冠狀動脈微血管疾病診斷和治療中國專家共識(2023版)

冠狀動脈微血管疾病診斷和治療中國專家共識（2023版）演講人2024-07-17目錄01.CMVD的定義、臨床分型和流行病學02.CMVD的發(fā)病機制03.CMVD的診斷技術(shù)04.CMVD的臨床表現(xiàn)05.CMVD的治療06.存在的問題和研究方向時間線與重要文件：1967年，Likoff等首先報道冠狀動脈造影正常的冠心病患者臨床表現(xiàn)，開啟冠狀動脈微血管疾?。–MVD）研究。2013年，ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南將CMVD列入冠心病臨床類型并提出初步診斷治療建議。2017年，我國編寫國際上首部關(guān)于CMVD的專家共識。2018年，COVADIS提出1型冠狀動脈微血管功能異常即原發(fā)性CMVD的國際診斷標準。2019年，ESC將微血管性心絞痛歸納為慢性冠脈綜合征的重要類型并提出策略；AHA指出微血管性心絞痛等可能是MINOCA的重要病因。2020年，EAPCI和ESC聯(lián)合發(fā)布文件指出CMVD等是INOCA的主要病因；ESC發(fā)表立場文件將CMVD劃分為6種臨床類型。2021年我國更新共識：中華醫(yī)學會心血管病學分會多個學組決定更新2017年版的CMVD共識。采用了成立委員會和專家組、審定檢索詞、全面檢索文獻、分類文獻、擬定提綱、撰寫初稿并確定推薦級別和證據(jù)水平、多次審定修改最終定稿的質(zhì)控方案。本共識依次闡述了CMVD的定義、臨床分型和流行病學、發(fā)病機制、診斷技術(shù)、臨床表現(xiàn)和診斷標準、治療、未來展望等內(nèi)容。CMVD的定義、臨床分型和流行病學01定義CMVD是指在動脈粥樣硬化性和非動脈粥樣硬化性致病因素的作用下，冠狀前小動脈、小動脈和毛細血管的結(jié)構(gòu)和功能異常所導(dǎo)致的急性和慢性心肌缺血的臨床綜合征。臨床分型本共識將CMVD分為以下4個主要類型和9個臨床亞型（表3）。流行病學CMVD的流行病學特點：數(shù)據(jù)多源于歐美國家人群，部分納入亞洲人群，未見發(fā)病率種族差異報道。不同臨床類型發(fā)病率差異大，因疾病定義和診斷標準不同，發(fā)病率在10%至80%不等。因隨訪終點和時程差異，CMVD患者死亡率和心血管不良事件發(fā)生率差別大，INOCA患者中女性發(fā)病率高于男性。流行病學不同類型的具體情況：心肌缺血相關(guān)：部分研究顯示女性發(fā)病率高，增加心血管事件復(fù)合終點發(fā)生率，是風險預(yù)測因子。如一項單中心研究顯示CFR<1.6組1年隨訪MACE發(fā)生率高；WISE研究顯示INOCA患者預(yù)后不佳，CFR減低是MACE獨立預(yù)測因子；國際多中心注冊觀察隊列研究顯示女性多于男性，冠狀動脈微血管痙攣最常見；中國的回顧性研究顯示INOCA患病率約20%，女性是危險因素；系統(tǒng)性回顧及薈萃分析顯示女性冠狀動脈微血管功能障礙發(fā)生率是男性的1.45倍。心肌梗死相關(guān)：包含MIOCA和MINOCA，MIOCA合并CMVD增加MACE發(fā)生率，MINOCA中女性多見，CMVD是重要致病因素。如系統(tǒng)性回顧和薈萃分析顯示嚴重CMVD患者預(yù)后不良；薈萃分析顯示MINOCA發(fā)生率為6%，12個月全因死亡率低于MIOCA，部分女性患者存在微血管功能障礙或痙攣。血運重建相關(guān)：主要表現(xiàn)為無復(fù)流，女性更多見且預(yù)后差。擇期PCI術(shù)后合并CMVD患者遠期MACE增加。如意大利注冊登記研究顯示女性急診PCI術(shù)30d死亡率更高且更易發(fā)生無復(fù)流；國際多中心觀察研究顯示高IMR組累積MACE顯著高于低IMR組；回顧性研究顯示負荷狀態(tài)下MBF和MPR可獨立預(yù)測復(fù)合事件；Spyrou等研究顯示CABG術(shù)后存在冠狀動脈微血管功能障礙且恢復(fù)緩慢。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)：可見于多種疾病，相關(guān)報道均來自小樣本研究。如合并心肌肥厚的見于多種疾病，不合并心肌肥厚的見于多種疾病。CMVD的發(fā)病機制02冠狀動脈的結(jié)構(gòu)和功能冠狀動脈是連續(xù)的血管網(wǎng)絡(luò)，由4個血管段組成：（1）心外膜下冠狀動脈：血管內(nèi)徑0.5~5.0mm，主要擔負冠狀動脈血流的容量功能，對冠狀動脈血流阻力的影響很??；（2）前小動脈：血管內(nèi)徑100~500μm，主要擔負冠狀動脈灌注壓的調(diào)節(jié)，對冠狀動脈血流阻力的影響最大。前小動脈可進一步分為對血流變化更敏感的近端前小動脈（內(nèi)徑150~500μm）和對壓力變化更敏感的遠端前小動脈（內(nèi)徑100~150μm），發(fā)揮調(diào)節(jié)冠狀動脈灌注壓的作用；（3）小動脈：血管內(nèi)徑<100μm，對心肌代謝產(chǎn)物濃度的變化敏感，主要功能是協(xié)調(diào)心肌供血和供氧；（4）毛細血管：由單層內(nèi)皮細胞組成，承擔90%的心肌血液供應(yīng)，主要負責心肌供氧、提供營養(yǎng)物質(zhì)和交換代謝產(chǎn)物。冠狀前小動脈、小動脈和毛細血管共同構(gòu)成了冠狀動脈微循環(huán)。當血流從主動脈流向冠狀靜脈竇時壓力逐漸下降，其中壓力下降的10%發(fā)生在心外膜下冠狀動脈，30%發(fā)生在前小動脈，40%發(fā)生在小動脈，20%發(fā)生在毛細血管和靜脈。因此，冠狀動脈微循環(huán)對于調(diào)控冠狀動脈灌注壓和血流起到了關(guān)鍵的作用。冠狀動脈血流的調(diào)節(jié)機制1.冠狀動脈舒縮的調(diào)節(jié)機制：不同冠狀動脈節(jié)段的血管舒縮受不同機制調(diào)節(jié)：（1）血流介導(dǎo)的血管擴張：主要發(fā)生在心外膜下冠狀動脈和前小動脈水平，當血流剪切力上升時，內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮（nitricoxide，NO）、內(nèi)皮依賴的超極化因子（endothelium-dependenthyperpolarizationfactors，EDHF）和前列環(huán)素，導(dǎo)致血管擴張；（2）冠狀動脈血流自動調(diào)節(jié)：在心肌代謝不變的前提下，盡管冠狀動脈灌注壓在較大的范圍內(nèi)（60~100mmHg）波動，冠狀動脈血流量保持不變，這種現(xiàn)象稱為自動調(diào)節(jié)。其機制可能為前小動脈遠端的肌源性反應(yīng)，即冠狀動脈灌注壓上升時前小動脈收縮，反之則擴張；冠狀動脈血流的調(diào)節(jié)機制（3）心肌耗氧量：與靜息狀態(tài)相比，冠狀動脈的最大供氧能力可達5倍，這是由于心肌耗氧量增加時，冠狀動脈阻力血管可充分擴張以滿足心肌的需求，這種機制稱為功能性充血。多種細胞因子參與這一機制，其中包括循環(huán)中的神經(jīng)遞質(zhì)、血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO、EDHF、前列環(huán)素、內(nèi)皮素等、血管外膜細胞產(chǎn)生的組織胺、激肽、白介素等，以及血小板產(chǎn)生的血栓素A2、五羥色胺等；（4）心肌代謝產(chǎn)物：低氧可誘導(dǎo)腺苷產(chǎn)生，后者刺激平滑肌細胞的腺苷A2受體使冠狀動脈顯著擴張。當心肌缺血缺氧時，代謝產(chǎn)物的堆積首先使冠狀小動脈擴張，冠狀動脈阻力和前小動脈的壓力下降，觸發(fā)冠狀動脈的肌源性反應(yīng)，血管進一步擴張，血流剪切力上升，觸發(fā)血流介導(dǎo)的血管擴張，使心外膜下的冠狀動脈和較大的前小動脈擴張。這種級聯(lián)式的調(diào)節(jié)機制確保了病理狀態(tài)下某種調(diào)節(jié)機制失調(diào)時其他機制可發(fā)揮代償作用，以避免心肌缺血的發(fā)生。冠狀動脈血流的調(diào)節(jié)機制2.CFR：CFR是指冠狀動脈接近最大程度擴張時，冠狀動脈血流量（coronarybloodflow，CBF）或MBF與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標的比值，是測量整個冠狀動脈系統(tǒng)儲備功能的整體指標。CFR受4個因素的影響：靜息狀態(tài)的冠狀動脈血流量、單位體積心肌內(nèi)阻力血管的橫截面積、冠狀動脈血管外的壓力和冠狀動脈灌注壓。下列因素可影響靜息狀態(tài)下的冠狀動脈或心肌血流量：年齡、性別、心肌耗氧量（心率和血壓）、藥物、血管內(nèi)皮功能異常、心肌纖維化；下列因素可影響充血狀態(tài)下的冠狀動脈或心肌血流量：年齡、冠狀動脈未充分擴張、冠狀動脈灌注壓、咖啡因及其衍生物、微血管解剖重構(gòu)、微血管張力增加、血管外張力增加、血管內(nèi)皮功能異常、心肌纖維化等。冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)異常冠狀動脈微血管的重構(gòu)與狹窄最常見于肥厚型心肌病和高血壓患者。遺傳因素如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、過氧化物酶體增殖物激活受體及內(nèi)皮素等基因的多態(tài)性血流動力學因素如持續(xù)血壓升高引起的剪切力變化神經(jīng)體液機制如高血壓狀態(tài)下腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、細胞因子、黏附分子及內(nèi)皮素等高表達以及炎性細胞積聚等。這些機制可引起血管內(nèi)皮功能損傷，促進成纖維細胞和血管平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致不同程度的內(nèi)膜和中膜增厚、血管周圍纖維化、壁內(nèi)小動脈重構(gòu)和狹窄、毛細血管床稀疏，最終導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)阻力增加，冠狀動脈血流量下降。冠狀動脈微血管阻塞冠狀動脈粥樣斑塊的碎屑、微血栓和中性粒細胞-血小板聚集可導(dǎo)致冠狀動脈微血管阻塞，常見于急診PCI術(shù)中和大隱靜脈橋血管PCI治療過程中。發(fā)生機制為：（1）冠狀動脈急性閉塞造成內(nèi)皮細胞急性缺氧和剪切應(yīng)力降低，繼發(fā)一系列生化及代謝改變，如細胞無氧酵解增加、細胞酸中毒、細胞鈣超載、活性氧簇和炎癥因子釋放增加，引起內(nèi)皮細胞腫脹、破壞、血管通透性增加、舒張反應(yīng)喪失、血管平滑肌細胞收縮，最終導(dǎo)致微血管損傷和阻塞。此外，缺血再灌注損傷也可加重微血管損傷；（2）各種介入操作引起微小血栓及粥樣斑塊碎屑脫落，導(dǎo)致遠端冠狀動脈微血管堵塞；（3）心肌細胞凋亡、心肌水腫和炎癥可使微血管受壓，導(dǎo)致紅細胞外滲和心肌內(nèi)出血；（4）微小血栓和白細胞-血小板聚集引起冠狀動脈微血管收縮。以上都是STEMI時發(fā)生冠狀動脈微血管阻塞的重要原因。冠狀動脈微血管功能異常1.內(nèi)皮依賴性血管舒張異常：內(nèi)皮依賴性血管舒張異常多見于存在心血管疾病危險因素（如糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙等）或動脈粥樣硬化的患者中。內(nèi)皮細胞合成和釋放的前列腺素、NO和EDHF等在調(diào)節(jié)血管張力中有關(guān)鍵作用。內(nèi)皮依賴性冠狀動脈微循環(huán)障礙可歸因于上述血管舒張介質(zhì)產(chǎn)生減少或作用減弱。由于EDHF具有擴張冠狀動脈阻力血管的作用，在CMVD的發(fā)病機制中較NO更為重要。2.非內(nèi)皮依賴性血管舒張異常：在糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、高血壓、肥胖、吸煙、腎功能損害和心肌病患者中，冠狀動脈對于罌粟堿、腺苷或雙嘧達莫的擴張反應(yīng)減弱，提示存在非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，結(jié)果導(dǎo)致冠狀動脈對舒張血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低，CFR減低。冠狀動脈微血管功能異常3.微血管痙攣：微血管痙攣常見于非阻塞性冠狀動脈心絞痛或心肌梗死的患者。冠狀動脈微循環(huán)痙攣主要歸因于Rho激酶誘導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸化、血管收縮激動劑（如內(nèi)皮素和血清素）的分泌增加和炎癥狀態(tài)引起的冠狀動脈微血管收縮反應(yīng)性增強。4.心臟交感神經(jīng)元功能障礙：靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)對冠狀動脈血管舒縮的調(diào)節(jié)能力有限，運動狀態(tài)下，交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素調(diào)節(jié)冠狀動脈張力。交感神經(jīng)β腎上腺素能可激動β2受體，促進冠狀動脈擴張以補償心肌耗氧量的增加，當冠狀動脈循環(huán)受到動脈粥樣硬化影響而出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙時，α1腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮更強烈，冠狀動脈血流減少，導(dǎo)致心肌缺血。除以上機制外，微血管功能障礙還可能是一種全身性疾病，CMVD患者可能同時伴有腦部、視網(wǎng)膜或腎臟的小血管疾病。CMVD的診斷技術(shù)03評價冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物由于現(xiàn)有的影像學技術(shù)無法觀察到冠狀動脈微血管的形態(tài)學改變，臨床上常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴張劑的反應(yīng)來評估其功能，常用的測量指標為CFR。血管擴張劑包括主要作用于血管平滑肌細胞的非內(nèi)皮依賴性血管擴張劑和主要作用于血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮依賴性血管擴張劑。1.腺苷：腺苷是最常用的檢測冠狀動脈微血管功能的非內(nèi)皮依賴性舒張血管的藥物。腺苷受體是一種與G蛋白耦聯(lián)的糖蛋白，共分4型：A1、A2A、A2B和A3。腺苷的冠狀動脈擴張作用與A2受體有關(guān)，降低缺血再灌注損傷與A2A受體有關(guān)。用法和用量：靜脈注射劑量140μgkg-1min-1，冠狀動脈內(nèi)注射劑量2~16μgkg-1min-1，注射時間1.5~6.0min。腺苷的優(yōu)點是半衰期很短，僅為10s。常見的不良反應(yīng)有房室傳導(dǎo)阻滯、竇房阻滯及支氣管痙攣，但不良反應(yīng)可很快消失。評價冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物2.雙嘧達莫：通過抑制腺苷降解而發(fā)揮作用，故藥理作用類似于腺苷。用法和用量：以5%或10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈注射，劑量0.56~0.84mg/kg。應(yīng)用腺苷或雙嘧達莫后CFR<2.5提示冠狀動脈微血管舒張功能異常，臨床上推薦CFR<2.0作為判斷微血管功能障礙的界值。3.乙酰膽堿：是較常用的檢測內(nèi)皮依賴性冠狀動脈微血管功能的血管擴張劑，具有雙重作用機制：刺激內(nèi)皮細胞釋放NO而擴張血管；與毒蕈堿樣乙酰膽堿受體相結(jié)合刺激平滑肌細胞而收縮血管。血管內(nèi)皮功能正常時，乙酰膽堿的血管擴張作用占主導(dǎo)地位；但如出現(xiàn)內(nèi)皮功能異常，乙酰膽堿的血管收縮作用則占有優(yōu)勢，可導(dǎo)致血管痙攣。用法和用量：將乙酰膽堿稀釋后，冠狀動脈內(nèi)遞增式注射，每次注射乙酰膽堿1min后，立即進行冠狀動脈造影，利用定量造影法測量冠狀動脈直徑以明確有無心外膜下冠狀動脈痙攣，同時觀察心絞痛癥狀和心電圖變化。如注射后未見心外膜下冠狀動脈嚴重痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時應(yīng)立即冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油或尼可地爾以對抗冠狀動脈微血管痙攣。評價冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物4.瑞加諾生：是選擇性腺苷A2A受體激動劑，通過選擇性激活腺苷A2A受體使冠狀動脈擴張，增加冠狀動脈血流量，可用于心肌灌注顯像，具有選擇性擴張冠狀動脈和起效迅速的特點。其優(yōu)點在于固定劑量給藥，無需根據(jù)患者體重調(diào)整。用法和用量：10s內(nèi)一次性固定劑量彈丸式快速靜脈注射0.4mg/5ml。目前，國外多項指南推薦瑞加諾生作為檢測冠狀動脈微循環(huán)功能的首選藥物，該藥已用于心電圖、超聲心動圖、PET、CMR、CT等藥物負荷試驗中。5.尼可地爾：屬硝酸酯類化合物，是三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）敏感性鉀通道開放劑，能激活細胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，松弛血管平滑肌，兼具舒張心外膜動脈及冠狀動脈微血管的功能，且不會影響心肌收縮力、血壓、心肌耗氧量和心率，其作用效果及維持心肌最大充血狀態(tài)的持續(xù)時間存在一定的劑量依賴性。用法和用量：冠狀動脈內(nèi)彈丸式注射2~4mg。冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾3mg更適合作為冠狀動脈血流儲備分數(shù)（fractionalflowreserve，F(xiàn)FR）及IMR測定檢查中替代ATP注射的方法。其優(yōu)點在于冠狀動脈內(nèi)直接給藥、用藥后至誘發(fā)心肌最大充血狀態(tài)的時間較短、維持心肌最大充血狀態(tài)的時間足夠長、副反應(yīng)輕微、停藥后藥物作用可在數(shù)分鐘內(nèi)消退。然而，注射尼可地爾前后行微循環(huán)功能檢測的研究多為小樣本的單中心研究。評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)技術(shù)經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像：彩色多普勒超聲可顯示LAD遠端血流，注射聲學造影劑可提高成功率。通過計算腺苷/雙嘧達莫/瑞加諾生負荷與靜息狀態(tài)下的心外膜下冠狀動脈舒張期最大流速比值（CFVR）評估微血管功能，CFVR≤2.0-2.5提示功能受損。優(yōu)點包括無創(chuàng)、省時等，缺點是準確操作需培訓(xùn)，受限于LAD血流顯示清晰度。心肌聲學造影技術(shù)：靜脈注射微氣泡造影劑后，利用超聲技術(shù)記錄心肌背向散射信號評價微血管功能。與PET測量的MBF有良好相關(guān)性，可用于評估冠狀動脈狹窄程度和檢測心肌梗死后微血管阻塞區(qū)域，但臨床研究少。優(yōu)點是可床旁操作等，缺點是圖像質(zhì)量依賴操作水平，受多種因素影響，可能出現(xiàn)假陽性。評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)技術(shù)單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）：通過記錄放射性示蹤劑在心肌中的放射活性診斷心肌缺血。3D-SPECT可定量評估心肌血流量，SPECT/CT可克服成像衰減效應(yīng)。優(yōu)點是診斷敏感性和陰性預(yù)測價值高，缺點是無法定量測定CFR等。正電子發(fā)射斷層成像（PET）：監(jiān)測放射性核素標記的示蹤劑在心肌中的放射活性，計算MBF和CFR。是無創(chuàng)診斷心肌缺血的金標準，廣泛用于CMVD診斷。優(yōu)點是可準確定量等，缺點是檢查耗時、費用高等。評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)技術(shù)心血管磁共振（CMR）：注射釓對比劑后進行首過灌注成像評估心肌灌注?？色@得半定量的MPRI，腺苷負荷下的心肌灌注成像有診斷價值。優(yōu)點是技術(shù)可操控性強等，缺點是心內(nèi)膜下偽影影響分析，釓對比劑對腎功能不全患者有不良影響。CT灌注顯像（CTP）：基于冠狀動脈CTA，可對心外膜冠狀動脈解剖和功能進行“一站式”評價，包括靜息和負荷掃描。可定性或定量評估心肌血流灌注，是唯一可同時評估心外膜冠狀動脈和微循環(huán)灌注的無創(chuàng)技術(shù)。優(yōu)點是易被患者接受等，缺點是對比劑和輻射劑量高，缺乏診斷界值。評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)技術(shù)突破了傳統(tǒng)冠狀動脈CTA的診斷局限性。與單純評價冠狀動脈局部病變的CT-FFR技術(shù)相比，CTP也有明顯的優(yōu)勢。其缺點是CTP的對比劑用量和輻射劑量均較高。此外，CTP技術(shù)目前尚缺乏公認的診斷界值，臨床應(yīng)用受到限制。評價冠狀動脈微血管功能無創(chuàng)技術(shù)的優(yōu)缺點、應(yīng)用證據(jù)和推薦等級見表4。圖片評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)技術(shù)突破了傳統(tǒng)冠狀動脈CTA的診斷局限性。與單純評價冠狀動脈局部病變的CT-FFR技術(shù)相比，CTP也有明顯的優(yōu)勢。其缺點是CTP的對比劑用量和輻射劑量均較高。此外，CTP技術(shù)目前尚缺乏公認的診斷界值，臨床應(yīng)用受到限制。評價冠狀動脈微血管功能無創(chuàng)技術(shù)的優(yōu)缺點、應(yīng)用證據(jù)和推薦等級見表4。圖片評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)技術(shù)冠狀動脈造影：心外膜下冠狀動脈顯影速度評價方法包括TIMI血流分級（半定量，不能精確反映微循環(huán)功能）和TIMI血流幀數(shù)（克服了半定量缺點，但不能直接反映微血管血流狀態(tài)）。冠狀動脈慢血流是非阻塞性冠狀動脈遠端血管延遲顯影，診斷標準不同。通過心肌顯影速度評估微血管功能的指標包括TIMI心肌顯影分級、心肌顯影密度分級和TIMI心肌灌注幀數(shù)法。選擇性冠狀動脈造影技術(shù)優(yōu)點是PCI后即刻評價，可行簡便，但受冠狀動脈灌注壓和心率影響，不能測定CFR，冠狀動脈造影期間行冠狀動脈乙酰膽堿激發(fā)試驗有助于確診。評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)技術(shù)溫度稀釋法：彈丸注射溫度稀釋法：基于Fick法原理，推算CBF，IMR是評價冠狀動脈狹窄病變遠端微血管功能的新指標。該方法操作者變異性大，高估CFR值，測值受多種因素影響，腺苷注射可能有不良反應(yīng)。連續(xù)溫度稀釋法：可直接測量絕對冠狀動脈血流量和阻力，測量的充血血流量與PET測量結(jié)果有良好相關(guān)性。微循環(huán)阻力儲備是新指標，最佳界值待定，連續(xù)溫度稀釋法獲得的微循環(huán)阻力儲備與臨床癥狀相關(guān)性好，具有測量準確等優(yōu)點，不受多種因素影響，對臨床有指導(dǎo)意義。冠狀動脈內(nèi)多普勒流速法：應(yīng)用多普勒導(dǎo)絲記錄基礎(chǔ)和充血狀態(tài)血流頻譜得出CFR，優(yōu)點是可準確測量，缺點是受多種因素影響，只能在冠狀動脈無阻塞性病變患者中評價微血管功能。CFR正常值>2.5，<2.0表明微循環(huán)功能異常。充血性微血管阻力是新指標，CFR<2.5且充血性微血管阻力>1.7mmHg·cm-1·s-1定義為冠狀動脈微血管功能異常，診斷界值存爭議。評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)技術(shù)在一部分心肌缺血患者中，心外膜和微血管水平的冠狀動脈血管舒縮障礙可能起著重要作用，但確診需要在冠狀動脈造影期間行冠狀動脈乙酰膽堿激發(fā)試驗，已有研究證明了該試驗的安全性并有助于識別可能發(fā)生臨床事件的高危患者。2.溫度稀釋法：（1）彈丸注射溫度稀釋法：基于Fick法原理，將已知溫度和注射速率的冷鹽水由導(dǎo)管注入冠狀動脈開口，在冠狀動脈遠端測量血液的溫度，血液溫度下降的幅度表明示蹤劑稀釋的程度，與CBF成正比，由此可推算CBF。由溫度稀釋曲線可記錄到生理鹽水離開指引導(dǎo)管至導(dǎo)絲傳感器的時間，即平均傳導(dǎo)時間（meantransittime，T），T值與CBF成反比，記錄基線狀態(tài)和充血狀態(tài)時的T值之比即為CF評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)技術(shù)在一部分心肌缺血患者中，心外膜和微血管水平的冠狀動脈血管舒縮障礙可能起著重要作用，但確診需要在冠狀動脈造影期間行冠狀動脈乙酰膽堿激發(fā)試驗，已有研究證明了該試驗的安全性并有助于識別可能發(fā)生臨床事件的高?；颊摺?.溫度稀釋法：（1）彈丸注射溫度稀釋法：基于Fick法原理，將已知溫度和注射速率的冷鹽水由導(dǎo)管注入冠狀動脈開口，在冠狀動脈遠端測量血液的溫度，血液溫度下降的幅度表明示蹤劑稀釋的程度，與CBF成正比，由此可推算CBF。由溫度稀釋曲線可記錄到生理鹽水離開指引導(dǎo)管至導(dǎo)絲傳感器的時間，即平均傳導(dǎo)時間（meantransittime，T），T值與CBF成反比，記錄基線狀態(tài)和充血狀態(tài)時的T值之比即為CF評價冠狀動脈微血管功能的有創(chuàng)技術(shù)R（T基礎(chǔ)/T充血）。IMR是近年來提出的評價冠狀動脈狹窄病變遠端微血管功能的新指標，其定義為冠狀動脈充血狀態(tài)下狹窄病變遠端的壓力Pd除以1/T，即壓力與流量的比值，Pd和T可用帶有溫度感受器的壓力導(dǎo)絲來測量。IMR獨立于心外膜下血管功能，可特異性地評價狹窄病變遠端的微血管功能，具有較好的可重復(fù)性。在彈丸注射溫度稀釋法中，由于手動快速注射生理鹽水，操作者之間的變異性很大，并且會高估CFR值。Pd和T測值受到壓力、溫度、鹽水注射劑量和速度、鹽水與血液混合不勻等因素的影響，因而測值有一定變異。此外，靜脈或冠狀動脈內(nèi)注射腺苷時患者可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。CMVD的臨床表現(xiàn)04心肌缺血患者的CMVD1.INOCA相關(guān)的CMVD：也稱原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛，具有慢性心肌缺血的癥狀、CFR降低或微血管痙攣的實驗室證據(jù)，但不合并心外膜下冠狀動脈阻塞性病變。主要癥狀是勞力相關(guān)的胸痛發(fā)作，很難與嚴重冠狀動脈狹窄患者的胸痛癥狀相區(qū)分提示CMVD可能：女性多見，且多數(shù)發(fā)生在絕經(jīng)后；絕大多數(shù)患者胸痛為勞力誘發(fā)，靜息性胸痛較少見；單次胸痛持續(xù)時間較長，半數(shù)以上超過10min，停止運動后胸痛癥狀仍持續(xù)數(shù)分鐘；胸痛發(fā)作時含服硝酸甘油效果不佳甚至惡化。心肌缺血患者的CMVD原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛的診斷需要具備以下條件：（1）典型的臨床癥狀；（2）具有如下至少一項心肌缺血的客觀證據(jù)：勞力誘發(fā)或自發(fā)的典型胸痛伴隨心電圖ST段壓低、心肌負荷SPECT示可逆性的心肌灌注缺損、多普勒超聲檢測的CFR減低（<2.0）、CMR檢測的MPRI減低（<2.0）、PET檢查發(fā)現(xiàn)有心肌缺血的代謝性證據(jù)；（3）冠狀動脈造影正常、管壁不規(guī)則或管腔狹窄<50%；（4）如臨床高度疑診CMVD但CFR≥2.0，可在嚴密監(jiān)護下冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿進行負荷試驗，如心外膜冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變可確診CMVD；（5）排除非心源性胸痛和其他心臟疾病如變異性心絞痛、心肌病、心肌炎或心臟瓣膜病。心肌缺血患者的CMVD2.冠狀動脈阻塞性心肌缺血（ischemiawithobstructivecoronaryarteries，IOCA）相關(guān)的CMVD：CMVD和心外膜下冠狀動脈阻塞性病變共同導(dǎo)致穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)為：心絞痛發(fā)作時間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效；心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動脈狹窄程度所預(yù)期的癥狀。診斷需具備以下條件：（1）典型的臨床癥狀；（2）PCI成功后早期負荷試驗仍呈陽性；（3）解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，CFR<2.0或冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗心外膜下冠狀動脈無痙攣，但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變；（4）擇期PCI的患者，如TIMI血流<3級和（或）TIMI心肌灌注分級（TIMImyocardialpurfusiongrading，TMPG）<3級，應(yīng)考慮CMVD的可能；（5）PCI后出院前SPECT顯像顯示心肌局部無灌注區(qū)或MRI顯像顯示心肌灌注缺損或延遲釓強化，可診斷CMVD。值得注意的是，行PCI手術(shù)治療的患者仍需鑒別是否存在PCI相關(guān)CMVD。MI患者的CMVD1.MINOCA相關(guān)的CMVD：具有非ST段抬高型心肌梗死的癥狀，并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據(jù)，同時排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠狀動脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病。MINOCA最常見的原因是斑塊破裂、糜爛、血栓栓塞、遺傳性血栓性疾病或微血管痙攣相關(guān)冠狀動脈微血管阻塞。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的靜息胸痛，或胸痛于凌晨發(fā)作，或輕度體力活動即發(fā)生胸痛。胸痛持續(xù)時間可長達1~2h，含服硝酸甘油無效。胸痛發(fā)作時心電圖或動態(tài)心電圖監(jiān)測可記錄到缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變。MINOCA患者MACE發(fā)生率顯著升高，生活質(zhì)量嚴重下降，但臨床診斷流程仍不夠清晰。MI患者的CMVD2.MIOCA相關(guān)的CMVD：常與冠狀動脈微血管阻塞有關(guān)。在STEMI合并冠狀動脈微血管阻塞患者中，PCI術(shù)后左心室重構(gòu)、心力衰竭和死亡發(fā)生率均較高。在成功PCI后1年隨訪中，1/5~1/3的患者發(fā)生CMVD相關(guān)的心絞痛，并伴有左心室重構(gòu)、心功能減退和心血管事件。在成功的急診PCI后早期檢出和積極治療CMVD，對于改善這些患者的長期預(yù)后十分重要。這些患者中CMVD的發(fā)生機制可能涉及內(nèi)皮功能異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、NO產(chǎn)生減少、術(shù)前已經(jīng)存在CMVD、缺血/再灌注損傷等。同樣需要關(guān)注急診PCI手術(shù)相關(guān)CMVD發(fā)生的可能性。血運重建相關(guān)的CMVD1.急診PCI相關(guān)的CMVD：在接受直接PCI治療的STEMI患者中，冠狀動脈微血管阻塞的發(fā)生率為5%~50%。下列情況提示存在冠狀動脈微血管阻塞：（1）PCI后TIMI血流0~2級；（2）PCI后TMPG0~2級；（3）術(shù)后90min心電圖ST段上抬幅度的回降<50%；（4）出院前SPECT顯示心肌局部無灌注區(qū)，MRI顯像顯示首過灌注缺損或延遲釓強化。此外，在因急性冠脈綜合征或大隱靜脈旁路移植術(shù)后再狹窄而接受PCI治療的患者中，受壓斑塊的粥樣物質(zhì)流向冠狀動脈遠端可引起微栓塞和小范圍心肌梗死。血運重建相關(guān)的CMVD2.擇期PCI相關(guān)的CMVD：大約1/3接受擇期PCI患者可出現(xiàn)CMVD，表現(xiàn)為PCI術(shù)后肌鈣蛋白升高，心絞痛復(fù)發(fā)，患者發(fā)生MACE、死亡、心肌梗死和再次PCI的風險增加。其機制涉及支架置入過程中斑塊物質(zhì)脫落導(dǎo)致冠狀動脈遠端栓塞、術(shù)前可能存在CMVD、球囊擴張導(dǎo)致冠狀動脈微血管α腎上腺素能交感神經(jīng)張力反射性增加以及支架洗脫藥物致原有內(nèi)皮功能障礙加重等。診斷標準：（1）臨床表現(xiàn)；（2）PCI后冠狀動脈內(nèi)多普勒超聲測量提示CFR<2.0；（3）PCI后即刻測量的IMR≥25；（4）CMR顯示心肌灌注缺損或延遲釓強化顯像。血運重建相關(guān)的CMVD3.CABG相關(guān)的CMVD：CABG術(shù)后仍反復(fù)出現(xiàn)心絞痛，多數(shù)情況下需考慮合并存在CMVD，其機制涉及冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)性和功能性異常。CABG術(shù)中多種因素可影響冠狀動脈微血管的功能，包括心臟停搏、體外循環(huán)、心肌缺血和炎癥反應(yīng)CABG術(shù)后心肌損傷對于患者預(yù)后的影響與PCI相似，表明無論發(fā)生機制如何，患者預(yù)后最終取決于心肌壞死的程度。心肌損傷也可能與CMVD相關(guān)的心電活動不穩(wěn)定或持續(xù)心肌缺血有關(guān)。此外，在心臟移植受者的異體冠狀動脈血管病變中CMVD也很常見，它獨立于心外膜冠狀動脈病變，且與死亡風險有關(guān)。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD1.合并心肌肥厚的CMVD：（1）肥厚型心肌?。╤ypertrophiccardiomyopathy，HCM）相關(guān)的CMVD：微血管病理學特征包括小動脈壁增厚、管腔狹窄和毛細血管稀疏。多項研究表明，HCM心肌非肥厚區(qū)CFR降低，心內(nèi)膜下和心肌肥厚區(qū)CFR降低則更明顯。CMVD長期存在可導(dǎo)致反復(fù)心肌缺血和心肌細胞死亡，導(dǎo)致局部心肌纖維化。HCM患者行CMR檢測時可表現(xiàn)為延遲釓強化顯像。研究表明，PET檢測的冠狀動脈微循環(huán)功能異常是預(yù)測左心室重構(gòu)、收縮功能障礙、臨床惡化和死亡事件的可靠指標。（2）法布雷病相關(guān)的CMVD：CMVD已成為法布雷病相關(guān)心肌病的一個重要特征，許多此病患者可無冠狀動脈狹窄而出現(xiàn)心絞痛。最近研究表明，冠狀動脈微血管功能的輕度異常是心肌肥厚發(fā)生前的表型特征。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD（3）心臟淀粉樣變相關(guān)的CMVD：其發(fā)病機制包括小動脈壁浸潤增厚、管腔狹窄、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致微血管功能異常、間質(zhì)淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致壁外壓迫以及左心室充盈壓上升導(dǎo)致微血管灌注壓降低。在系統(tǒng)性淀粉樣變患者，心絞痛伴CFR下降常出現(xiàn)在典型臨床表現(xiàn)之前。（4）主動脈瓣狹窄相關(guān)的CMVD：約40%的主動脈瓣狹窄患者在無心外膜冠狀動脈病變情況下發(fā)生心絞痛，該癥狀增加了猝死風險。這些患者的MBF和CFR降低，運動耐力下降。CFR降低是主動脈瓣狹窄患者心血管事件的唯一獨立預(yù)測因素。經(jīng)皮主動脈瓣置換術(shù)和外科主動脈瓣置換術(shù)通過降低左心室室壁應(yīng)力增加心肌灌注和心肌收縮力，并改善冠狀動脈微循環(huán)功能。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD2.不合并心肌肥厚的CMVD：（1）應(yīng)激性心肌?。貉芯勘砻鳎珻MVD可能參與了應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機制。經(jīng)胸多普勒超聲或PET檢測顯示，患者急性期冠狀動脈微血管血流減少，CFR降低。大多數(shù)應(yīng)激性心肌病患者的CMVD是可逆的，冠狀動脈內(nèi)注射腺苷后，收縮功能減弱的心肌節(jié)段的血流灌注缺損現(xiàn)象得到改善，隨訪1個月后完全恢復(fù)。冠狀動脈造影顯示慢血流的應(yīng)激性心肌病患者長期預(yù)后不良。（2）DCM：研究發(fā)現(xiàn)，CMVD引起的心肌缺血是DCM進展的獨立危險因素。伴有中度或重度左心室重構(gòu)的DCM患者常有心肌灌注異常。CMVD嚴重程度是DCM患者死亡風險和心力衰竭加重的獨立預(yù)測因素。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD（3）HFpEF：HFpEF已被重新定義為一種以多器官炎癥和微血管功能異常為特征的全身性疾病。CMVD在HFpEF的發(fā)病機制和病情演變中發(fā)揮主導(dǎo)作用。在一項小型前瞻性觀察研究中，與對照組相比，HFpEF人群的平均CFR顯著降低，平均IMR顯著升高，1/3以上表現(xiàn)為明顯的CMVD，后者與隨訪過程中死亡或因心力衰竭住院相關(guān)。在HFpEF患者中應(yīng)用多普勒導(dǎo)絲進行冠狀動脈內(nèi)血流動力學測定，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CMVD是由內(nèi)皮依賴性和內(nèi)皮非依賴性微血管功能異常引起的。CMVD的女性患者常有左心室舒張功能異常，CMVD增加了HFpEF的風險。但CMVD與HFpEF的因果關(guān)系尚不明確。非動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD（4）糖尿病心肌?。航甑那罢靶匝芯刻崾?，糖尿病心肌病可能是糖尿病相關(guān)HFpEF的一種獨特的高危臨床表型，特征為血清NT-proBNP水平升高、心肌纖維化、血管內(nèi)皮功能障礙，患者心力衰竭發(fā)病率和死亡率增加。糖尿病患者微血管病變的機制涉及糖基化終末產(chǎn)物沉積、血管炎癥、NO生成減少和內(nèi)皮細胞凋亡，由此導(dǎo)致微血管功能異常和毛細血管稀疏。CMVD的治療05CMVD的治療目前，已有以CMVD為研究對象、以心血管事件為觀察終點的小樣本隨機臨床研究或非隨機觀察研究。以CMVD為研究對象、并以心血管事件為觀察終點的大樣本臨床研究正在進行中。與2017年版CMVD專家共識相比，本共識將依據(jù)最新的臨床終點研究推薦CMVD的治療方法，并給出推薦類別和證據(jù)水平。INOCA相關(guān)CMVD的治療1.控制危險因素：由于大多數(shù)CMVD發(fā)生在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，傳統(tǒng)危險因素如吸煙、高血壓、高脂血癥和糖尿病可促進CMVD的發(fā)生和發(fā)展，因此，采用動脈粥樣硬化的一級預(yù)防策略，積極控制這些危險因素，可能有助于減輕CMVD病變和緩解心絞痛癥狀。（1）高血壓：首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）治療。研究顯示，ACEI能夠改善女性高血壓合并INOCA患者心絞痛癥狀，提高CFR，與WISE試驗結(jié)果一致。另一項隨機研究發(fā)現(xiàn)，依那普利可增加糖尿病合并高血壓患者的CFR。一項薈萃分析顯示，ACEI、ARB可明顯改善高血壓合并CMVD患者的CFR。INOCA相關(guān)CMVD的治療（2）高脂血癥：多個小樣本研究顯示，他汀類藥物可顯著提高INOCA患者的運動耐量和CFR、改善運動誘發(fā)的組織灌注不良、提高生活質(zhì)量等。應(yīng)用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑依洛尤單抗或阿利西尤單抗，在降低低密度脂蛋白膽固醇的同時可明顯改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。然而，EVOCATION研究結(jié)果顯示依洛尤單抗未能預(yù)防圍手術(shù)期的微血管功能異常。（3）糖尿病：研究顯示，口服降糖藥或應(yīng)用胰島素控制血糖可改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能。二甲雙胍可減輕體重、降低胰島素抵抗、改善乙酰膽堿介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性微血管功能、減少心電圖ST段壓低幅度，減輕心絞痛癥狀。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT2）抑制劑可改善血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細胞增殖、抑制內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，進而改善CMVD。（4）血栓栓塞：小劑量阿司匹林可減少PCI后微栓塞。如阿司匹林不耐受，可選用P2Y12受體抑制劑氯吡格雷或替格瑞洛。替格瑞洛可通過抑制腺苷降解、增加腺苷水平擴張微血管，改善CMVD癥狀。INOCA相關(guān)CMVD的治療2.改善生活方式：CMVD患者生活方式的管理與動脈粥樣硬化性疾病相似，如健康飲食、戒煙、控制體重等。有針對性的鍛煉和心臟康復(fù)治療可改善CMVD患者的心絞痛癥狀、提高運動耐量、改善生活質(zhì)量，提高CFR。由于冠狀動脈大血管和微血管痙攣常由應(yīng)激因素誘發(fā)，尤其是女性患者，避免應(yīng)激和心理疏導(dǎo)可能是必要的。行為療法有助于緩解壓力，減輕因壓力過大導(dǎo)致的血管痙攣性心絞痛。INOCA相關(guān)CMVD的治療3.CMVD的分類治療：基于CorMicA試驗的研究結(jié)果建議對INOCA患者進行有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲的冠狀動脈功能檢測和乙酰膽堿負荷的內(nèi)皮功能試驗，以區(qū)分以下類型的心絞痛：原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛的診斷標準:腺苷負荷試驗中冠狀動脈壓力導(dǎo)絲測量的FFR>0.8CFR<2.0IMR≥25充血性微血管阻力≥1.9mmHg·cm-1·s-1乙酰膽堿負荷試驗中患者出現(xiàn)心絞痛癥狀、心電圖ST段呈缺血性改變、冠狀動脈內(nèi)徑縮窄<90%INOCA相關(guān)CMVD的治療血管痙攣性心絞痛的診斷標準腺苷負荷試驗中冠狀動脈壓力導(dǎo)絲測量的FFR>0.8CFR≥2.0IMR<25充血性微血管阻力<1.9mmHg·cm-1·s-1乙酰膽堿負荷試驗中患者出現(xiàn)心絞痛癥狀、心電圖ST段呈缺血性改變、冠狀動脈內(nèi)徑縮窄≥90%原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛合并血管痙攣性心絞痛的診斷標準腺苷負荷試驗中冠狀動脈壓力導(dǎo)絲測量的FFR>0.8CFR<2.0IMR≥25充血性微血管阻力≥1.9mmHg·cm-1·s-1乙酰膽堿負荷試驗中患者出現(xiàn)心絞痛癥狀、心電圖ST段呈缺血性改變、冠狀動脈內(nèi)徑縮窄≥90%INOCA相關(guān)CMVD的治療（1）原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛的治療：β受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)，高度選擇性β1受體抑制劑奈必洛爾，可增加NO釋放而擴張冠狀動脈，減輕心絞痛癥狀。冠狀動脈內(nèi)注射奈必洛爾可增加CFR，減少心肌氧耗。卡維地洛同時具有α和β受體阻滯作用，對微血管病變有益。INOCA相關(guān)CMVD的治療鈣通道阻滯劑：復(fù)合型L型和T型鈣通道阻滯劑咪拉地爾，可減少冠狀動脈慢血流患者的心絞痛發(fā)作頻率。長效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑氨氯地平或貝尼地平可減輕原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛癥狀。尼可地爾：為ATP敏感鉀離子通道開放劑，可有效擴張冠狀動脈微血管，對原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛治療效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可改善穩(wěn)定性冠心病患者的微血管功能，顯著降低原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛不良心血管事件的發(fā)生。雷諾嗪：通過改變心臟代謝方式減少心臟需氧量，同時具有抑制Na+內(nèi)流、促進Ca+外流、減少細胞內(nèi)鈣超載、擴張冠狀動脈的作用。研究發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪可顯著減少原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛患者心絞痛癥狀，增加運動耐量。INOCA相關(guān)CMVD的治療曲美他嗪：研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪可顯著增加INOCA合并微血管病變患者的運動耐量，減少心電圖ST段壓低的持續(xù)時間。ACEI/ARB：改善血管的舒縮功能異常。研究證明，ACEI/ARB可改善CMVD患者的心絞痛癥狀、提高CFR、降低心臟負荷、改善小血管重構(gòu)。伊伐布雷定：為特異性心臟起搏電流抑制劑，通過減慢心率、減少心臟耗氧而發(fā)揮抗微血管心絞痛的作用。研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定能夠減輕INOCA患者的原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛癥狀。中藥：研究證明，中藥通心絡(luò)膠囊具有改善血管內(nèi)皮功能和原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛的作用。麝香保心丸可增加CMVD患者的CFR，降低IMR，進而減輕原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛。INOCA相關(guān)CMVD的治療內(nèi)皮素受體拮抗劑：研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛患者的血管內(nèi)皮素-1血清水平增加可降低心絞痛的運動閾值，且與女性CFR減少有關(guān)。CorMicA試驗研究者發(fā)現(xiàn)，INOCA患者對血管內(nèi)皮素-1的反應(yīng)性增強。在一項隨機對照研究中，內(nèi)皮素受體拮抗齊泊騰坦可改善CMVD患者的血管內(nèi)皮功能。三環(huán)類藥物：部分CMVD患者對心臟痛覺的反應(yīng)性增強，常規(guī)抗心絞痛藥物效果欠佳，可使用低劑量三環(huán)類藥物，如阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪治療。非藥物治療：難治性原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛藥物治療失敗后可考慮給予脊髓電刺激或增強型體外反搏等。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓電刺激可減少CMVD患者原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，提高西雅圖心絞痛問卷評分，改善生活質(zhì)量。增強型體外反搏可增加主動脈逆行血流，延長舒張期，增加冠狀動脈灌注、靜脈回心血流量及心輸出量，進而改善原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛。INOCA相關(guān)CMVD的治療（2）血管痙攣性心絞痛的治療：鈣通道阻滯劑：血管痙攣性心絞痛的藥物治療首選鈣通道阻滯劑，對于冠狀動脈痙攣嚴重者，鈣通道阻滯劑的劑量需要加倍。特殊情況下，需要聯(lián)用二氫吡啶類及非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如地爾硫卓）進行治療。長效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑貝尼地平可改善血管痙攣性心絞痛癥狀和預(yù)后。硝酸酯類：長效硝酸酯類單獨或與鈣通道阻滯劑合用可緩解因血管痙攣性心絞痛導(dǎo)致的頑固性心絞痛。尼可地爾：通過開放ATP敏感鉀離子通道，擴張微血管，改善血管痙攣性心絞痛。Rho激酶抑制劑：Rho激酶抑制劑法舒地爾可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少血管痙攣性心絞痛發(fā)作。在血管痙攣性心絞痛伴有IMR升高的患者中，法舒地爾可顯著減低IMR。INOCA相關(guān)CMVD的治療磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesteraseinhibitor，PDE）：PDE3抑制劑西洛他唑可抑制腺苷降解而發(fā)揮抗血小板、抗炎和擴張血管的作用，可緩解自發(fā)性血管痙攣性心絞痛或麥角新堿誘發(fā)的血管痙攣性心絞痛以及鈣通道阻滯劑和硝酸酯無法緩解的頑固性心絞痛。PDE5抑制劑西地那非可擴張冠狀動脈，改善冠心病患者內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。在CFR<2.5的女性INOCA患者中，西地那非可改善CFR和心絞痛癥狀。血管痙攣性心絞痛患者應(yīng)避免使用β受體阻滯劑，尤其是非選擇性β受體阻滯劑（如普萘洛爾等）。（3）原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛合并血管痙攣性心絞痛的治療：鈣通道阻滯劑（氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓）、尼可地爾、曲美他嗪、ACEI或ARB可通過上述作用機制改善心絞痛癥狀，他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管炎癥。INOCA相關(guān)CMVD的治療INOCA相關(guān)CMVD的治療IOCA相關(guān)CMVD的治療1.改善生活方式：健康飲食、戒煙、體育鍛煉、心臟康復(fù)治療、控制體重、避免應(yīng)激和心理疏導(dǎo)等生活方式的改善可改善患者的預(yù)后，提高CFR，推薦見表7。2.抗動脈粥樣硬化治療：已有研究顯示，在IOCA相關(guān)CMVD患者中，抗血小板治療藥物如阿司匹林、P2Y12受體抑制劑氯吡格雷或替格瑞洛，以及冠心病二級預(yù)防藥物如他汀類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑均可改善CFR和預(yù)后。3.CMVD的分類治療：建議血運重建前后分別進行有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲的冠狀動脈功能檢測和乙酰膽堿誘發(fā)的內(nèi)皮功能試驗，檢測CFR和IMR，針對原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛和血管痙攣性心絞痛進行分類治療，方案可參照前述的INOCA相關(guān)CMVD的治療。IOCA相關(guān)CMVD的治療4.冠狀動脈血運重建治療：多個血運重建指南均建議冠狀動脈直徑狹窄≥90%時可直接進行干預(yù)治療，直徑狹窄<90%時，如存在廣泛心肌缺血證據(jù)或FFR<0.8，可對病變血管進行干預(yù)。對于IOCA合并CMVD患者，心外膜血管的血運重建能夠改善患者的癥狀和預(yù)后，推薦見表7。IOCA相關(guān)CMVD的治療4.冠狀動脈血運重建治療：多個血運重建指南均建議冠狀動脈直徑狹窄≥90%時可直接進行干預(yù)治療，直徑狹窄<90%時，如存在廣泛心肌缺血證據(jù)或FFR<0.8，可對病變血管進行干預(yù)。對于IOCA合并CMVD患者，心外膜血管的血運重建能夠改善患者的癥狀和預(yù)后，推薦見表7。MINOCA相關(guān)CMVD的治療1.CMVD的分類治療：根據(jù)有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲的冠狀動脈功能檢測和乙酰膽堿負荷的內(nèi)皮功能試驗結(jié)果，進行CMVD的分類診斷和治療。治療推薦同INOCA相關(guān)的CMVD。2.冠心病的二級預(yù)防：目前的觀察性或前瞻性研究顯示：SWEDEHEART注冊研究：9136例MINOCA患者接受他汀類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑及雙聯(lián)抗血小板治療，平均隨訪4.1年。結(jié)果表明他汀類藥物和β受體阻滯劑可明顯降低主要心血管事件（全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中和心力衰竭）的發(fā)生，而雙聯(lián)抗血小板治療未能降低主要心血管事件。Choo等研究：396例MINOCA患者隨訪2年，ACEI/ARB和他汀類藥物顯著降低了全因死亡。Paolisso等前瞻性研究：134例MINOCA患者，平均隨訪20個月，ACEI/ARB顯著減少全因死亡和MACE，但雙聯(lián)抗血小板治療、β受體阻滯劑及他汀類藥物無明顯獲益。另一項回顧性分析：冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的MINOCA患者服用阿司匹林治療無獲益。正在進行的PROMISE研究將對比精準藥物治療與標準藥物治療對MINOCA患者心絞痛癥狀和12個月MACE的影響。綜上，他汀類藥物、ACEI/ARB和β受體阻滯劑等可改善MINOCA患者的長期預(yù)后，部分原因可能與改善CMVD有關(guān)。MINOCA相關(guān)CMVD的治療發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB顯著減少MINOCA患者的全因死亡和MACE，但雙聯(lián)抗血小板治療、β受體阻滯劑及他汀類藥物對MINOCA患者無明顯獲益。另一項回顧性分析顯示冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的MINOCA患者服用阿司匹林治療無獲益。正在進行的PROMISE研究將對比精準藥物治療與標準藥物治療對MINOCA患者心絞痛癥狀和12個月MACE的影響。綜上，他汀類藥物、ACEI/ARB和β受體阻滯劑等可改善MINOCA患者的長期預(yù)后，部分原因可能與改善CMVD有關(guān)。上述治療推薦見表8。圖片MIOCA相關(guān)的CMVD的治療在接受直接PCI治療的STEMI患者中預(yù)防冠狀動脈微血管阻塞，減少無復(fù)流的發(fā)生，是防治CMVD的關(guān)鍵。1.術(shù)前用藥：（1）雙聯(lián)抗血小板治療是STEMI抗栓治療的基石，建議出血風險不高的STEMI患者使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療，不耐受替格瑞洛或高出血風險患者可選用氯吡格雷。（2）心肌聲學造影的研究顯示，急性冠脈綜合征患者血運重建前應(yīng)用他汀類藥物可顯著改善冠狀動脈微血管的灌注。（3）研究表明，STEMI患者直接PCI前服用負荷劑量的中藥通心絡(luò)可顯著減少術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生和術(shù)后6個月心肌梗死面積，但對術(shù)后心血管事件無明顯影響。MIOCA相關(guān)的CMVD的治療2.術(shù)中用藥：（1）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班、阿昔單抗或依替巴肽（后兩者國內(nèi)目前未上市）：在血栓負荷較重的接受直接PCI治療的患者，冠狀動脈內(nèi)或外周靜脈內(nèi)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可降低冠狀動脈微血管阻塞發(fā)生率和心肌梗死面積，改善心肌灌注，降低再梗死率和死亡率。（2）特異性纖溶酶原激活劑：包括重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑和尿激酶原。研究發(fā)現(xiàn)，在接受直接PCI治療的高血栓負荷患者，冠狀動脈內(nèi)給予尿激酶原或替奈普酶，可降低血栓負荷，預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生。（3）腺苷：REOPEN-AMI研究顯示，在STEMI患者中，冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸后給予腺苷可改善冠狀動脈微血管阻塞和左心室功能，減少再住院率。（4）尼可地爾：研究顯示，直接PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾可預(yù)防或治療無復(fù)流，改善心肌灌注及臨床預(yù)后。CHANGE研究顯示，接受直接PCI的STEMI患者圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用尼可地爾可減少冠狀動脈無復(fù)流/慢血流的發(fā)生，促進心電圖ST段回落。（5）硝普鈉：多項研究顯示，硝普鈉可改善直接PCI術(shù)中無復(fù)流，增加心肌灌注。（6）維拉帕米或地爾硫卓：可擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，減少慢血流或無復(fù)流的發(fā)生。MIOCA相關(guān)的CMVD的治療3.非藥物治療：（1）血栓抽吸術(shù)：不推薦常規(guī)血栓抽吸，但如果冠狀動脈血栓負荷較重，血栓抽吸可減少冠狀動脈微血管阻塞，改善心肌微循環(huán)和再灌注。（2）近端或遠端保護裝置：在大隱靜脈橋血管介入術(shù)中應(yīng)用遠端和近端保護裝置可顯著降低圍手術(shù)期MI發(fā)生率。（3）準分子激光消融術(shù)：對冠狀動脈內(nèi)血栓負荷重或大隱靜脈橋血管介入的患者可考慮采用準分子激光消融術(shù)，以減少無復(fù)流的發(fā)生。（4）延遲支架置入術(shù)：DEFER-STEMI研究顯示，經(jīng)過血栓抽吸或球囊擴張后，TIMI血流恢復(fù)3級，可于4~16h后延遲行支架置入術(shù)，相較于直接PCI策略，延遲置入支架的患者具有較低的無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率。MIOCA相關(guān)的CMVD的治療MIOCA相關(guān)的CMVD的治療STEMI介入治療成功后CMVD的治療成功開通STEMI患者的梗死相關(guān)動脈只是第一步，STEMI患者治療的最終目的是減少CMVD，保護心肌功能，改善患者預(yù)后。1.藥物治療：（1）β受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)，第三代β受體阻滯劑卡維地洛和奈必洛爾可改善STEMI患者的微循環(huán)灌注，減少心肌梗死面積。在觀察美托洛爾對急性心肌梗死心臟保護作用的METOCARD-CNIC研究中，STEMI患者PCI術(shù)前先接受美托洛爾靜脈輸注，然后24h內(nèi)口服美托洛爾，結(jié)果顯示，美托洛爾顯著減少6個月的心肌梗死面積，提高左心室射血分數(shù)，顯著減少2年的心血管事件的發(fā)生率，CMR檢測顯示美托洛爾可使冠狀動脈微血管阻塞減少40%，機制與其抑制中性粒細胞激活有關(guān)。在EARLY-BAM研究中，STEMI患者在直接PCI術(shù)前接受美托洛爾靜脈輸注，治療組30d的心肌梗死面積未見明顯降低。然而，近年的國際指南仍然推薦，如STEMI患者無心力衰竭和低血壓，PCI術(shù)前應(yīng)靜脈使用β受體阻滯劑。STEMI介入治療成功后CMVD的治療（2）他汀類藥物：STATINSTEMI研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者PCI術(shù)前給予高劑量阿托伐他汀可減少冠狀動脈微血管阻塞的發(fā)生，但未減小心肌梗死面積。SECURE-PCI研究中急診PCI亞組的結(jié)果顯示，術(shù)前或術(shù)后24h給予高劑量阿托伐他汀，可使30d的心血管事件率降低50%。（3）腺苷：研究顯示，PCI治療期間持續(xù)靜脈輸注腺苷可顯著減少心肌梗死面積達67%，改善冠狀動脈微循環(huán)。（4）尼可地爾：直接PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾可改善心肌灌注，減少心肌梗死面積，改善臨床預(yù)后。CHANGE研究顯示，接受直接PCI的STEMI患者圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用尼可地爾可減少冠狀動脈無復(fù)流/慢血