視網(wǎng)膜色素變性的藥物治療研究進展

視網(wǎng)膜色素變性的藥物治療研究進展視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一組視網(wǎng)膜進行性營養(yǎng)不良性退行病變，大部分是遺傳性疾病。病理過程首先是視桿細胞的損害，其后是視錐細胞亦受到損害。感光細胞的損害主要是通過凋亡進行的，細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏是凋亡發(fā)生的一個重要原因。RP的實質(zhì)是基因缺陷導(dǎo)致的感光細胞及視網(wǎng)膜色素上皮的變性，從而引起夜盲、進行性視野縮小、視力下降、眼底特征性改變及視網(wǎng)膜電圖波形振幅減低或熄滅。RP是發(fā)達國家最主要的致盲原因之一，根據(jù)世界各地的調(diào)查資料，全球人口群體患病率約為1/3000～1/5000（1990年愛爾蘭第六屆RP會議報道）。據(jù)此估計，全球的RP患者約有150萬人，在中國約有40萬人。RP多于幼年或青春期發(fā)現(xiàn)，常雙眼發(fā)病，也有病變僅發(fā)生在單眼者，具有遺傳傾向。本病遺傳學(xué)分型可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X性連鎖隱性遺傳及散發(fā)型。臨床上以常染色體隱性遺傳與常染色體顯性遺傳較為多見。RP的目前主要治療方法可分為：藥物治療（包括神經(jīng)營養(yǎng)因子）、基因治療、視網(wǎng)膜移植手術(shù)治療等。視網(wǎng)膜移植手術(shù)治療有視網(wǎng)膜感光細胞、干細胞、色素上皮細胞及虹膜色素上皮細胞的移植，其治療的技術(shù)不成熟，容易產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥，療效亦不確切。十余年來，數(shù)個國家的一百多例人類臨床（手術(shù)）移植研究卻發(fā)現(xiàn)術(shù)后效果并不明顯[1-2]，這使國際臨床眼科界對用視網(wǎng)膜（細胞）移植手術(shù)治療視網(wǎng)膜色素變性的興趣大減，從而將研究重點轉(zhuǎn)向如何延緩光感受器細胞變性、延長病人有用視力時間的臨床方法研究。基因治療在理論上應(yīng)該是最理想的治療方法，但由于RP具有遺傳異質(zhì)性及多效性，因此基因改變與視網(wǎng)膜色素變性臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系非常復(fù)雜。目前還難以闡明這種關(guān)系[3]，使對該病的基因治療難以找到切入點，因此對該病的基因治療難以得到有關(guān)機構(gòu)的批準，何況已有臨床基因治療導(dǎo)致病人死亡的報導(dǎo)[4-5]，因此在解決基因治療的切入點及安全性問題以前，臨床上對視網(wǎng)膜色素變性的基因治療還不現(xiàn)實。目前及未來10年在臨床上能真正得到應(yīng)用的治療方法，只有藥物治療。本文就目前的臨床、臨床試驗性及實驗性藥物治療方法研究進展作如下綜述。=1\*CHINESENUM3一、維生素A維生素A是人體不可缺少的脂溶性維生素，在視網(wǎng)膜中VitaminA通過其衍生物-視黃醛與視蛋白結(jié)合形成視紫紅質(zhì)，參與光電轉(zhuǎn)化反應(yīng)。VitaminA缺乏首先引起視桿細胞敏感度下降，并最終出現(xiàn)視桿和視錐細胞的外節(jié)盤膜丟失。Maw等[6]發(fā)現(xiàn)部分RP病人視網(wǎng)膜細胞內(nèi)編碼脫氫視黃醛結(jié)合蛋白的基因發(fā)生變異時，會導(dǎo)致11-順-視黃醛和11-順脫氫視黃醛不能有效地被轉(zhuǎn)運，從而引起眼局部VitaminA代謝異常。Debra等[7]認為基因突變引起的眼局部VitaminA代謝異常是導(dǎo)致RP發(fā)病的重要分子學(xué)發(fā)病機制，即VitaminA代謝異常進一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞的氧自由基損害增加，引起感光細胞及視網(wǎng)膜色素上皮細胞的凋亡。Berson等[8]對一組不同遺傳型的RP病人進行VitaminA治療后發(fā)現(xiàn)表明，通過補充每日15000IU的維生素A，RP的視網(wǎng)膜變性（用ERG的丟失而不是視野來評估）能被延緩，且服用大劑量VitaminA組（15000IU/d）的視網(wǎng)膜功能明顯優(yōu)于低劑量VitaminA組（751IU/d）。然而，每日補充400IU的維生素E與補充維生素A的病人的ERG丟失有顯著統(tǒng)計性增加。有證據(jù)表明，這是由于維生素E減少了到達眼部維生素A的數(shù)量（可能是通過競爭蛋白結(jié)合的結(jié)果）。在補充維生素E而沒有補充維生素A的病人中，血清的維生素A的水平下降。重要的是，Berson的研究也包括同時補充維生素E、A的病人。Berson等已發(fā)表了關(guān)于維生素A與E之間競爭結(jié)合效應(yīng)的預(yù)示，但沒有同時涉及到這一問題的解決。這一問題的疏忽導(dǎo)致了這樣一個沒必要的爭辯，即對于RP病人不用維生素E還是聯(lián)合維生素A使用。=2\*CHINESENUM3二、神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子存在于神經(jīng)組織內(nèi)，對神經(jīng)元生存、發(fā)育和凋亡有重要的調(diào)節(jié)作用[9]。神經(jīng)營養(yǎng)因子主要是通過抑制視網(wǎng)膜細胞凋亡而達到對RP的治療效果?，F(xiàn)已證實眼組織內(nèi)存在的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α、β（TGF-α、β）及血小板源性生長因子（PDGE）等[10-12]。它們主要由RPE及Muller細胞產(chǎn)生。目前研究較多的是堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。Faktorovich等[13]首先在Rcs鼠視網(wǎng)膜下腔和玻璃體內(nèi)分別注射bFGF，結(jié)果表明它可以有效地挽救Rcs鼠的感光細胞，維持時間約2個月，而且玻璃體內(nèi)注射的挽救效果更好。Perry等[14]在Rcs鼠玻璃體內(nèi)注射不同濃度的bFGF，發(fā)現(xiàn)較高劑量（1000ng/ml）的保護效果最好。盡管玻璃體內(nèi)注射bFGF是有效的，但bFGF不能口服、作用時間短暫，而且高濃度的bFGF反復(fù)玻璃體內(nèi)注射易導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血和脫離、感染、白內(nèi)障及新生血管形成等諸多并發(fā)癥[14]。因此，神經(jīng)營養(yǎng)因子多與基因治療相結(jié)合。Akimoto等[15]應(yīng)用帶有CMV增強子和bFGF基因的腺病毒懸液注射到視網(wǎng)膜下腔的實驗表明，病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)以較小的體內(nèi)分泌量到達bFGF較大蛋白注射量的同等挽救效果，同時降低了較大蛋白注射量引起的副作用。Lau等[16]應(yīng)用帶有CMV增強子的無致病性腺相關(guān)病毒（rAAV）攜帶bFGF目的基因注射到轉(zhuǎn)基因鼠的視網(wǎng)膜下腔，結(jié)果表明在注射60天后，感光細胞的外核層厚度比對照組顯著要厚，病理組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的新生血管形成。另外，為解決直接應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子容易產(chǎn)生并發(fā)癥這一難題，2000年有學(xué)者開始對雪旺氏細胞在視網(wǎng)膜變性治療中的作用進行研究，因為雪旺氏細胞可產(chǎn)生幾種光感受器細胞所必需的神經(jīng)營養(yǎng)因子如堿性成纖維細胞生長因子[17]、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子[18]、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[19]等,結(jié)果顯示將自體雪旺氏細胞移植到RCS鼠的脈絡(luò)膜下腔可延緩光感受器細胞的變性、延長光感受器細胞的存活，光感受器細胞對光的感覺功能明顯增加。這被認為是由于雪旺氏細胞釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子直接營養(yǎng)光感受器細胞及通過刺激RPE的吞噬功能而間接起作用所致[20]。玻璃體內(nèi)注射CNTF的類似物可以對感光細胞產(chǎn)生明顯的保護作用[21]。rd小鼠視網(wǎng)膜下注射膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的實驗表明它對感光細胞亦有保護作用[22]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、IL-1、IL-6等生長因子對RP的治療作用，也實驗報告。=3\*CHINESENUM3三、抗凋亡藥物Tatton等人[23]發(fā)現(xiàn)抗帕金森病藥物eldepry1的代謝物desmethldeprenyl能引起bcl-2的過量表達和bax基因的抑制。bcl-2的過量表達也就是bcl-2蛋白量的研究中得到研究。=8\*CHINESENUM3八、傳統(tǒng)中醫(yī)藥RP在中醫(yī)上稱為“雀目”。中醫(yī)治療RP積累了相當豐富的臨床經(jīng)驗，在延緩病變的發(fā)展上具有一定的療效。湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院RP課題組結(jié)合各項先進輔助檢查技術(shù)對本病進行了研究，發(fā)現(xiàn)本病的基本病理是虛中夾瘀，確定補虛祛瘀的基本治療原則。一些臨床病例分析表明采用活血化瘀為主的藥物，輔以針灸、推拿和穴位注射可以改善患者的視力和視野。經(jīng)顱多普勒超聲也證實針刺攢竹等穴位可以增加眼動脈的血流速度，從而改善視網(wǎng)膜的微循環(huán)[39]。=9\*CHINESENUM3九、其他1．俄羅斯的Encad療法對RP和其他的神經(jīng)變性疾病的Encad治療方法在1988年被俄羅斯藥物局初步許可，在1992年最后許可。Encad是一種不知成分的酵母菌RNA的水解產(chǎn)物。它是在俄羅斯Kharkov，Ukraine城市的國有制藥企業(yè)生產(chǎn)的。Encad療法是以實驗性遺傳RP老鼠（CampbellLine）中RNA減少這一特性為基本原理，在1978年開始了最初的動物試驗。在動物試驗中，這種藥物被報道可以增加視紫紅質(zhì)的再合成和減少視網(wǎng)膜的變性。根據(jù)這一結(jié)果，在1982年Katznelson博士開始臨床試驗。在1990年，第一份臨床結(jié)果報告出現(xiàn)在西方文獻中。Encad可采用不同給藥方法，如10天一個療程的肌肉注射，每6-10月重復(fù)一次，另一個給藥方法包括球結(jié)膜下注射和使用超聲洗眼杯。由于Encad療法臨床療效研究采用了不嚴格統(tǒng)計評估，其療效遭到西方學(xué)者的質(zhì)疑[25]。2．神經(jīng)免疫抑制劑神經(jīng)免疫抑制劑（如Neuroimmunophilin配體）有神經(jīng)再生特性，而沒有固定的免疫抑制的副作用。另外，這些化合物優(yōu)于神經(jīng)生長因子，通過口服它們很容易地到達神經(jīng)損害的地方，像神經(jīng)生長因子一樣，對受損細胞而不對正常細胞起作用。爭取FDA許可的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行[25]。3．一些改善視網(wǎng)膜氧供的藥物氫化麥角堿（Hydergine）是另外一個被FDA許可的應(yīng)用于癡呆治療的藥物。它不能擴張血管，是通過維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡而改善大腦的新陳代謝，也作為一種抗氧化劑起作用。Picamilon是俄羅斯許可的由γ-氨基丁酸（GABA）與煙堿酸共價結(jié)合的藥物。研究表明，它能改善大腦循環(huán)。最近的俄羅斯研究發(fā)現(xiàn)它能增加RP病人的低灌注壓[40]。展望雖然RP具有遺傳異質(zhì)性及多效性，其致病突變基因眾多及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，但其最終共同途徑是感光細胞的凋亡，導(dǎo)致視力喪失。RP有兩種治療策略可采用：一種是在疾病早期治療防止感光細胞丟失，即“感光細胞的營救”；另一種是在疾病晚期替換丟失的感光細胞。就目前醫(yī)學(xué)技術(shù)而言，要成功替換感光細胞還有很大的困難，而“感光細胞的營救”更切實際。上述的藥物治療方法都屬于“感光細胞的營救”。維生素A在臨床上應(yīng)用最為廣泛，但其只能減緩而不是阻止RP的病程進展。神經(jīng)營養(yǎng)因子治療的合理給藥途徑還有待于研究改進，雪旺氏細胞移植的研究可能會很好的解決這一問題。目前對RP的基本生化機制和實驗性治療的分析，暗示了一個有效的治療方法似乎是關(guān)注于減少由于凋亡和光對視網(wǎng)膜作用產(chǎn)生的自由基損害。特別是尋找為了維持中央視力而保護遺傳性能完好的視錐細胞的治療方法。這一策略能通過1-2mg/100Kg/每日的deprenyl（通過它的代謝產(chǎn)物desmethyl-deprenyl起到抗凋亡作用）的應(yīng)用得到實現(xiàn)，抗凋亡藥物的開發(fā)對RP治療很有價值。另外，避免視網(wǎng)膜毒性物質(zhì)、防止過度的光照射（特別是藍光）、保持微循環(huán)和攝入支持視桿/錐細胞與線粒體的結(jié)構(gòu)及功能的重要營養(yǎng)物質(zhì)對RP的治療也很重要。深入研究RP突變基因引發(fā)感光細胞凋亡的具體機制，對治療RP特效藥物的開發(fā)十分重要。原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一組視網(wǎng)膜光感受細胞和色素上皮細胞變性為主的進行性遺傳性營養(yǎng)不良性退行病變,迄今尚無特殊療法。

維生素類藥物（DHA等）可干預(yù)視網(wǎng)膜色素上皮異常代謝，國外有人用其治療RP，但報道視功能改善的客觀性資料不多。視網(wǎng)膜組織移植治療視網(wǎng)膜色素變性的研究尚在試驗階段，即使移植的視網(wǎng)膜組織無免疫排斥反應(yīng)，也只是在視網(wǎng)膜的有限區(qū)域內(nèi)替代了凋亡的RPE細艇和感光細胞。整個視網(wǎng)膜的移植、供體和受體之間的神經(jīng)元與感光細胞在移植后生存等尚在研究之中。基因治療近年逐漸興起，但目的基因和載體的研究也處于實驗室研究階段，要想達到基因宿主體內(nèi)長期高效表達這一目標，穩(wěn)定的進入、整合、表達等許多技術(shù)關(guān)鍵有待解決。

睫狀動脈搭橋是指將任意一條或多條眼外肌的部分肌束經(jīng)鞏膜隧道移植于脈絡(luò)膜上腔或埋入鞏膜瓣的深層，故稱為眼外肌植入術(shù)也有文獻稱為眼外肌移植術(shù)、眼外肌埋入術(shù)、眼外肌埋藏術(shù)、眼外肌搭橋術(shù)或眼外肌脈絡(luò)膜貼附術(shù)等。關(guān)于眼外肌植入術(shù)的作用原理可能有以下幾點1)眼外肌,尤其是4條直肌具有豐富的血管,植入脈絡(luò)膜上腔或鞏膜瓣的深層,由于肌束內(nèi)的血管與脈絡(luò)膜建立側(cè)枝循環(huán),增進與改善視網(wǎng)膜組織的營養(yǎng);(2)由于眼球運動使眼肌的活動或牽引作用使脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的血液循環(huán)得到改善;(3)通過手術(shù)產(chǎn)生的生物原刺激作用,促進了眼內(nèi)組織的新陳代謝。

運用眼外肌鞏膜瓣深層植入進行睫狀動脈搭橋，重建脈絡(luò)膜睫狀血管系統(tǒng)，通過肌束內(nèi)的血管與脈絡(luò)膜建立側(cè)枝循環(huán),增進與改善視網(wǎng)膜組織的營養(yǎng)，一定程度上可以治療視網(wǎng)膜色素變性。目前的分子遺傳分物學(xué)所知：RP是由多基因缺陷（可達100多種基因缺陷?。?dǎo)致的視網(wǎng)膜及神網(wǎng)膜色素上皮營養(yǎng)代謝障礙。RP不是缺血或血管疾病所致，隨著病情的進展，視網(wǎng)膜組織對血供的需求是下降的（細胞都死掉了，要那么多血干嘛？），所以晚期會有血管變細的改變，但這種循環(huán)功能的下降是結(jié)果而并非原因。所以任何血管搭橋手術(shù)都不可能有效目前治療主要還是中西醫(yī)結(jié)合治療，改善微循環(huán)為主視網(wǎng)膜色素變性應(yīng)該做哪些檢查？眼底檢查所見本病早期雖已有夜盲眼底可完全正常俟后隨病程進展而漸次出現(xiàn)眼底改變典型的改變有1）視網(wǎng)膜色素沉著：始于赤道部色素呈有突的小點繼而增多變大呈骨細胞樣有時呈不規(guī)則的線條狀圍繞赤道部成寬窄不等的環(huán)狀排列色素多位于視網(wǎng)膜血管附近特別多見于靜脈的前面可遮蓋部分血管或沿血管分布于血管分支處更為密集以后色素沉著自赤道部向后極和周邊逐漸擴展最后布滿整個眼底在此同時視網(wǎng)膜色素上皮層色素脫失暴露出脈絡(luò)膜血管而呈豹紋狀眼底晚期脈絡(luò)膜血管亦硬化呈黃白色條紋玻璃體一般清晰有時偶見少數(shù)點狀或線狀混濁2）視網(wǎng)膜血管改變：血管一致性狹窄隨病程進展而加重尤以動脈為顯著在晚期動脈成細線狀于離開視盤一段距離后即難以辨認而似消失但不變從白線亦無白鞘包繞3）熒光血管眼底造影所見：背景熒光大片無熒光區(qū)提示脈絡(luò)膜毛細血管層萎縮視網(wǎng)膜血管可有閉塞有時還可見到后極部或周邊部斑駁狀熒光斑視網(wǎng)膜色素變性是由什么原因引起的？本病為遺傳性疾病其遺傳方式有常染色體隱性顯性與性連鎖隱性三種以常染色體隱性遺傳最多；顯性次之；性連鎖隱性遺傳最小目前認為常染色體顯性遺傳型至少有兩個基因座位位于第一號染色體短臂與第三號染色體長臂性連鎖遺傳基因位于X染色體短壁一區(qū)一帶及二區(qū)一帶關(guān)于發(fā)病機制近20～30年中有了一些瓣的線索根據(jù)電鏡組織化學(xué)電生理眼底血管熒光造影等檢查資料推測認為本病的發(fā)生主要由于視網(wǎng)膜色素上皮細胞對視細胞外節(jié)盤膜的吞噬消化功能衰退致使盤膜崩解物殘留規(guī)程形成一層障礙物妨礙營養(yǎng)物質(zhì)從脈絡(luò)膜到視網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)動從而引起視細胞的進行性營養(yǎng)不良及逐漸變性和消失這個過程已在一種有原發(fā)性視網(wǎng)膜色素性的RCS鼠視網(wǎng)膜中得到證實至于色素上皮細胞吞噬消化功能衰竭的原因目前還不清楚可能與基因異常某種或某些酶的缺乏有關(guān)在免疫學(xué)方面近年研究發(fā)現(xiàn)本病患者體液免疫細胞免疫均有異常玻璃體內(nèi)有激活的T細胞B細胞與巨噬細胞視網(wǎng)膜色素上皮細胞表達HLA-DR抗原正常人則無此種表現(xiàn)同時也發(fā)現(xiàn)本病患者有自身免疫現(xiàn)象但對本病是否有自身免疫病尚無足夠依據(jù)在生化方面同時也發(fā)現(xiàn)本病患者有自身免疫現(xiàn)象但對本病是否有自身免疫病尚無足夠依據(jù)在生化方面發(fā)現(xiàn)本病患者脂質(zhì)代謝異常視網(wǎng)膜中有脂褐質(zhì)的顆粒積聚；鋅銅硒等微量元素及酶代謝亦有異常綜上所述本病可能存在著多種不同的發(fā)病機理視網(wǎng)膜色素變性可以并發(fā)哪些疾?。亢髽O性白內(nèi)障是本病常見的并發(fā)癥一般發(fā)生于晚期晶體混濁呈星形位于后囊下皮質(zhì)內(nèi)進展緩慢最后可致整個晶體混濁約1%～3%病例并發(fā)青光眼多為寬角閉角性少見有人從統(tǒng)計學(xué)角度研究認為青光眼是與本病伴發(fā)而非并發(fā)癥約有50%的病例伴有近視近視多見于常染色體隱性及性連鎖性隱性遺傳患者亦可見于家族中其他成員聾啞病兼患本病者亦高達19.4%視網(wǎng)膜與內(nèi)耳Corti器官均源于神經(jīng)上皮所以二者的進行性變性可能來自同一基因

色素變性與耳聾不僅可發(fā)生于同一患者也可分別發(fā)生于同一家族的不同成員但二者似乎不是源于不同基因可能為同一基因具有多向性所致本病可伴發(fā)其他遺傳性疾病比較常見者為間腦垂體區(qū)及視網(wǎng)膜同時罹害的Laurence-Moon-Bardt-Biedl綜合征典型者具有視網(wǎng)膜色素變性生殖器官發(fā)育不良肥胖多指（趾）及智能缺陷五個組成部分該綜合征出現(xiàn)于發(fā)育早期在10歲左右（或更早）已有顯著臨床表現(xiàn)五個組成部分不是具備者稱不完全型此外本病尚有一睦眼或其他器官的并發(fā)或伴發(fā)疾病少見視網(wǎng)膜色素變性有哪些表現(xiàn)及如何診斷？視網(wǎng)膜桿體受累因而產(chǎn)生夜盲而為童年初期出現(xiàn)的一個癥狀中周部環(huán)形暗點(通過視野檢查發(fā)現(xiàn))逐步擴大以致最后中心視力減退檢眼鏡下最突出的發(fā)現(xiàn)是在視網(wǎng)膜赤道部有骨細胞樣外形的黑色素沉著視網(wǎng)膜動脈狹窄視乳頭可呈黃蠟色其他臨床表現(xiàn)有變性性玻璃體混濁白內(nèi)障和近視本病尚可合并先天性聽覺衰減