罕見病診療指南Castleman病

罕見病診療指南Castleman病概述Castleman?。–astlemandisease，CD）又稱巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥。是一種較為少見的淋巴增生性疾病。1956年由BenjaminCastleman首次報道。臨床上根據(jù)腫大淋巴結(jié)分布和器官受累的情況不同，可將CD分為單中心型（unicentricCD，UCD）和多中心型（multicentricCD，MCD）。前者往往僅累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，相關(guān)癥狀較輕，外科治療效果良好；后者則累及多個淋巴結(jié)區(qū)域，有較為明顯的全身癥狀，預(yù)后較差。病因和流行病學(xué)CD較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要包括細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、人類皰疹病毒-8（HHV-8）以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。HHV-8又稱卡波西肉瘤皰疹病毒，最早發(fā)現(xiàn)于合并有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的卡波西肉瘤患者（對肉瘤組織標(biāo)本進(jìn)行測序時發(fā)現(xiàn)非人類基因組序列，經(jīng)對比提示與皰疹病毒存在同源性）。早期的研究人員由于觀察到卡波西肉瘤與MCD的臨床相關(guān)性，從而深入研究并發(fā)現(xiàn)了HHV-8與HIV感染以及與CD的密切關(guān)系。HIV感染人群的CD發(fā)病率較高，HIV陽性CD患者常同時合并HHV-8感染：一項研究發(fā)現(xiàn)，在14例合并HIV感染的MCD患者淋巴結(jié)標(biāo)本中，均檢出了HHV-8的基因序列；而在17例未合并HIV感染的MCD患者中，亦有相當(dāng)比例（7/17）檢出了HHV-8的基因序列。其他可能的機(jī)制還包括系統(tǒng)性炎癥性疾病、除白介素-6之外的其他細(xì)胞因子、除HHV-8外的其他病毒感染（如Epstein-Barr病毒等）。CD的發(fā)病率僅約0.2/10000，美國每年新增病例約5600例。中國暫無明確的發(fā)病率數(shù)據(jù)，若以美國發(fā)病率數(shù)據(jù)推測，估計每年新增病例20000～30000例。UCD發(fā)病率相對較高，常發(fā)生于20～30歲人群，男女發(fā)病率近似；MCD的發(fā)病率相對較低，常發(fā)生于40～60歲人群，男性略多。臨床表現(xiàn)單中心型CD往往僅表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，而無全身癥狀。腫大淋巴結(jié)的中位直徑約5.5cm，常見于胸部（24％）、頸部（20％）、腹部（18％）、腹膜后（14％）。部分單中心型CD患者容易合并副腫瘤性天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎以及生長發(fā)育遲緩。多中心型CD除了多發(fā)淋巴結(jié)腫大外，往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全和容量負(fù)荷過多（全身水腫、胸腔積液、腹水等）等全身表現(xiàn)。多中心型CD還有一種特殊亞型，被稱為TAFRO綜合征，患者可以表現(xiàn)為血小板減少（Thrombocytopenia），重度水腫（Anasarca），骨髓纖維化（myeloFibrosis），腎功能不全（Renaldysfunction），肝脾腫大（Organomegaly）。輔助檢查1.實驗室檢查單中心型CD患者多無實驗室異常，而多中心型CD患者則可能有貧血、血小板減少、血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等實驗室指標(biāo)異常。雖然白介素-6升高被認(rèn)為是CD重要的發(fā)病機(jī)制，但該實驗室檢查異常缺乏特異性，目前并未作為CD診斷的必備條件。另外，由于其他疾病（例如自身免疫病、和惡性腫瘤等）也可能存在具有“CD樣”病理改變的淋巴結(jié)，所以在完善CD評估時，還需要進(jìn)行諸如自身免疫抗體譜、血/尿單克隆免疫球蛋白等實驗室檢查以除外繼發(fā)性因素。2.骨髓涂片和活檢多中心型CD患者應(yīng)進(jìn)行骨髓檢查，以便排除潛在的其他疾?。ㄈ缪合到y(tǒng)惡性腫瘤）。3.影像學(xué)淋巴結(jié)腫大是CD患者最突出的臨床表現(xiàn)。一般推薦胸腹盆增強(qiáng)CT掃描以觀察腫大淋巴結(jié)。也可進(jìn)行PET-CT檢查，CD患者淋巴結(jié)病灶的代謝值一般要比惡性腫瘤低。4.病理診斷CD的診斷依賴病理。一般推薦完整切除淋巴結(jié)來進(jìn)行病理診斷。對于完整切除活檢有難度的病例，也可采用穿刺標(biāo)本進(jìn)行診斷。診斷CD的診斷完全依賴病理。該病在病理上可以大致分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型3種類型。1.透明血管型顯微鏡下可見異常的淋巴濾泡和萎縮或退化的生發(fā)中心，周圍可見小淋巴細(xì)胞組成的寬闊覆蓋區(qū)域?？梢姅?shù)根小血管穿入，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。還可見到兩個或更多緊密相鄰的萎縮生發(fā)中心被一個小淋巴細(xì)胞組成的覆蓋區(qū)域包圍。退化的生發(fā)中心通常呈透明樣化，其內(nèi)的淋巴細(xì)胞減少，主要由大量殘余的濾泡樹突狀細(xì)胞組成，會產(chǎn)生按同心形排列呈典型的“洋蔥皮樣”外觀。2.漿細(xì)胞型鏡下可見增生性B細(xì)胞濾泡（生發(fā)中心），通常也有一些退化的濾泡。濾泡間區(qū)富含血供且可見成片的漿細(xì)胞。生發(fā)中心可見較為典型的反應(yīng)性特征（核分裂象易見、包含細(xì)胞凋亡碎片的巨噬細(xì)胞等）。該型一般缺乏前述的“洋蔥皮樣”典型外觀。3.混合型兼具透明血管型和漿細(xì)胞型兩者的組織學(xué)外觀。鑒別診斷需要和其他引起淋巴結(jié)腫大以及全身高炎癥表現(xiàn)的疾病，如淋巴瘤、IgG4相關(guān)性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相鑒別。治療1.單中心型CD單中心型CD的治療主要依靠手術(shù)，完整切除受累淋巴結(jié)是目前相對公認(rèn)的治療單中心型CD的金標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)患者可經(jīng)手術(shù)治愈。對于部位特殊，手術(shù)切除困難的病例，也可進(jìn)行放療。2.多中心型CD與單中心型CD不同，多中心型CD的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療選擇包括等待觀察、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)聯(lián)合化療、免疫調(diào)節(jié)治療、靶向藥物（如針對白細(xì)胞介素-6的司妥昔單抗）治療等。對于合并HHV-8感染的病例，可能還需要聯(lián)合抗病毒治療。（1）等待觀察：由于多中心型CD的臨床異質(zhì)性大且部分患者會出現(xiàn)癥狀“時輕時重”的波動，并非所有經(jīng)過淋巴結(jié)（或其他受累組織）病理確診的患者都需要積極干預(yù)。目前一般認(rèn)為，若患者僅有多發(fā)淋巴結(jié)腫大，而沒有明顯的影響生活質(zhì)量的臨床癥狀，則可以考慮等待、觀察，而不急于進(jìn)行積極的醫(yī)療干預(yù)。（2）糖皮質(zhì)激素：雖然糖皮質(zhì)激素治療對控制炎癥、改善臨床癥狀有幫助，但單用激素治療的完全緩解率低，且持續(xù)時間較短。目前一般不考慮糖皮質(zhì)激素單藥治療。但是，臨床上可以用糖皮質(zhì)激素控制癥狀或作為聯(lián)合治療方案的一部分。（3）傳統(tǒng)聯(lián)合化療：對于癥狀明顯，一般情況差，生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，或存在器官衰竭證據(jù)的多中心型CD患者，可考慮化療[單藥化療、聯(lián)合化療、聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗]。于聯(lián)合化療失敗的患者，也曾有采用自體干細(xì)胞移植治療成功的零星報道。（4）免疫調(diào)節(jié)治療：例如，沙利度胺能夠通過降低TNF-alpha、IL-6和IL-10的水平發(fā)揮抗炎作用，而這些細(xì)胞因子的水平升高已被證實與MCD的發(fā)病相關(guān)；此外，沙利度胺還能抑制新生血管生成，而這可能也是部分類型CD的發(fā)病機(jī)制之一。已有單獨使用該藥（或聯(lián)合其他藥物）治療MCD的成功報道。（5）靶向治療：包括白介素-6受體抗體和白介素-6抗體，后者（司妥昔單抗）是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的治療多中心型CD的藥物，目前已在40多個國家上市。（6）抗病毒治療：HHV-8感染與MCD有較為密切的關(guān)系。基于體外試驗的藥敏結(jié)果，更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋等藥物可能對HHV-8有效。目前一般認(rèn)