制藥工藝用水驗證培訓(xùn)課件

制藥工藝用水驗證微生物限度舉例(2005版藥典)1、口服給藥制劑（片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑等等）細(xì)菌:每一克不得超過1000個。每一克或一毫升不得超過100個。2、眼部給藥制劑細(xì)菌:每一克或一毫升不得超過10個霉菌和酵母菌數(shù):每一克或一毫升不得檢出3、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細(xì)菌數(shù):每一克、一毫升或十平方厘米不得超過10個9/18/20242制藥工藝用水驗證產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項技術(shù)選擇預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設(shè)計參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計建造驗收/試車/驗證運行和維護(hù)設(shè)計驗證操作管理制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計、驗證和運行管理流程9/18/20243制藥工藝用水驗證一。概述制藥工藝用水的定義制藥工藝用水的用途GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求9/18/20244制藥工藝用水驗證1、制藥工藝用水的定義（2005版藥典）工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。9/18/20245制藥工藝用水驗證1.1中國藥典2005版中注射用水與純化水的主要區(qū)別制水來源和途徑不同，純化水為蒸餾法，離子交換法，反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑；注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水無細(xì)菌內(nèi)毒素的要求，注射用水要求每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。微生物限度不同。9/18/20246制藥工藝用水驗證1.2純化水和注射用水2005年版新增微生物限度純化水：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個。注射用水:細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100毫升不得超過10個。9/18/20247制藥工藝用水驗證1.3中國藥典2005版、歐洲藥典、美國藥典版關(guān)于純化水的標(biāo)準(zhǔn)

中國2005版歐洲藥典USP28版總鹽量5種鹽，重金屬0.3PPM0.1PPM------硝酸鹽0.06PPM0.2PPM------電導(dǎo)率------4.3us/cm200C1.3us/cm200C微生物限度100CFU/Ml100CFU/ML100CFU/ML總有機(jī)碳------<0.5mg/l<0.5mg/l9/18/20248制藥工藝用水驗證1.4制藥工藝用水的定義（美國藥典31版）DrinkingWater飲用水PurifiedWater純化水SterilePurifiedWater無菌純化水WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection無菌注射用水BacteriostaticWaterforInjection帶抑菌劑注射用水SterileWaterforIrrigation無菌沖洗用水SterileWaterforInhalation無菌吸入用水9/18/20249制藥工藝用水驗證2、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（1）飲用水:可用于中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取工藝（附錄七、19）藥材凈制時的漂洗，制藥用具的粗洗用水。也可作為藥材的提取溶劑9/18/202410制藥工藝用水驗證2、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（2）純化水：非無菌制劑：配料（附錄三、14）直接接觸非無菌產(chǎn)品的設(shè)備、器具、包裝材料的最后一次洗滌。（附錄三、14）非無菌原料藥的精制工藝用水（附錄四、15）純化水：配置普通藥物制劑的容器或試驗用水可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提供溶劑口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑非滅菌制劑用器具的精洗用水也用作非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑純化水不得用于注射劑和配制與稀釋9/18/202411制藥工藝用水驗證注射用水：無菌原料藥：精制工藝用水（附錄四、15）直接接觸無菌原料藥包裝材料的最后洗滌用水（附錄四、15）無菌制劑（注射劑、洗劑）的配料直接接觸無菌制劑的包裝材料的最后精洗用水（附錄二、6）注射用水配制注射劑的溶劑或稀釋劑注射用容器的精洗也可作為滴眼劑配置的溶劑2、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（3）9/18/202412制藥工藝用水驗證中國GMP檢查細(xì)則102*3401純化水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。103*3402注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存應(yīng)采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。104*3403儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管，應(yīng)規(guī)定儲罐和管道清洗、滅菌周期。105*3404生物制品生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。1063405水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9/18/202413制藥工藝用水驗證2.制藥工藝用水的用途9/18/202414制藥工藝用水驗證3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。GMP第三十四條接下頁9/18/202415制藥工藝用水驗證3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗，檢驗有記錄應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期GMP第七十一條接下頁9/18/202416制藥工藝用水驗證3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP附錄一，第5條藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng)GMP附錄一，第4條9/18/202417制藥工藝用水驗證二、工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計要求1.水質(zhì)與水的凈化技術(shù)。2.純水/注射用水制備的設(shè)計要求。3.純水/注射用水系統(tǒng)的設(shè)計要求9/18/202418制藥工藝用水驗證

1

水質(zhì)與水的凈化技術(shù)1.1水質(zhì) 水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時間、地點、氣候而變化。

9/18/202419制藥工藝用水驗證1水質(zhì)與水的凈化水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見后頁）2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機(jī)物如有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機(jī)物，用顆粒計數(shù)器來反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原9/18/202420制藥工藝用水驗證——電解質(zhì)各類可溶性的無機(jī)物，有機(jī)物，在水中以離子狀態(tài)存在

因其具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率的方法反映此類電解質(zhì)在水中的相對含量

不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M

.cm(北歐.厘米）,即0.055

s/cm(微西門子/厘米)水的電導(dǎo)率隨溫度而變化.9/18/202421制藥工藝用水驗證1.2水的凈化技術(shù)（一）純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水 制備系統(tǒng)+貯存分配系統(tǒng)前處理、脫鹽、后處理貯罐，分配，滅菌+9/18/202422制藥工藝用水驗證1.2水的凈化技術(shù)（二） 注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求；注射用水純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)9/18/202423制藥工藝用水驗證1.2水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù)目的：去除原水中的懸浮物、膠體、微生物去除原水中過高的濁度和硬度物理方法： 澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法： 加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚9/18/202424制藥工藝用水驗證1.2水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù)視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。9/18/202425制藥工藝用水驗證RO設(shè)備9/18/202426制藥工藝用水驗證1.3水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù)EDI,紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過9/18/202427制藥工藝用水驗證預(yù)處理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval

懸浮固體去除SuspendedSolidsRemoval

除氯SuspendedSolidsRemoval

阻垢處理SuspendedSolidsRemoval

微生物控制Dual/MultiMediaFilter介質(zhì)過濾CartridgeFilter過濾器ActivatedCarbon

活性炭ChemicalInjection

加入化學(xué)劑WaterSoftener

軟化水ChemicalInjection

加入化學(xué)劑Ultraviolet

紫外燈Chlorine

氯化物Ozone

臭氧Heat

加熱9/18/202428制藥工藝用水驗證USP純水PURIFIEDWATER

AlternativeSystems#1and#2Drinking

WaterPretreatment

預(yù)處理FinalTreatment終處理1PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosis1stPassReverseosmosis1stPassFinalTreatment終處理2PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosisElectrodeionizationIonExchangePharmaceuticalWaterStorage/Distribution#1#2WellWater

井水SurfaceWater

地表水9/18/202429制藥工藝用水驗證USP純水PURIFIEDWATER

AlternativeSystems#3and#4Drinking

WaterPretreatment

預(yù)處理FinalTreatment終處理1PrimaryIonRemovalPolishingIonExchangeElectrodialysisIonExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltravioletFinalTreatment終處理2IonRemovalandPolishingDistillation,VCDistillation,SEDistillation,MEPharmaceuticalWaterStorage/Distribution#3#4WellWater

井水SurfaceWater

地表水9/18/202430制藥工藝用水驗證典型流程TYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPESTYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPES(2)PROCESSUNITOPERATIONPRETREATMENTFINALTREATMENTPrimaryFiltrationSofteningActivatedCarbonFiltration(1)IonExchange(Cation/Anion-1ststage)RO(1stPass)RO(2ndPass)IonExchange(MixedBed-2ndPass)EDIUltrafiltrationROWaterXXXXXDIWaterXXXXRO/DIWaterXXXXXRO/DIWater(Alternative)XXXXXXRO/EDIWaterXXXXXDI/UFWaterXXXXXRO/DI/UFWaterXXXXXXUFWaterXXXXDrinkingWater9/18/202431制藥工藝用水驗證技術(shù)參數(shù)ParameterRange設(shè)計參數(shù)：設(shè)計者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5μs/cm。正常操作參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者的實際正常運行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0μs/cm。最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3μs/cm。設(shè)計參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)行為限度(ActionLimit)報警條件(AlertLimit)9/18/202432制藥工藝用水驗證

2.純水/注射用水制備的設(shè)計要求。

2.1一般原則

以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù)

應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù)

選用適當(dāng)?shù)?，?jīng)濟(jì)的技術(shù)手段，并非運用上述所有處理技術(shù)9/18/202433制藥工藝用水驗證2.2預(yù)處理設(shè)計要求（一）預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備

水源中懸浮物含量較高需設(shè)置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化－還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細(xì)菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌9/18/202434制藥工藝用水驗證2.2預(yù)處理設(shè)計要求（二）若選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。

若選用活性碳過濾器，要求設(shè)有機(jī)物存放地，并有反洗，消毒功能。

9/18/202435制藥工藝用水驗證2.3脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求1去離子器，應(yīng)在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐；

若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處須裝保安過濾器材５

或是3

；

通過混床的直接入純水罐前，應(yīng)設(shè)微孔過濾器，以防細(xì)小樹脂流入，過濾器應(yīng)配有壓差表；

通過混合床的純水須保持循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀（手動／自動記錄）；

9/18/202436制藥工藝用水驗證2.3脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求2紫外燈滅菌的光強(qiáng)隨時間衰減，應(yīng)有光強(qiáng)度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管；陰、陽混床及反滲透裝置，EＤＩ，應(yīng)設(shè)有定期反洗裝置前處理階段管材多選用ＡBＳ工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材9/18/202437制藥工藝用水驗證2.4注射用水系統(tǒng)設(shè)計要求蒸餾水機(jī)的設(shè)計要求 A. 材質(zhì)：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍 化處理

B. 焊接

C. 控制

D. 冷凝器

E. 排氣

9/18/202438制藥工藝用水驗證3.純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計3.1純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)，雷諾數(shù)大于4000儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管—3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-----貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進(jìn)入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2

疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器9/18/202439制藥工藝用水驗證3.2純水/注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計要求1A. 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。B. 貯水罐安裝0.2

疏水性的過濾器。C. 采用蒸汽消毒時，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器相應(yīng)的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。D. 應(yīng)設(shè)加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E. 貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。F. 輸送泵耐受高溫，并選擇機(jī)械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應(yīng)較小。電機(jī)功率應(yīng)足夠大。泵的潤滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接，兩段連續(xù)的管壁差不大于0.5mm。9/18/202440制藥工藝用水驗證3.2注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求２I. 管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。J. 用蒸汽滅菌時，管線上應(yīng)設(shè)有足夠的疏水器；疏水器的選型應(yīng)與壓力和流量相配。K. 管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應(yīng)裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。L. 使用點裝閥門處的死角長度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍。M. 管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。N. 貯存、分配系統(tǒng)應(yīng)配備壓力，溫度、流量、電導(dǎo)等儀器表，必要的控制調(diào)節(jié)器。O. 用清洗蒸汽消毒時，消毒溫度在職121oC以上。P. 整個系統(tǒng)設(shè)置必要的取樣閥，取樣閥應(yīng)避免死角，耐受滅菌操作。9/18/202441制藥工藝用水驗證水系統(tǒng)流程Design19909/18/202442制藥工藝用水驗證水系統(tǒng)流程Design19979/18/202443制藥工藝用水驗證水系統(tǒng)流程Design

19999/18/202444制藥工藝用水驗證七種常見的儲存分配流程和三種用水點一罐一批，管路循環(huán)一罐一批，單程管路-盲管單罐雙回路熱儲存，熱分配室溫儲存和室溫分配熱儲存，冷分配再加熱熱儲存，冷分配9/18/202445制藥工藝用水驗證1.BatchedTank,RecirculatingSystem9/18/202446制藥工藝用水驗證2.Branched/DeadEnded9/18/202447制藥工藝用水驗證3.ParallelLoops,singleTank9/18/202448制藥工藝用水驗證4.HotStorage,HotDistribution9/18/202449制藥工藝用水驗證5.2OzonatedStorageandDistribution9/18/202451制藥工藝用水驗證6.HotStorage,CoolandReheat9/18/202452制藥工藝用水驗證7.HotStorage,SelfContainedDistribution9/18/202453制藥工藝用水驗證8.1SinglePointOfUse,Steamed9/18/202454制藥工藝用水驗證8.2PointOfUseInstalledinSubloop9/18/202455制藥工藝用水驗證8.3PointOfUseHeatExchangerWithMultipleBranchedUsers9/18/202456制藥工藝用水驗證滅菌方法通常有下列滅菌方法1）

熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）

熱力滅菌 ------1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）

化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）

臭氧消毒5）

紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達(dá)到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。9/18/202457制藥工藝用水驗證為什么GMP規(guī)定注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。

呼吸器：向貯罐注水水時，空氣向外排出，貯罐出水，外部空氣經(jīng)呼吸器進(jìn)入貯罐，使其不至于成真空狀態(tài)。疏水性材質(zhì):向外排氣時，水蒸氣經(jīng)呼吸器會冷凝成水，選用疏水性材質(zhì)使水不易附著其上，減少微生物污染的機(jī)會。為什么0.2um：向里吸氣時，室外含菌的空氣可經(jīng)過0.2um的過濾器，除去大多數(shù)微生物，使進(jìn)入貯罐里空氣污染水質(zhì)的風(fēng)險減少。為什么做完整性測試：測試0.2um過濾器無缺陷、無滲漏，保證進(jìn)入空氣除菌的有效性。9/18/202458制藥工藝用水驗證管材的表面粗糙度一般工程的標(biāo)準(zhǔn)在0.25um---0.8um。光壁光滑，微生物不易附著，即使有微生物附著，愈光滑的管壁，容易清洗和滅菌。但粗糙度在0.25um的造價可以是0.8um的2-3倍。

9/18/202459制藥工藝用水驗證

三、工藝用水（純化水、注射用水）的驗證

1. 驗證概述驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)9/18/202460制藥工藝用水驗證驗證概述

驗證在工業(yè)上的發(fā)展1978年－滅菌過程1981年－水系統(tǒng)1982年－HVAC系統(tǒng)1985年－診斷學(xué)；無菌填充罐裝；無防腐劑產(chǎn)品1986年－計算機(jī)系統(tǒng)1986年－大包裝產(chǎn)品1990年－生物工藝學(xué)9/18/202461制藥工藝用水驗證純化水、