老年糖尿病藥物治療

老年糖尿病的藥物(yàowù)治療共四十頁(yè)

老年(lǎonián)糖尿病發(fā)病率高IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估計(jì)，60歲～79歲人群中超過(guò)19%患有糖尿病，此外超過(guò)一半的2型糖尿病患者未被確診，導(dǎo)致糖尿病診斷之前就有致殘并發(fā)癥的發(fā)生1ADA2012糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中表明>65歲的老年人的糖尿病發(fā)病率至少(zhìshǎo)為20%，未來(lái)十幾年中，這一數(shù)字還將快速增長(zhǎng)2中國(guó)楊文英教授所做的流行病學(xué)研究顯示，老年人(≥60歲)中糖尿病檢出率已高達(dá)20.4％，遠(yuǎn)高于40~59歲(11.5％)和20~39歲(3.2％)人群的檢出率31.老年2型糖尿病管理全球指南2.2012年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)3.YangWLuJ，WengJ，eta1．PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J]．NEnglJMed2010，362(12：1090-1101.共四十頁(yè)老年(lǎonián)糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖中國(guó)(zhōnɡɡuó)老年學(xué)雜志.2009.(15):1872-1873.P<0.05P<0.05選取近3個(gè)月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者,分為老年組(≥60歲,n=240)和非老年組(<60歲,n=238),用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測(cè)血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點(diǎn)共四十頁(yè)老年(lǎonián)糖尿病患者低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加ShorrRI,RayWA,DaughertyJR,etal.ArchInternMed.1997;157:1681-6.一項(xiàng)回顧性隊(duì)列(duìliè)研究，納入19932例糖尿病患者，年齡≥65歲，應(yīng)用口服藥或胰島素治療，評(píng)估嚴(yán)重低血糖發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。應(yīng)用多元回歸方法校正其他混雜因素后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p<0.05共四十頁(yè)老年患者(huànzhě)更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖3.03.54.02.5動(dòng)脈血糖（mmol/L）年輕(niánqīng)患者感知低血糖癥狀嚴(yán)重低血糖老年人不僅對(duì)低血糖癥狀感知的閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.

老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007共四十頁(yè)老年(lǎonián)患者發(fā)生低血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重后果《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專(zhuān)家(zhuānjiā)共識(shí)》《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專(zhuān)家共識(shí)》“…老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無(wú)感知低血糖，患者常常在沒(méi)有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險(xiǎn)，往往因錯(cuò)過(guò)搶救時(shí)機(jī)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡…”“…老年人多伴有心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中…”死亡誘發(fā)心腦血管事件共四十頁(yè)老年(lǎonián)糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)高BrunkhorstFM,etal.Infection.2005;33:Suppl1:19-203530252015105010-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980-8990-99年齡組（歲）頻率（%）無(wú)低血糖（n=453）低血糖（n=35）共四十頁(yè)老年患者(huànzhě)發(fā)生低血糖的重要危險(xiǎn)因素IDF,MANAGINGOLDERPEOPLEWITHTYPE2DIABETESGLOBALGUIDELINE2013老年患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)因素：肝腎(ɡānshèn)功能不全共四十頁(yè)老年(lǎonián)糖尿病腎心肝功能減退老年人常伴多器官(qìguān)功能減退（如：腎、心、肝功能不良者）07年《中國(guó)2型糖尿病治療指南》ChinJInternMed,November2008,Vol.47,No.11301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科236例住院病人資料2共四十頁(yè)老年(lǎonián)糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高Diabetes&Metabolism.2011,37(2):131–138134例年齡＞65歲的糖尿病患者參與評(píng)估老年(lǎonián)糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點(diǎn)和對(duì)代謝的影響。共四十頁(yè)老年糖尿病患者合并(hébìng)用藥多CaugheyGE,etal.DiabetesResClinPract.2010;87(3):385-393抗凝治療抗血小板治療焦慮心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛風(fēng)癲癇高脂血癥高血壓甲亢

缺血性心臟病-心絞痛缺血性心臟病-高血壓骨質(zhì)疏松疼痛炎癥/疼痛精神病反應(yīng)性氣道疾病類(lèi)固醇反應(yīng)疾病過(guò)敏18,968名老年(lǎonián)DM患者(≥65歲)71.3%的患者同時(shí)服用多種藥物（≥5種藥物）共四十頁(yè)中國(guó)(zhōnɡɡuó)2型糖尿病防治指南2013版指南對(duì)于老年糖尿病同樣強(qiáng)調(diào)在不出現(xiàn)低血糖的前提下根據(jù)患者情況制定個(gè)體化控制目標(biāo)，達(dá)到適度血糖控制共四十頁(yè)中國(guó)成人(chéngrén)2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議

《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿(qiányán)雜志（電子版）》2011年第3卷第4期HbA1c水平適用人群＜6.0%新診斷、年輕、無(wú)并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無(wú)低血糖和體重增加等不良反應(yīng)；勿需降糖藥物干預(yù)者；合并妊娠；妊娠期發(fā)現(xiàn)的糖尿?。?.5%＜65歲無(wú)糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾??；糖尿病計(jì)劃妊娠＜7.0%＜65歲口服降糖藥物不能達(dá)標(biāo)合用或改用胰島素治療；≥65歲，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臟器功能良好，預(yù)期生存期＞15年；胰島素治療的糖尿病計(jì)劃妊娠≤7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危＜8.0%≥65歲，預(yù)計(jì)生存期5～15年＜9.0%≥65歲或惡性腫瘤預(yù)期生存期＜5年；低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差注：達(dá)標(biāo)的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血紅蛋白；HbA1c較高者應(yīng)防止高血糖癥狀、急性代謝紊亂和感染老年糖尿病患者控制目標(biāo)需個(gè)體化，但總體來(lái)看較正常人群目標(biāo)要求相對(duì)寬松共四十頁(yè)‘OminousOctect:PathophysiologicalContributionstoHyperglycemiainType2Diabetes

5.GutcarbohydrateabsorptionPeripheralglucoseuptakeHepaticglucoseproduction---1.Pancreatic

insulinsecretion2.Pancreatic

glucagonsecretionHYPERGLYCEMIA6.Fat-increasedlipolysis,incFFA7.Brain-Inc.AppetiteInsulinResistance,Decrease,GLP-18.Kidney-3.Muscle4.Liver共四十頁(yè)傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于(jīyú)腸促胰素的治療SGLT2抑制劑(鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑)藥物(yàowù)治療共四十頁(yè)IDF2013老年糖尿病管理指南治療(zhìliáo)路徑藥物選擇時(shí)應(yīng)首先考慮(kǎolǜ)腎功能，低血糖，藥物副作用等多種因素雙胍在老年人中依然為一線(xiàn)首要選擇，除非有嚴(yán)重肝腎功能損傷整體評(píng)估功能狀態(tài)Frailty虛弱認(rèn)知功能預(yù)期壽命磺脲類(lèi)降糖藥，二肽基肽酶-4抑制劑共四十頁(yè)共四十頁(yè)

機(jī)制:減少肝糖輸出；促進(jìn)(cùjìn)無(wú)氧酵解不影響胰島素分泌/不增加或減輕體重/改善脂代謝鹽酸二甲雙胍為主；苯乙雙胍（降糖靈）少用適用人群：2型糖尿病患者一線(xiàn)用藥臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低1-2%不良反應(yīng)：胃腸道，乳酸酸中毒（罕見(jiàn)，死亡率50%）禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，缺氧雙胍類(lèi)共四十頁(yè)磺脲類(lèi)機(jī)制:刺激胰島β細(xì)胞(xìbāo)分泌胰島素適用人群：有一定胰島功能的2型糖尿病患者

HbA1c減低1-2%不良反應(yīng)：低血糖/體重增加/過(guò)敏禁忌癥：1型糖尿病及胰島功能衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不全共四十頁(yè)第一代：甲磺丁脲（D860）氯磺丙脲第二代:格列苯脲（優(yōu)降糖，消渴(xiāokě)丸）2.5mg/片格列吡嗪（美吡達(dá)，瑞易寧）5mg/片格列齊特（達(dá)美康）80mg/片格列喹酮（糖適平）30mg/片格列美脲（亞莫利）1mg/片磺脲類(lèi)種類(lèi)(zhǒnglèi)共四十頁(yè)格列奈類(lèi)

機(jī)制:促泌劑，與磺脲類(lèi)類(lèi)似，但結(jié)合特性不同

-結(jié)合時(shí)間短，解離速度(sùdù)快瑞格列奈/那格列奈

-吸收快，起效快，作用時(shí)間短適宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高為主的患者臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低0.3-1.5%不良反應(yīng)：低血糖共四十頁(yè)α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑

機(jī)制:

抑制小腸α-糖苷酶，碳水化合物不能水解為單糖吸收阿卡波糖/伏格列波糖適宜(shìyí)人群：碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高患者臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低0.5-0.8%不良反應(yīng)：胃腸道不適（脹氣、腸鳴、腹痛、腹瀉等）禁忌癥：過(guò)敏，糖尿病昏迷/酮癥，慢性胃腸疾患/梗阻/潰瘍共四十頁(yè)噻唑(sāizuò)烷二酮類(lèi)

機(jī)制:過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）γ的合成配體促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)，改善胰島素敏感性羅格列酮/吡格列酮臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)(zhèngshí)，HbA1c減低1.0-1.5%不良反應(yīng)：水腫和體重增加禁忌癥：心功能II級(jí)以上/肝功能不全/嚴(yán)重骨質(zhì)疏松/骨折史

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010版）》共四十頁(yè)常用胰島素制劑和作用(zuòyòng)特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間短效人胰島素15-60min2-4h5-8h速效胰島素類(lèi)似物(賴(lài)脯胰島素)10-15min1-1.5h4-5h(門(mén)冬胰島素)10-15min1-2h4-6h中效人胰島素2.5-3h5-7h13-16h長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物(甘精胰島素)2-3h------~30h(地特胰島素)3-4h3-14h~24h預(yù)混人胰島素0.5h2-12h14-24h預(yù)混胰島素類(lèi)似物10-20min0.5-4h14-24h——中國(guó)2型糖尿病防治(fángzhì)指南（2010年版）共四十頁(yè)低血糖體重增加胰島素性水腫過(guò)敏反應(yīng)：表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等局部反應(yīng)(fǎnyìng)：皮下脂肪萎縮胰島素治療(zhìliáo)的不良反應(yīng)共四十頁(yè)傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療(zhìliáo)基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑藥物(yàowù)治療共四十頁(yè)腸促胰素是在攝食(shèshí)后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖達(dá)到相同血糖濃度時(shí)，口服葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌,由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素這一現(xiàn)象即所謂的“腸促胰素效應(yīng)(IncretinEffect)”該腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%什么(shénme)是腸促胰素NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.共四十頁(yè)已明確的兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽-1(GLP-1)由回腸L細(xì)胞合成和釋放多作用位點(diǎn)：胰腺

和

細(xì)胞、消化道、中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)通過(guò)受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽(GIP)由空腸K細(xì)胞合成和分泌作用位點(diǎn)：主要是胰腺

細(xì)胞，也對(duì)脂肪細(xì)胞起作用通過(guò)受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）2型糖尿病主要是GLP-1受損兩種主要(zhǔyào)的腸促胰素分別是GLP-1和GIPWeiY,etal.FEBSLett.1995;358:219-224.;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876-913.;ThorensB.DiabeteMetab.1995;21:311-318.共四十頁(yè)GLP-1在人體(réntǐ)中的效用:

腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低(jiàngdī)食欲

細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β細(xì)胞反應(yīng)減輕β細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌共四十頁(yè)GLP-1類(lèi)似物或激動(dòng)劑降低(jiàngdī)體重，葡萄糖依賴(lài)的降糖作用，很少低血糖反應(yīng)艾塞那肽利魯那肽共四十頁(yè)DPP-4快速(kuàisù)降解

GLP-1,限制其持續(xù)作用一次性皮下注射(píxiàzhùshè)后時(shí)間

(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6共四十頁(yè)DPP-4抑制劑的作用(zuòyòng)機(jī)制進(jìn)食(jìnshí)葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌通過(guò)肌肉和脂肪組織增加葡萄糖利用減少肝臟葡萄糖釋放，改善血糖控制整體水平葡萄糖依賴(lài)性胰高血糖素抑制?細(xì)胞α細(xì)胞DPP2-4活性GLP1-1(7-36)無(wú)活性GLP1-1(9-36)酰胺酶從氨基端切除2個(gè)氨基酸腸道胰腺1.Glucagon-likepeptide.2.Dipeptidyl-peptidase.

Source:AdaptedfromDruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12:87–100; AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372.DPP-4抑制劑共四十頁(yè)已上市(shàngshì)及即將上市(shàngshì)的DPP-4抑制劑RobertaBaettaetal.Drugs2011;71(11):1441-1467

化學(xué)名

商品名用法批準(zhǔn)上市時(shí)間藥廠Sitagliptin

西格列汀捷諾維Januvia100mgqdUS2006MSDVildagliptin維格列汀佳維樂(lè)Galvus50mgbidEU2007NovartisSaxagliptin沙格列汀安立澤Onglyza5mgqdUS2009BMS/AZAlogliptin阿格列汀Nesina25mgqdJapan2010TakedaLinagliptin利格列汀歐唐寧Trajenta5mgqdUS2011BI/Lilly共四十頁(yè)人體血液中的葡萄糖可以(kěyǐ)自由地經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)90%的葡萄糖在腎小管S1段經(jīng)SGLT2重吸收10%的葡萄糖在腎小管S3段經(jīng)SGLT1重吸收SGLT2抑制劑通過(guò)特異地抑制(yìzhì)SGLT2的活性，阻止腎臟中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖無(wú)法從尿液進(jìn)入血液，而降低血糖。SGLT2抑制劑共四十頁(yè)SGLT1SGLT2組織分布小腸、腎臟、心和氣管腎臟轉(zhuǎn)移物質(zhì)葡萄糖和半乳糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖能力低高與葡萄糖親和力高低作用膳食葡萄糖吸收腎葡萄糖重吸收腎葡萄糖重吸收SGLT1與SGLT2的比較(bǐjiào)：在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在腎臟中表達(dá)，

SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要(zhǔyào)作用。共四十頁(yè)SGLT2抑制劑研究(yánjiū)現(xiàn)狀

CompoundcompanystatusEmpagliflozin(BI10773)BoehringerIngelheimEMPADapagliflozin(Forxiga;達(dá)格列凈)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca歐洲上市Canagliflozin(JNJ-28431754,TA7284)Johnson&Johnson/Mitsubishi(三菱田邊制藥)美國(guó)上市BI44847BoegringerIngelheimPhaseIIIpragliflozin(ASP1941)Astellas(安斯泰來(lái)制藥)/KotobukiPhaseIIIYM543Astellas(安斯泰來(lái)制藥)/KotobukiPhaseIILX4211LexiconPhaseIIR-7201(CSG452,Tofogliflozin)Roche/ChugaiPhaseIIIISIS388626IsisPhaseIDSP-3235(KGA3235,GSK1614235)Dainippon/Kissei