免疫抑制劑腎病中的應用

免疫抑制劑在腎臟病的應用

浙江大學第一醫(yī)院腎臟病中心

李夏玉林維勤免疫抑制劑腎病中的應用-文檔資料免疫抑制劑在腎臟病的應用

浙江大學第一醫(yī)院腎臟病中心

李夏玉林維勤2/27/20211免疫細胞種類及其功能T細胞：分為輔助性T細胞和細胞毒T細胞B細胞：可分為漿細胞，產(chǎn)生抗體，提呈抗原給輔助性T細胞NK細胞：自然殺傷細胞(naturalkillercell)為免疫效應細胞，殺傷不能表達自我蛋白的細胞巨噬細胞：介導非特異性炎癥，在T細胞釋放的細胞因子激活下，破壞組織，提呈抗原給T輔助細胞樹突狀細胞：特異抗原提呈細胞，捕捉和提呈抗原能力強非造血細胞，但具有免疫功能，如內(nèi)皮細胞，腎小管上皮細胞等2/27/20212免疫反應過程

2/27/20213你好11.09.20241

免疫細胞種類及其功能T細胞：分為輔助性T細胞和細胞毒T細胞B細胞：可分為漿細胞，產(chǎn)生抗體，提呈抗原給輔助性T細胞NK細胞：自然殺傷細胞(naturalkillercell)為免疫效應細胞，殺傷不能表達自我蛋白的細胞巨噬細胞：介導非特異性炎癥，在T細胞釋放的細胞因子激活下，破壞組織，提呈抗原給T輔助細胞樹突狀細胞：特異抗原提呈細胞，捕捉和提呈抗原能力強非造血細胞，但具有免疫功能，如內(nèi)皮細胞，腎小管上皮細胞等11.09.20242免疫反應過程

11.09.20243免疫性腎小球疾病的發(fā)病機制

Ⅰ抗體介導的，免疫球蛋白沉積原位形成的免疫復合物沉積內(nèi)源性抗原(如：抗腎小球基底膜病)外源性抗原(如藥物-半抗原結合和其他植入抗原)循環(huán)免疫復合物沉積內(nèi)源性抗原(如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血癥)Ⅱ細胞介導的腎病，細胞浸潤，無免疫復合物沉積例如：無免疫復合物沉積，快速進展性腎小球腎炎韋格納肉芽腫Ⅲ免疫細胞因子介導，無細胞浸潤或免疫復合物沉積如：微小病變，局灶節(jié)段腎小球硬化11.09.20244免疫復合物在腎小球的形成

11.09.20245免疫復合物沉積部位1.沉積在內(nèi)皮下和系膜區(qū)，釋放化學趨化因子，上調細胞粘附分子→吸引白細胞→急性炎癥，滲出改變，如感染后腎小球腎炎，Ⅳ型狼瘡2.沉積在系膜區(qū)，因有一層內(nèi)皮把免疫復合物與血循環(huán)分隔開來，故只有系膜區(qū)改變。典型表現(xiàn)為系膜細胞增殖和基質擴張，如IgA腎病，Ⅱ型和Ⅲ型狼瘡性腎炎3.沉積在上皮下，由于毛細血管壁產(chǎn)生的介質被濾入球囊，因此只有通過C5b~9介導對小球上皮細胞的損傷，如膜性腎病，V型狼瘡性腎炎11.09.20246補體激活

經(jīng)典途徑抗原/抗體復合物凝集素途徑甘露聚糖結合蛋白替代途徑激活表面C3激活C4C1C2+放大環(huán)C3b共價結合形成膜攻擊復合物C5b-C6-C7-C8-C9細胞激活/溶解受體BPDC5a11.09.20247

補體生物學作用補體系統(tǒng)由20多種蛋白組成，生物學作用有1.調理和吞噬，C3b與靶標共價結合2.引起炎癥，產(chǎn)生過敏毒素(C3a、C5a)，化學趨化劑(C5a)3.膜攻擊復合物(MAC=C5b~9復合物)插入病原體，但也損傷旁觀細胞4.增加免疫反應5.清除免疫復合物6.清除凋亡細胞11.09.20248引起免疫性腎小球疾病損傷的細胞及其他介質中性粒細胞、血小板、巨噬細胞、系膜細胞、足細胞蛋白酶、氧化酶生長因子、細胞因子內(nèi)皮素、一氧化氮花生四烯酸凝血和血栓形成11.09.20249免疫性腎小球疾病的治療策略1.抑制免疫細胞增殖，細胞因子和抗體產(chǎn)生2.抑制補體激活3.抗凝、促纖溶、抗氧化11.09.202410

常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松，甲基強的松龍等烷化（抑制細胞分裂）劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑

非選擇性細藥物：硫唑嘌呤淋巴細胞選擇性：驍悉嘧啶抑制劑：來氟米特鈣調磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、FK506中藥：火把花根片、雷公藤制劑11.09.202411

其它新型免疫抑制劑特異性地抑制由細胞因子促使的細胞增生(雷帕霉素)特異性地抑制單核細胞和巨噬細胞FcrR3的表達(藥脫氧精胍菌素)

選擇性抗增殖藥物（Mizoribine，Deoxyspergualin）

多克隆抗淋巴細胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）

單克隆抗體（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受體）

融合蛋白質（CTLA4Ig,IL2toxin）

正在試驗的藥物（FTY720等）

11.09.202412

免疫抑制劑作用于T淋巴細胞不同細胞周期

抗原激活細胞因子(IL-2)合成IL-2反應DNA合成有絲分裂環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤驍悉雷帕霉素環(huán)孢素FK506類固醇類固醇APCG0IL-2RG0G2/MG1/0G1S11.09.202413

免疫抑制劑作用機制烷化劑體細胞MMF

選擇性B淋巴細胞DNA和RNAT淋巴細胞從頭合成FK506CsA來氟米特11.09.202414

免疫抑制劑用藥原則1.根據(jù)組織病理學改變用藥2.根據(jù)病期用藥(誘導與維持)3.序貫性用藥與多點用藥4.根據(jù)分子發(fā)病機制用藥11.09.202415

皮質激素作用機制類固醇+類固醇受體TNF或其他細胞因子+TNF受體或其他細胞因子受體與IKB起動子結合↑IKB激酶活性IKB+NF-KBp50/p65↑IKB產(chǎn)生IKB降解↓NF-KB↑NF-KB↑炎癥因子mRNA細胞核釋放細胞外↑炎癥因子防止NF-KB釋放進入細胞核11.09.202416

糖皮質激素的作用

抑制免疫和抑制非特異炎癥抑制免疫作用表現(xiàn)：⑴使血循環(huán)內(nèi)T淋巴細胞和單核巨噬細胞減少⑵使淋巴單核細胞功能降低⑶通過對T抑制細胞和T輔助細胞的調節(jié)，影響B(tài)細胞的抗體生成⑷降低血補體水平和活性⑸抑制白細胞趨向作用11.09.202417

糖皮質激素的作用

抑制非特殊性炎癥作用表現(xiàn)：⑴抑制白細胞、單核巨噬細胞在炎癥區(qū)浸潤⑵減低血管壁通透性和滲出⑶可抑制炎癥介質合成和釋放，如組胺、5-羥色胺等合成和釋放⑷抑制炎癥晚期的毛細血管增生，以及成纖維細胞增生，抑制膠原組織和疤痕組織形成

11.09.202418有關糖皮質激素幾個問題作用機制與劑量關系抗炎作用比較藥代動力學－半衰期HPA軸的抑制用藥的基本原則藥物及劑型的選擇給藥頻度的選擇用藥原則中長程療法反跳與停藥適應癥絕對禁忌癥相對禁忌癥長期使用的毒副作用11.09.202419

作用機制與劑量關系較大劑量抑制B細胞產(chǎn)生抗體、促進抗體的分解代謝、抑制抗原-抗體反應

能使高親和力受體介導的抗炎作用減弱，但通過低親和力受體介導起強大的抗炎效應。較小劑量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代謝，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、減輕炎癥反應11.09.202420

皮質激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量 抗炎強度受體親和率無氟激素氫化可的松 20 1100強的松5 45強的松龍5 4220甲潑尼龍4 51190含氟激素去炎松 4 5190地塞米松0.75 2554011.09.202421藥代動力學－半衰期GCS血漿半衰期(分鐘)生物半衰期(小時)氫化可的松908-12強的松6012-36強的松龍20012-36甲潑尼龍180

12-36去炎松30024-48倍他米松100-30036-54地塞米松100-30036-5411.09.202422HPA軸的抑制GCSHPA抑制強度HPA抑制時間(天)氫化可的松11.25-1.50強的松41.25-1.50強的松龍41.25-1.50甲潑尼龍

51.25-1.50去炎松52.25倍他米松503.25地塞米松502.7511.09.202423激素治療的基本原則GCS：當其他治療無反應時使用GCS：應選用生物半衰期短的制劑GCS：應使用鈉潴留作用最小的制劑GCS：應使用HPA軸抑制作用最小的制劑GCS：應使用最小有效劑量和最短的可能治療時間11.09.202424

激素使用的基本原則緊急治療3原則：不要太晚使用 不要太低(劑量) 不要太長(時限)短期治療炎癥加重時治療時限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑量1mg/kg/d1天一次早晨時使用如果并發(fā)感染：可同時結合抗菌治療/抗病毒治療11.09.202425激素使用的基本原則長期治療選用生物半衰期短的GCS選擇能1天1次使用的激素選擇可以轉換成ADT療法的激素劑量遞減原則：10%/10天11.09.202426

藥物及劑型的選擇口服糖皮質激素：潑尼松、潑尼松龍、阿賽松、可的松、氫化可的松、地塞米松靜脈糖皮質激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑11.09.20242711.09.202428

激素給藥頻度的選擇清晨1次給藥法：模擬激素正常生理分泌的生物節(jié)律一日分3次給藥法：治療效果好，對下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制作用明顯，易掩蓋感染隔日給藥法：減少下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制11.09.202429激素用藥原則激素治療成功的關鍵劑量足1mg/kg/d，一般<80mg/d，8~12周減藥慢每1周減去原劑量的5~10%維持長10~15mg/d，1~2年，終身？11.09.202430

激素中長程療法首劑量：潑尼松成人1mg/kg/d，兒童2mg/kg/d正常有效減量：每周減原劑量的10%為宜，激素減至半劑量（成人0.5mg/kg.d，小兒為1mg./kg/d），暫作維持治療，或改為兩日藥量隔日清晨頓服，或視病情緩慢酌減以最低有效量作為維持量，一般5—15mg隔日頓服,維持6—12個月為宜11.09.202431

激素反跳與停藥激素反跳：恢復到有效最低量，以后減量間隔時間要長，減量要少復發(fā)：重復誘導劑量激素無效、抵抗：應迅速減量，以便短期停用激素有效減藥：誘導治療達6-8周且尿蛋白轉陰后2周激素停藥注意：超過生理劑量2周以上禁忌停藥11.09.202432

激素適應癥凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明顯免疫炎癥表現(xiàn)），又無激素使用禁忌癥的腎炎患者均適合使用11.09.202433絕對禁忌癥

既往病史中或已知有對激素治療嚴重過敏反應全身性霉菌感染11.09.202434

激素相對禁忌癥皮質醇增多癥不能控制的細菌、真菌等感染性疾病活動性潰瘍新近胃腸吻合術后骨質疏松中等度以上糖尿病嚴重的高血壓腎功能不全妊娠初期（14周以內(nèi)）11.09.202435激素長期治療副作用Cushing's：<8mg/d時偶見形態(tài)學疾患糖尿病如有此病：導致內(nèi)分泌失調高血壓罕見高血脂罕見骨質疏松癥<8mg/d時少見水/鈉潴留合成GCS無此作用男性化8mg/d時罕見嚴重CNS疾患少見，除非是有潛質者11.09.202436激素長期治療副作用消化道疾患比NSAID少細菌感染遲發(fā)性病毒感染加重腎上腺分泌不足連續(xù)治療時易發(fā)：最好采用ADT療法生長延緩ADT使用時少有骨質疏松16mg/天時可能發(fā)生白內(nèi)障治療時間延長時動脈硬化有爭論性11.09.202437激素的其它毒副作用誘發(fā)和加重感染水、電解質紊亂類固醇性潰瘍肌病或肌痛促發(fā)高凝11.09.202438

CTX的作用和適應癥

作用特點：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應，主要殺傷B細胞，抑制T細胞，作用緩慢持久

適應癥：激素依賴型、激素無效型及頻繁復發(fā)的腎病綜合癥，也用于難治性腎炎11.09.202439CTX的使用方法

2—3mg/kg/日分兩次口服200mg滴注隔日

沖擊治療：0.5—0.75/m2體表面積，每月1—2次

改良沖擊：8—12mg/kg/日×2天，每2周重復一次總量150mg/kg

11.09.202440

毒副作用胃腸反應出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴重脫發(fā)性腺抑制（尤其男性）致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等11.09.202441苯丁酸氮芥

作用特點：直接破壞DNA鏈，影響DNA的合成適應癥：難治性腎病用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累積總劑量<10mg/kg毒副作用：骨髓抑制、感染、遠期致癌等11.09.202442

硫唑嘌呤作用特點：抗細胞代謝藥，通過抑制鳥嘌呤核甘酸的合成，導致DNA合成障礙，從而抑制T淋細胞適應癥：腎病綜合癥，但療效久佳用法：50—100mg/d毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應等11.09.202443

CsA的作用特點

為11個氨基酸環(huán)狀多肽，是一種選擇性作用于T淋巴細胞的強效免疫抑制劑⑴作用于細胞免疫，有效抑制T細胞激活，通過抑制T輔助淋巴細胞產(chǎn)生白介素2及其他細胞因子⑵增強腎小球基膜電荷屏障，抑制多形核粒細胞介導的抗腎小球基膜損害，并通過影響腎血流動力學，減少蛋白尿漏出⑶減少免疫球蛋白及補體沉積

11.09.202444

CsA的使用適應癥：難治性腎病綜合癥，激素無效、抵抗、依賴或對CTX有禁忌癥者用法：3—6mg/kg/d分2次服用，起效在1—2周3個月后緩慢減藥（無效應停藥），每月減去原劑量的25%，最小維持劑量（1—2mg/kg/d）維持6—12個月服藥期間應監(jiān)測血濃度，其谷值維持在100—200ng/mL11.09.202445

CsA的使用注意毒副作用：肝、腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛、齒齦增生、感染、震顫、腫瘤等注意：若Scr比用藥前高30%，則應減藥至2—3mg/kg/d，1個月內(nèi)Scr未恢復，應考慮停藥對于明確有腎功能不全、高血壓和/或腎活檢提示已有明顯小管間質病變者慎用此藥11.09.202446FK506的作用特點通過與其各自的免疫親合素（如環(huán)啡啉和FKBP）的結合并且抑制鈣神經(jīng)蛋白的磷酸化作用而阻斷導致T細胞活化信號傳導通路，籍此抑制IL—2和其它早期T細胞活化基因轉錄,其免疫力抑制作用強于CsA10—100倍11.09.202447FK506的使用和毒副作用適應癥：難治性腎病綜合癥有較好前景，但目前尚無大樣本臨床報道推薦劑量：

0.05—0.15mg/kg/d毒副作用：腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、胃腸紊亂和高血壓等11.09.202448

MMF的作用特點

通過抑制細胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷DNA和RNA合成，進而抑制細胞生長1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細胞（高選擇性對增生活躍的其他細胞如肝細胞、骨髓的生長無影響）能抑制細胞毒性T細胞的產(chǎn)生，直接抑制B細胞產(chǎn)生抗體2.高效地降低細胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細胞聚集3.可抑制血管平滑肌細胞，血管內(nèi)皮細胞，腎小球系膜細胞、纖維母細胞的生長，對血管炎性病變更有治療作用11.09.202449

MMF的適應癥

難治性腎病綜合癥，激素及CTX無效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝腎功能不全）

血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用優(yōu)點是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用，

11.09.202450MMF的用法和副作用

用法：為1—2g/日，分2次口服，1-2個月起效，3-6個月逐漸減量（3個月無效停藥），維持6-12