醫(yī)學(xué)課件抗真菌藥2

抗真菌藥抗真菌藥發(fā)展歷程

唑類化合物的抗真菌作用

灰黃霉素用于臨床咪康唑和克霉唑（局部）用于臨床酮康唑口服制劑在美國上市灰黃霉素兩性霉素B用于臨床益康唑用于臨床氟康唑和伊曲康唑在美國上市19601958194419371949

制霉菌素196919741979咪康唑制劑在英國上市19811990-19921995-1996特比萘芬，及兩性霉素B脂質(zhì)體制劑上市2001卡泊芬凈上市2002伏立康唑上市2006泊沙康唑上市抗真菌藥的分類多烯類(兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B等）唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等）丙烯類(特比萘芬、布替萘芬等）棘白菌素類

(卡泊芬凈、阿尼芬凈等）

其他

(灰黃霉素、5-氟胞嘧啶等）

唑類藥物（azoles）唑類制劑外用治療皮膚癬菌病、皮膚粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等系統(tǒng)用藥治療嚴重的淺部真菌病和深部真菌病，包括：咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

氟康唑(Fluconazole)氟康唑?qū)τ陔[球菌屬、念珠菌屬、雙相真菌和皮膚癬菌有抗菌活性。但對克柔念珠菌、光滑念珠菌和霉菌天然耐藥。主要用于念珠菌病、隱球菌病、淺部真菌病和免疫功能正常的地方性真菌病的治療。

氟康唑靜脈注射或口服的藥代動力學(xué)特性相似。每日1次給藥4～5d后，可達到其穩(wěn)態(tài)濃度的90％，如果給予負荷劑量，2d即可達穩(wěn)態(tài)濃度。很少在體內(nèi)代謝，90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染。姜遠英.真菌感染性疾病的藥物治療[M】,北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:60-113伊曲康唑(Itraconazole)

伊曲康唑具有廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、酵母菌、非皮膚癬菌性霉菌均有較好的抗菌活性；但對鐮刀菌和接合菌無活性。廣泛用于淺部真菌病、皮下組織真菌病和侵襲性真菌病的治療.

膠囊口服吸收迅速，單劑量口服后，2.5h內(nèi)可達血漿濃度峰值。絕對生物利用度約為55％，餐后立即服藥可增加30％，膠囊應(yīng)整個吞服，與高脂肪飲食同服提高吸收。高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)。

口服液空腹服用生物利用度高，連續(xù)給藥1～2周后可達穩(wěn)態(tài)。應(yīng)用于免疫系統(tǒng)受損患者的口腔／食道念珠菌病。對于伴有發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者，疑為深部真菌感染時，可作為伊曲康唑注射液經(jīng)驗治療的序貫療法。

注射液用于疑為真菌感染的中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療，也用于治療曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病。王端禮.醫(yī)學(xué)真菌學(xué)～實驗室檢驗指南[M】．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:86-102．伏立康唑（voriconazole）

伏力康唑為氟康唑的衍生物，抗菌譜更廣，對曲霉菌屬具有殺菌作用。用于侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌病、足放線病菌屬和鐮刀菌屬所致的嚴重真菌感染等治療?？诜昭杆俣耆?，推薦空腹服用（進食后1～2h）。給予負荷劑量后，24h內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。伏立康唑在兒童中的清除呈線性，所以兒童每千克體重需要更大劑量方可達到與成人相似的血藥濃度。任曉蕾,張海,李玉珍抗真菌新藥伏立康唑【J]臨床藥物治療雜志，2007，5(1)：47-50,60李光輝,張嬰元,三唑類抗真菌新藥:伏立康唑[J】．中國抗感染化療雜志,2003,3(4)：246-250．

多烯類藥物（polyenes）兩性霉素B(amphotericinB)

AmB具有廣譜抗真菌活性和強大的殺真菌作用，用于隱球菌病、球孢子菌病、著色芽生菌病、組織胞漿菌病、副球孢子菌病、侵襲性曲霉病等都有較好的療效。目前是治療危重深部真菌病的首選藥物之一，除真菌感染外，還可用于內(nèi)臟和皮膚利什曼原蟲感染。

兩性霉素B僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射。靜滴和鞘內(nèi)注射:從小量開始，根據(jù)全身反應(yīng)緩慢加量療。易氧化，靜脈點滴時要注意避光。呼吸道真菌病，可霧化吸入兩性霉素B。將50～100mg兩性霉素B溶于注射用水中，濃度為0.2～0.3％，每日2次噴霧，療程為1～2個月。

寒戰(zhàn)、高熱等即刻反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會發(fā)生。最嚴重的不良反應(yīng)是腎小管損害。表現(xiàn)為肌酐清除率下降、氮質(zhì)血癥、低鉀、低鎂血癥。為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時在滴注液中加地塞米松2-5mg；鞘內(nèi)注射時與地塞米松同時使用。靜脈用藥時，由于藥物刺激可產(chǎn)生靜脈炎。兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmB是在AmB分子的外面包裹了生物脂質(zhì)體，適用于不能耐受AmB引起的腎毒性、或出現(xiàn)嚴重毒性反應(yīng)的患者。同樣以1mg／kg劑量靜脈注射，L-AmB比AmB具有更高的Cmax和更大的AUC，以及較低的CL和較小的Vd。與AmB比較，L-AmB抗真菌作用增強，不良反應(yīng)減少，尤其減少腎毒性。目前L-AmB有三種，包括兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)和兩性霉素B硫酸膽甾醇酯

(ABCD)。石建萍,臘質(zhì)體兩性霉素B的臨床應(yīng)用進展【J]中國真菌學(xué)雜志,2006,1(6)362-365．

丙烯胺類藥（allylamines）特比萘芬（terbinafine）具有廣譜抗真菌作用，口服用于治療皮膚癬菌病和甲真菌病，外用本品可治療皮膚癬菌病和花斑癬等?？诜乇容练椅樟己?，食物不影響其吸收?？诜?50mg后，大約2h血藥濃度可達峰值，繼續(xù)口服在1個月可達穩(wěn)定狀態(tài)。與血漿蛋白結(jié)合率大于99％，它迅速經(jīng)真皮彌散，聚集于親脂性的角質(zhì)層，也能經(jīng)皮脂腺排泄，在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達到高濃度。劉偉，李若瑜,特比萘芬的體外抗真菌活性及藥物動力學(xué)特征【J]中國新藥與臨床雜志,2000,19(7):8-11布替萘芬（butenafine）

１％布替萘芬霜劑外用每日１次，對體股癬和手足癬有效，持續(xù)時間分別為2w和4w。

棘白菌素類卡泊芬凈(Caspofungin)用于念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者。治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細胞,作為經(jīng)驗性治療其安全性、生存率及有效率與兩性霉素B脂質(zhì)體同樣有效,并比其耐受性更好。治療真菌感染和念珠菌菌血癥有效。

單劑靜脈給藥50mg和70mg,1h即能達到血藥濃度峰值，一般首劑給予負荷劑量。蛋白結(jié)合率高，廣泛分布于體內(nèi)組織，肝臟中濃度最高,在肝中緩慢代謝。李岷,沈永年,呂桂霞等.棘自菌素類抗真菌藥【J】.中國真菌學(xué)雜志，2009.4(4):2,9-256

其他抗真菌藥物灰黃霉素(Griseofulvin)僅對皮膚癬菌有抗菌作用；還有類似秋水仙堿和長春花堿類的作用，因而有抗炎效果。目前主要用于皮膚癬菌病尤其是頭癬的治療.

灰黃霉素主要在十二指腸吸收，吸收的程度取決于藥物劑型，縮小該藥的顆粒能大大增加其吸收，與高脂肪食物同時服用能促進吸收的速度和量?？煞植加诖蠖鄶?shù)組織中，特別對于病變皮膚組織的親和力較高，它可以在角質(zhì)層內(nèi)與角蛋白緊密結(jié)合發(fā)揮抗菌作用。5-氟胞嘧啶(Flucytosine,5-Fc)

對念珠菌屬、隱球菌屬和部分暗色真菌等有抗菌作用。因其極易產(chǎn)生耐藥性，故極少單獨用藥，常與AmB或三唑類藥物同時使用。與AmB聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌病和深部念珠菌病，與氟康唑或伊曲康唑聯(lián)合用藥治療艾滋病患者急性隱球菌性腦膜炎。

口服吸收快速且接近完全，口服與靜脈滴注后血藥濃度相同，在給藥后1～2h，血藥濃度可達峰值。在尿中濃度特別高，腎中濃度高于血清濃度100倍，但腎功能不良時，僅為10倍。在體內(nèi)大部分不代謝，以原形藥物從尿中排出大約90％。小結(jié)

真菌侵犯系統(tǒng)不同，應(yīng)選擇不同抗真菌藥物，如侵犯泌尿系統(tǒng)的念珠菌感染，選用氟康唑等。不同的真菌感染，需要選擇不同的抗真菌藥物，如曲霉感染，選AmB、伏立康唑、卡泊芬凈等。如果患者對單一抗真菌藥