物的特點(diǎn)：①可逆性結(jié)合,特異性低,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象②暫時(shí)失去藥理活性③使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)，不易穿透毛細(xì)血管壁，血腦屏障及腎小球?yàn)V膜④不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第1章藥理總論373.轉(zhuǎn)化和代謝bio-transformation&metabolism

藥物在機(jī)體的影響下，可以發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，即藥物的轉(zhuǎn)化或稱生物轉(zhuǎn)化，又稱藥物的代謝。第1章藥理總論38⑴氧化，還原，水解：藥物在酶的催化下進(jìn)行氧化，還原，水解。藥物經(jīng)過(guò)這一步后，其藥理學(xué)活性可能發(fā)生變化：激活或失活或發(fā)生強(qiáng)度的變化。轉(zhuǎn)化酶：專一性酶：非專一性酶:第1章藥理總論39肝藥酶：微粒體中的多種酶+輔酶II（NADPH2)

：氧化還原酶系統(tǒng)-藥物的生物轉(zhuǎn)化。細(xì)胞色素P-450(cytochromeP-450)：是主要的氧化酶（與CO結(jié)合吸收光譜峰在450nm處，鐵原卟啉）人類P-450可分為4個(gè)家族，即CYP1~4，共有20多種同功酶。CYP3和CYP2C兩大家族常與臨床主要藥物代謝有關(guān)。肝藥酶的特點(diǎn)：① 作用的特異性強(qiáng)② 個(gè)體差異大(先天因素、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、疾病狀態(tài)、激素功能等)受外源性物質(zhì)的影響大肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增強(qiáng)，如巴比妥類、苯妥英鈉、保泰松（對(duì)可的松、地高辛）肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶，使其活性降低，如異煙肼、氯霉素、保泰松（對(duì)苯妥英）。第1章藥理總論40⑵結(jié)合：進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物或經(jīng)轉(zhuǎn)化的藥物，可以與體內(nèi)的某些物質(zhì)結(jié)合。方式：乙?；?，甲基化等。使藥物的水溶性增加，極性增加，有利于排出體外或滅活即藥理活性的消失或減弱。第1章藥理總論41影響轉(zhuǎn)化的因素：

酶的誘導(dǎo)劑

遺傳的多型性（多態(tài)性）疾病因素年齡、性別藥物的相互作用第1章藥理總論424.排泄excretion

指藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。腎排泄：膽汁排泄：其他途徑：第1章藥理總論43

三.藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些基本概念研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)化的規(guī)律，研究藥物的時(shí)量關(guān)系，消除速率等。

第1章藥理總論441.時(shí)量曲線Time-concentrationCurve藥物在血漿的濃度隨時(shí)間推移而發(fā)生的變化，這種變化以血藥濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，稱時(shí)量曲線。第1章藥理總論45時(shí)量曲線第1章藥理總論462.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率及速率常數(shù)

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

K表示藥物的脂/水分布系數(shù)S表示藥物與膜的接觸面積

D表示藥物在膜中的擴(kuò)散速率常數(shù)

X表示膜的厚度第1章藥理總論47由于K、D、S、X均為常數(shù)，故可用k代之，（Ch

Cl)即C，則定比轉(zhuǎn)運(yùn)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)第1章藥理總論48

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

Vmax表示轉(zhuǎn)運(yùn)的理論最大速率Km表示米氏常數(shù)，即轉(zhuǎn)運(yùn)速率為理論上最大速率一半時(shí)的藥物濃度C表示藥物濃度第1章藥理總論49當(dāng)Km>>C時(shí)，令則定比轉(zhuǎn)運(yùn)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)第1章藥理總論50一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(firstorderkinetics)：特點(diǎn):藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時(shí)間內(nèi)消除相同比例的藥物—等比消除。大多數(shù)藥物的常用劑量按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除

特點(diǎn)：(a)進(jìn)入體內(nèi)的藥量少，機(jī)體的代謝和排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按恒定比例消除(b)藥物的t1/2恒定(0.693/K)，不受血藥濃度或給藥途徑影響，一次用藥約5個(gè)半衰期(t1/2)體內(nèi)藥量消除96%以上，恒速給藥（定時(shí)定量）如隔一個(gè)t1/2用藥一次，經(jīng)5個(gè)t1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)(c)增加劑量并不能縮短達(dá)到Css的時(shí)間。第1章藥理總論51當(dāng)C>>Km時(shí)，則定量轉(zhuǎn)運(yùn)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)第1章藥理總論52零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zeroorderkinetics)：

特點(diǎn):(a)藥物在單位時(shí)間內(nèi)按恒量消除，其消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)。多為藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力所致。(b)血漿藥物的t1/2隨血漿藥物濃度高低而變化，當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時(shí),則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患?jí)動(dòng)力學(xué)消除。(c)增大劑量，消除時(shí)間顯著延長(zhǎng)，易致蓄積中毒。第1章藥理總論53藥物一室模型二室模型藥物中央室

周邊室吸收消除吸收消除一房室模型，血藥濃度衰減速率一致，時(shí)量曲線為一直線二房室模型,藥物的血藥濃度衰減因分布代謝排泄方式的速率不同，呈現(xiàn)特殊的時(shí)量曲線----雙曲線3.房室概念和房室模型第1章藥理總論54第1章藥理總論554.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過(guò)程可使血漿中藥物濃度衰減

分布被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消除的方式:

代謝

排泄主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

第1章藥理總論56峰濃度(peakconcentration,Cmax)指給藥后,最高血藥濃度.

峰時(shí)間(peaktime,Tmax)系指給藥后,達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間.它們可根據(jù)時(shí)量曲線估算或直接采用實(shí)測(cè)值.

第1章藥理總論57時(shí)量曲線下面積AUCareaunderthetime-concentrationcurve反應(yīng)體內(nèi)總藥量，單位為每小時(shí)

g(ng)/ml通常采用梯形法計(jì)算TimePlasmaConcentrationofDrug第1章藥理總論58生物利用度(Bioavailability)指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物的相對(duì)分量及速度，以吸收的百分率表示生物利用度＝AUCiv/AUCpo×100%利用度第1章藥理總論59影響生物利用度的因素首關(guān)效應(yīng)藥物的解離度化學(xué)不穩(wěn)定性藥物的配方肝臟其他組織口服iv第1章藥理總論60表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

指藥物吸收達(dá)平衡時(shí)，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積，以L或L/kg表示.

如70kg的人:Vd為4L左右=分布于血漿；10-20L左右=細(xì)胞外液；42L左右=細(xì)胞內(nèi)外液；>100L=特定組織儲(chǔ)存)第1章藥理總論61VolumeofDistribution(Vd)Vd=volumeofdistributionQ=totalamountofdruginbody(dose)Cp=plasmaconcentration第1章藥理總論62藥物的半衰期half-lifetime，t1/2血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間；按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2=0.693/k按零級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2=0.5C0/Vmax第1章藥理總論63穩(wěn)態(tài)第1章藥理總論64清除率(clearance,CL)單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除,其單位為ml/min表示.因此,清除率表示藥物從血中清除的速率,不表示被清除的藥物量.計(jì)算公式為:CL=Vd·k.總清除率(totalclearance,Cltotal)是肝清除率(hepaticclearance,CLh)和腎清除率(renalclearance,CLr)的總和。