中國(guó)藥物研發(fā)新思維

中國(guó)現(xiàn)階段藥物研發(fā)的思路從市場(chǎng)上去找需求，做好充足的市場(chǎng)調(diào)研。從文獻(xiàn)中檢索熱點(diǎn)領(lǐng)域，讓市場(chǎng)來(lái)檢驗(yàn)。從“重磅炸彈”藥物專利即將期滿的品種中去尋找。制藥行業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)

MajorChallengesFacingtheIndustry激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) Highlycompetitivemarketplace公眾以及政治壓力 Publicandpoliticalpressure后續(xù)產(chǎn)品線中技術(shù)突破產(chǎn)品的匱乏 Deficitofbreakthroughproductsinpipelines不斷縮短的市場(chǎng)專用權(quán)的時(shí)間 Decliningmarketexclusivityperiods全球發(fā)展策略 Globaldevelopmentstrategies科學(xué)和技術(shù)的不斷進(jìn)步 Scientificandtechnologicaladvances不斷變化的法規(guī)環(huán)境 Changingregulatoryenvironment研發(fā)成本的不斷上升 RapidlyrisinginR&Dcosts處方藥和非處方藥(OTC)產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模十億美元美國(guó)日本德國(guó)法國(guó)英國(guó)意大利中國(guó)巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美國(guó)日本德國(guó)中國(guó)法國(guó)英國(guó)意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012預(yù)測(cè)* * 根據(jù)2001年美元兌人民幣的名義貨幣匯率算出

資料來(lái)源：世界銀行；波士頓咨詢；eme；阿斯利康中國(guó)內(nèi)部分析對(duì)于一個(gè)有著全球化目標(biāo)的企業(yè)來(lái)說(shuō)，

中國(guó)市場(chǎng)的成功至關(guān)重要提高新藥研發(fā)成功率的策略與建議重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)：所選新藥應(yīng)為在其專利或行政保護(hù)期滿前兩年內(nèi)可提出注冊(cè)申請(qǐng)者，或研發(fā)非專利的通用名藥物。療效確切并判斷指標(biāo)明確、不良反應(yīng)較少、使用方法便于病人接受。與現(xiàn)用的同類藥品相比，其療效與安全性均明顯優(yōu)于已上市者，并具有一定特點(diǎn)及開發(fā)前景，有利于形成研發(fā)企業(yè)的特色。

根據(jù)國(guó)內(nèi)臨床用藥需求決定仿制新藥時(shí)，選題要盡量符合下列要求：劑量小、附加值高；用藥覆蓋面廣，易于產(chǎn)生顯著經(jīng)濟(jì)效益。所需原料與化學(xué)試劑國(guó)內(nèi)均能自給，技術(shù)有一定難度，在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的競(jìng)爭(zhēng)中有利于自我保護(hù)。企業(yè)決策者要避免一哄而上的重復(fù)仿制，以免浪費(fèi)人力、財(cái)力與時(shí)間。例如日本三菱-東京制藥株式會(huì)社研發(fā)的急性腦梗塞治療藥依達(dá)拉奉（Edaravone）已于2001年6月在日本上市，而我國(guó)竟有50多個(gè)單位重復(fù)仿制。如何避免此種現(xiàn)象，值得深思。藥物創(chuàng)新的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)歷史悠久的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)疾病資源的多樣性和豐富的臨床病例是全世界絕無(wú)僅有的“物美價(jià)廉”的科研人才以及在一些領(lǐng)域雄厚的科研基礎(chǔ)相對(duì)低廉的臨床試驗(yàn)成本我國(guó)新藥開發(fā)途徑選擇的思考突破性創(chuàng)新修飾性創(chuàng)新模仿性創(chuàng)新Me-too藥物創(chuàng)新是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展源動(dòng)力，me-too藥物將是最好的選擇Me-too藥物目的性強(qiáng)、投資少、周期短、成功率高仿中有創(chuàng)，創(chuàng)中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合仿制模仿創(chuàng)制75～94年，1000多個(gè)NCE中76%屬模仿Me-too藥物是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的中長(zhǎng)期目標(biāo)1.仿制的前提是要遵守保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)原則大力開發(fā)非專利藥物絕不鼓勵(lì)侵權(quán)，而是應(yīng)在遵守保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)原則的前提下合法的進(jìn)行。生產(chǎn)開發(fā)單位在進(jìn)行開發(fā)投資分析時(shí)應(yīng)密切關(guān)注所開發(fā)藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)狀況，以免因忽視這一問題造成不必要的損失。醫(yī)藥企業(yè)中必須配備專利代理人或?qū)＠蓭煹葘I(yè)人士。加強(qiáng)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)是指一切與醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)的發(fā)明創(chuàng)造和智力勞動(dòng)成果的財(cái)產(chǎn)權(quán)，其包括5大類：專利和技術(shù)秘密；商標(biāo)和商業(yè)秘密；涉及醫(yī)藥企業(yè)的計(jì)算機(jī)軟件；由醫(yī)藥組織人員創(chuàng)作或提供資金、資助等創(chuàng)作條件承擔(dān)責(zé)任的編輯作品的著作權(quán)；同其他單位合作中涉及研究開發(fā)、市場(chǎng)營(yíng)銷、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、投資等與經(jīng)營(yíng)管理有關(guān)的需要保密的技術(shù)、產(chǎn)品信息和藥品說(shuō)明書等。中國(guó)在醫(yī)藥方面對(duì)入世的承諾如果國(guó)外一個(gè)品種有20年的專利保護(hù)期，藥品注冊(cè)主管部門可以在該品種保護(hù)期滿前2～5年允許國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)仿制，在這期間可以進(jìn)行正常的藥品申報(bào)審理，可以發(fā)給企業(yè)新藥證書，但不發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)，一旦該品種專利期滿，即可進(jìn)行生產(chǎn)上市。1986～1993年與我國(guó)簽訂新藥行政保護(hù)的19個(gè)國(guó)家中，仍有藥品沒有在中國(guó)申請(qǐng)專利，這些品種國(guó)內(nèi)企業(yè)大可搶仿。以下幾種情形的藥品國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)可以仿制和銷售，不會(huì)存在侵權(quán)問題：中國(guó)在1986年到1993年之間的藥品發(fā)明專利進(jìn)行有條件的行政保護(hù)，保護(hù)期為7．5年。在行政保護(hù)期內(nèi)的藥品，中國(guó)制藥商不得仿制和上市；但對(duì)于已過(guò)7．5年保護(hù)期的藥品，中國(guó)藥商則可以仿制生產(chǎn)并在國(guó)內(nèi)上市。目前已過(guò)行政保護(hù)期的藥品有：非那甾胺（保列治Proscar）、頭孢克肟（Cefixime）和帕金寧（Sinemet）等。在1986年～1993年間的美、歐、日藥品發(fā)明專利，若外國(guó)發(fā)明單位來(lái)中國(guó)申請(qǐng)行政保護(hù)時(shí)，中國(guó)已有單位仿制生產(chǎn)或進(jìn)口并且正式上市該藥品，則該藥品可以繼續(xù)仿制生產(chǎn)和上市。仿制那些國(guó)外上市或沒上市，既沒有在中國(guó)申請(qǐng)專利也沒有獲得行政保護(hù)的新藥?！霸跁r(shí)間上爭(zhēng)取與國(guó)外同步”。根據(jù)相關(guān)規(guī)定，一旦申請(qǐng)SDA成功，有了國(guó)內(nèi)的注冊(cè)號(hào)，外國(guó)藥品也就不可能再在中國(guó)申請(qǐng)什么行政保護(hù)了。因?yàn)橛小拔迥辍毙滤幈O(jiān)測(cè)期，若國(guó)內(nèi)新藥已上市，也就不能再進(jìn)口了。從1993年起，國(guó)內(nèi)外凡是具有新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性的藥品發(fā)明都可在中國(guó)申請(qǐng)專利。如果獲得中國(guó)專利局批準(zhǔn)、從申請(qǐng)之日算起20年內(nèi)，在中國(guó)將禁止他人侵權(quán)仿制。然而，考慮到專利必須具有新穎性，如果每年國(guó)外的新專利未能在一年內(nèi)來(lái)我國(guó)及時(shí)申請(qǐng)中國(guó)專利以及沒有取得中國(guó)專利的藥品，則失去了新穎性，將不能再獲得中國(guó)專利的保護(hù)。那么，該類藥品也可以合法仿制，并在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)和上市。加入WTO后，該類藥品也是如此處理。國(guó)外的藥品發(fā)明雖已在中國(guó)申請(qǐng)專利并獲得受理，但其已停繳年費(fèi)并中止維持的，或已過(guò)專利保護(hù)期限的藥品，我國(guó)制藥商均可合法仿制并在國(guó)內(nèi)上市。仿制藥品若要出口至某地區(qū)，必須先弄清楚該地區(qū)是否實(shí)行專利制度？該藥品是否已在該地區(qū)申請(qǐng)專利保護(hù)？其專利是否到期？否則也會(huì)被訴訟其侵權(quán)。今后5年，約有120個(gè)化合物（專利藥物）面臨專利保護(hù)期滿(依那普利和氟西汀等)。2007年將有820億美元的重磅炸彈藥品將在全球第一大藥品市場(chǎng)——美國(guó)失去專利保護(hù)。通過(guò)低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，非專利藥1年內(nèi)獲得原品牌藥銷售量（包裝單位數(shù)）的45%，2年后獲得50%，3年后獲得60%的市場(chǎng)份額。專利期已過(guò)的藥品在處方藥品中的銷售額比例由1994年的10%增加到了2000年的20～25%，大大高于世界整個(gè)制藥工業(yè)的平均增長(zhǎng)速度。非專利藥面臨一個(gè)巨大的發(fā)展機(jī)會(huì)非專利藥面臨較大發(fā)展機(jī)遇非專利藥

德國(guó)的非專利藥市場(chǎng)非常發(fā)達(dá)——擁有50%的處方量占比，其銷售額占到憑處方銷售藥品總銷售額的27%非專利藥平均占到該品種銷售額的67.5%2002年初“非專利藥替代”制度的執(zhí)行，藥劑師有權(quán)利在沒有醫(yī)生許可的情況下用非專利藥替代品牌專利藥。在這種新規(guī)則下，品牌專利藥將被替換，除非開處方者明確禁止這樣做。預(yù)期非專利藥將得到很大發(fā)展2005年發(fā)達(dá)國(guó)家非專利藥市場(chǎng)中

各國(guó)所占比重2005年專利到期世界上生產(chǎn)非專利藥的主要廠家美國(guó)

watsonpharmaceutionls(WPI)華生制藥生產(chǎn)尼古丁透皮制劑Ivax益旺齊公司已在舒喘寧高劑量吸入劑、緩釋戊脈安和氯氮平等通用名藥的專業(yè)性品牌方面有較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力。

BarrLaboratories(BRL)第一家生產(chǎn)禮來(lái)公司的百憂解的非專利名藥廠商。

Andrx安壯奇公司生產(chǎn)洛伐他汀和二甲雙胍的緩釋制劑，該公司還推出阿斯利康的洛賽克（Prilose）非專利名藥。

MylanLaboratories(MYL)美蘭制藥2004年5月獲得了奈必洛爾（B受體阻斷劑)在美國(guó)上市的批準(zhǔn)，它于2001年從強(qiáng)生獲得了北美地區(qū)的經(jīng)銷權(quán)。

Ivax公司的研發(fā)費(fèi)用增加了42%，達(dá)到1.083億美元，占其銷售額的7.6％。因收購(gòu)而獲得了一項(xiàng)新的吸入劑技術(shù)。以色列

TevaPhamaceuticalIndustries泰華制藥工業(yè)公司是以色列最大的制藥公司，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自體免疫等疾病是其重點(diǎn)研究的領(lǐng)域。創(chuàng)新藥物有Copaxone治療多發(fā)性硬化癥；并生產(chǎn)通用名藥奧格門汀、骨化醇等。2004年2月，泰華收購(gòu)了美國(guó)Sicor公司。Sicor公司以仿制藥注射劑見長(zhǎng)，這一兼并舉動(dòng)使泰華在鞏固了口服仿制藥的優(yōu)勢(shì)地位后，又增加了一個(gè)強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)砝碼。2003年其研發(fā)經(jīng)費(fèi)增加了26%達(dá)2.434美元。加拿大

ApotexCorp.愛寶喜公司向FDA申請(qǐng)葛蘭素史克公司的帕克西爾（Paxil抗抑郁藥）。2003年，Apotex的研發(fā)費(fèi)用占據(jù)了銷售額的20.3%。斯洛文尼亞

Lek公司的主要產(chǎn)品是葛蘭素史克公司重要藥品奧格門汀（Augmentin）的仿制藥Amoksiklav。該公司被諾華公司以重金收購(gòu)。印度

Ranbaxy南新公司

DrReddysLaboratories阮氏公司

Cipla悉普拉公司德國(guó)

1974年成立的德國(guó)通益公司是歐洲第一家也是最大的一家非專利藥企業(yè)，2000年在德國(guó)的藥品銷售總量以超過(guò)第2名2倍的良好業(yè)績(jī)而榮居榜首以抗癌藥為例：舉例專利期滿抗癌藥市場(chǎng)額為150億美元；通用名藥的價(jià)格為原創(chuàng)藥價(jià)格的30%～60%；世界各國(guó)政府正處于要求減少保健費(fèi)用的壓力，允許以等額的保健費(fèi)用更有效的治療更多的癌癥患者；消費(fèi)者團(tuán)體普遍要求用質(zhì)優(yōu)、效好、價(jià)低的通用名藥。百時(shí)美施貴寶公司原創(chuàng)品牌藥泰素（紫杉醇），2000年全球銷售額為16億美元，其中9.88億美元來(lái)自美國(guó)市場(chǎng)。而Ivax公司的Onxol通用名藥上市后，在2001年原創(chuàng)品牌泰素在美國(guó)的銷售額下降了45%，僅為5.45億美元，2002年其銷售額不到2億美元?！俺Ｇ唷睉?zhàn)略，不斷就與現(xiàn)有專利藥品有關(guān)的技術(shù)改進(jìn)申請(qǐng)專利，如劑型改進(jìn)，新釋放系統(tǒng)，新配方。這可以將進(jìn)入者有效抵擋在市場(chǎng)外。專利藥商有權(quán)在45天之內(nèi)以侵犯專利權(quán)提出訴訟，反對(duì)仿制藥的申請(qǐng)，如果立案，F(xiàn)DA在30個(gè)月內(nèi)不得在有爭(zhēng)議期間通過(guò)仿制藥的ADNA申請(qǐng)。在位者可以保持自己的利潤(rùn)延長(zhǎng)一段時(shí)間。被FDA批準(zhǔn)可用于兒童適應(yīng)癥的藥物可獲得6個(gè)月的專利延長(zhǎng)期。在位者的博弈策略

美國(guó)總統(tǒng)布什出臺(tái)了限制專利藥廠商設(shè)法延長(zhǎng)專利期的計(jì)劃，以加快通用名藥進(jìn)入市場(chǎng)的速度。布什的行動(dòng)引發(fā)了聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)一系列有關(guān)阻撓通用名藥進(jìn)入市場(chǎng)的調(diào)查。布什的這一改革計(jì)劃將使美國(guó)國(guó)內(nèi)的醫(yī)保費(fèi)用每年節(jié)?。常皟|美元，極大地緩解不堪重負(fù)的健康保障體系的壓力。但對(duì)大型制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，不能不說(shuō)是一場(chǎng)噩夢(mèng)。付費(fèi)給通用名藥品制造公司，私下協(xié)議其適當(dāng)推遲進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)間，不過(guò)這可能被起訴和調(diào)查是否違反有關(guān)法律。

2001年，法國(guó)安萬(wàn)特公司（Aventis）被告上了法庭，因其收購(gòu)的赫斯特制藥公司涉嫌與仿制藥公司安壯奇聯(lián)手?jǐn)_亂市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)秩序，損害消費(fèi)者利益，特別是貧窮階層的利益。在這筆交易中，安壯奇將其仿制赫斯特制藥公司的心臟病藥物CardizemCD的上市時(shí)間從1998年起推遲一年，從而獲得赫斯特制藥公司的巨額補(bǔ)償。在這一年期間，赫斯特制藥公司仍可壟斷該藥的價(jià)格，一年后安壯奇仍然可以從銷售仿制藥中獲利。案例：阿斯利康的發(fā)言人雷切爾說(shuō)：“專利藥商每開發(fā)一個(gè)新藥要花5～8億美元，而這個(gè)新藥可能成功，也可能失敗，相比之下仿制藥商只須證明他的仿制藥被血液吸收情況與專利藥一樣就可以出售”。來(lái)自仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，例如禮萊的百憂解2001年8月專利到期僅2個(gè)月仿制藥就奪取了其8成的市場(chǎng)份額，默克的依那普利專利滿期后僅3個(gè)月就減少了30％多的銷售額。專利藥商的“苦衷”在專利到期前幾年，a.改良原創(chuàng)藥；b.改變藥物釋放系統(tǒng)；c.在專利到期的當(dāng)年即轉(zhuǎn)化為OTC；d.開發(fā)復(fù)方制劑。例如①先靈葆雅的氯雷他定2002年專利到期；其活性代謝物DCL的專利在2004年；DCL的使用方法專利要到2014年。例如②阿斯利康的洛賽克（奧美拉唑）2001年專利到期，該公司就推出左旋（s）奧美拉唑。（手性藥物的合成和拆分也是創(chuàng)新）減少損失的策略

氟西汀專利到期，禮來(lái)公司損失巨大2002年上半年，氟西汀系列產(chǎn)品銷售下降71%禮來(lái)公司銷售額減少5.03億美元，下降9%；凈利潤(rùn)減少3.47億美元，下降21%2002年上半年(億美元)2001年上半年(億美元)銷售額53.3658.39銷售費(fèi)用10.5510.44R&D10.4810.79市場(chǎng)與管理16.9316.69凈利潤(rùn)12.8816.35每股收益(元)$1.20$1.52歐洲：出口量約占生產(chǎn)總量的80%德國(guó)，英國(guó)，法國(guó)，意大利，瑞士北美：主要進(jìn)口地區(qū)，自身的產(chǎn)品僅占總用量的20%美國(guó)，加拿大亞洲：

日本：基本自給自足，估計(jì)未來(lái)將逐步成為原料藥純進(jìn)口國(guó)

中國(guó)和印度：出口量占總產(chǎn)量的30～40%世界原料藥主要生產(chǎn)區(qū)域：成為通用名藥物生產(chǎn)商為了獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，通用名藥物生產(chǎn)商必須證明他們的通用名藥物與原品牌藥是生物等效的，通用名藥物生產(chǎn)商向FDA遞交簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA），申請(qǐng)中包含了通用名藥物的生物等效性研究資料以及原料藥來(lái)源等信息。在美國(guó)現(xiàn)行法規(guī)允許范圍內(nèi)有四大類通用名藥物，概括如下：（1）沒有專利保護(hù)的品牌藥；如果這類藥物的簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，公司可以立即上市該藥。（2）品牌藥的專利已經(jīng)過(guò)期；如果這類藥物的簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，公司可以立即上市該藥。（3）品牌藥的專利尚未到期；如果通用名藥物生產(chǎn)商符合所有規(guī)定，它的ANDA將得到一份試驗(yàn)性批準(zhǔn)。換句話說(shuō)，公司可以等到品牌藥專利一到期就立即上市他們的通用名品種。（4）與品牌藥生物等效，但不侵犯品牌藥專利的通用名藥物，或者是專利雖未到期但已經(jīng)無(wú)效的品牌藥物；前一類情況的通用名藥物生產(chǎn)商可在收到ANDA后獲得180天的獨(dú)占期，并立即將通用名產(chǎn)品上市。而后一類情況的公司將待180天獨(dú)占期之后將產(chǎn)品上市。非專利名藥中國(guó)的非專利名藥市場(chǎng)約為100億美元規(guī)模，年增長(zhǎng)在15%左右。目前中國(guó)的非專利名藥物市場(chǎng)占藥品市場(chǎng)的95%預(yù)測(cè)2010年中國(guó)藥品市場(chǎng)將達(dá)到400億美元，其中非專利名藥物市場(chǎng)將占90%。非專利名藥2.減少低水平重復(fù)對(duì)資金的沉淀

GMP認(rèn)證的強(qiáng)制推行和大限逼近,引發(fā)了一輪新藥證書的購(gòu)買高潮。

最新數(shù)據(jù)表明：中國(guó)目前具有藥品生產(chǎn)許可證的企業(yè)共有7735家，（不包括敷料、飲片、氧氣、空心膠囊和診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)）其中，新開辦的藥企約有700多家；已通過(guò)GMP認(rèn)證的企業(yè)有5071家。而截至2004年6月30日，已通過(guò)GMP認(rèn)證的企業(yè)3237家，占應(yīng)認(rèn)證企業(yè)的64％；未通過(guò)認(rèn)證的企業(yè)，申請(qǐng)全廠認(rèn)證備案的有1587家；目前正在整改陸續(xù)獲得通過(guò)；放棄的企業(yè)有247家。

由于仿制新藥有幾家甚至幾十家藥廠生產(chǎn)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈，市場(chǎng)開拓和市場(chǎng)維持費(fèi)用并不低，開拓全國(guó)市場(chǎng)的費(fèi)用大約在100—500萬(wàn)元左右（按2年計(jì)），平均以300萬(wàn)元計(jì)，則全國(guó)累計(jì)消耗50.71億元人民幣，因此，在低水平重復(fù)上2年內(nèi)花費(fèi)的資金將超過(guò)15.24+50.71=65.95億元人民幣如果1個(gè)四類新藥價(jià)格平均按100萬(wàn)計(jì),獲GMP認(rèn)證的5071家藥廠中有30%的廠家1年購(gòu)買1個(gè)四類新藥,則1年的資金消耗為15.24億元人民幣。66億元人民幣的巨額資金，我們能開發(fā)多少具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥？按高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的資金投入和產(chǎn)出比1：50～1：100計(jì)，66億元人民幣的中長(zhǎng)期年回報(bào)是3300~6600億元人民幣！3.注重通用名藥的品牌建設(shè)

德國(guó)通益公司是歐洲第一家也是最大一家專門生產(chǎn)非專利藥品的企業(yè)，其品牌的美譽(yù)度是其取勝的關(guān)鍵。對(duì)于通益公司來(lái)說(shuō)，要應(yīng)付的

不僅是與專利藥廠之間的競(jìng)爭(zhēng)，更難的是要應(yīng)付與自己同樣的非專利藥廠的競(jìng)爭(zhēng)，正是憑借

質(zhì)量過(guò)硬價(jià)格低廉

龐大的產(chǎn)品群所形成的品牌美譽(yù)度讓通益公司在競(jìng)爭(zhēng)中取勝。這是我國(guó)許多企業(yè)的弱點(diǎn)，也是相當(dāng)一批臨床醫(yī)生熱衷于用洋藥的一個(gè)主要原因。4.善于借助專業(yè)藥研公司的力量

在我國(guó)，專利藥搶仿最活躍的公司，往往并非那些大型的制藥廠，而是從那些處于產(chǎn)業(yè)鏈上游、1999年后才大批誕生的小型民營(yíng)研發(fā)公司。

萬(wàn)全科技藥業(yè)是加拿大歸國(guó)學(xué)者創(chuàng)立的公司。自1998年建立以來(lái)，有40余種藥品在SDA備案。一家報(bào)紙?jiān)u價(jià)說(shuō)“這是院校研究所半個(gè)世紀(jì)的工作量”。萬(wàn)全"瘋狂"搶注2005年到期的美國(guó)藥品。

北京天衡藥物研究院是1997年3月才成立的民營(yíng)小公司，已取得了12個(gè)仿制藥的生產(chǎn)批文。4300萬(wàn)美元6個(gè)分支1950年136億美金24個(gè)分支1998年NIHNIH80%經(jīng)費(fèi)大學(xué)研究中心（完成NIH的項(xiàng)目）獎(jiǎng)勵(lì)NIH本身的研發(fā)項(xiàng)目只占10%的經(jīng)費(fèi)產(chǎn)品鏈研究開發(fā)生產(chǎn)銷售/售后市場(chǎng)商業(yè)手段合作伙伴聯(lián)合上市，獲取銷售渠道其它制藥企業(yè)大專院校研究機(jī)構(gòu)生物技術(shù)研究機(jī)構(gòu)合同研究組織合同生產(chǎn)企業(yè)分銷商合作報(bào)批合作開發(fā)無(wú)償服務(wù)研發(fā)合作模式5.注重1.5次開發(fā)

日本的做法值得仿效。他們對(duì)專利進(jìn)行仔細(xì)研究，將國(guó)外的新藥加以改造修飾，成為自己的新藥。例如，日本武田公司就曾將美國(guó)的奧美拉唑改造為蘭索拉唑，兩藥主鏈相同而支鏈不同；日本三共藥業(yè)將默沙東的辛伐他汀結(jié)構(gòu)中含有的內(nèi)酯環(huán)，改造為羥基酸，形成普伐他汀，使之成為水溶性藥物，效果更好。這種方式既可縮短研發(fā)周期，投資較少，成功率又較高，也適合我國(guó)目前的研發(fā)狀況。6.用手性技術(shù)分離和提純藥物特定對(duì)映異構(gòu)體據(jù)統(tǒng)計(jì)手性藥物的銷售額每年以6.6%的速度增長(zhǎng)，而消旋體藥物每年以29.5%的速度遞減。手性藥物世界范圍內(nèi)，前100位暢銷藥品中50%以上為單一對(duì)映體產(chǎn)品單一對(duì)映體上市的手性藥物年增長(zhǎng)率持續(xù)在13%2000年所銷售的藥物中40%為單一對(duì)映體，而1999年這一比率為l/3，預(yù)計(jì)到2005年將升至60%出處：TechnologyCatalystsInternational積極開發(fā)手性藥物將是今后的必然趨勢(shì)。它將成為新藥研究與開發(fā)的另一熱點(diǎn)。我國(guó)應(yīng)結(jié)合國(guó)情，力求在開發(fā)手性藥物方面跟上世界步伐。手性藥物市場(chǎng)2000年，單一對(duì)映體藥品的銷售額達(dá)到1330億美元2008年，這一市場(chǎng)將增長(zhǎng)至2000億美元2000年，40%的藥品屬于單一對(duì)映體現(xiàn)代藥物輸送技術(shù)（DDT）給新藥研發(fā)帶來(lái)的機(jī)遇

DDT藥品全球市場(chǎng)銷售額2005年700億美元2002年461億美元7.從改進(jìn)劑型，如控釋、透皮吸收制劑等著手新型制劑新分子實(shí)體藥物釋放系統(tǒng)片劑、膠囊栓劑、藥條植入劑、滲透泵透皮貼片…新型制劑大有可為至上世紀(jì)90代末，美國(guó)新釋藥系統(tǒng)的銷售額共達(dá)4000億美元，普通制劑中的10%～15%已由新釋藥系統(tǒng)所取代原料藥制劑患者實(shí)例拜耳公司是喹諾酮類抗菌藥物環(huán)丙沙星的研發(fā)鼻祖1999年，印度的南新公司將環(huán)丙沙星研制成一日1次的緩釋片劑南新公司賣給了拜耳公司，并保留了其在印度和其他某些市場(chǎng)銷售的權(quán)利，從而獲得豐厚的利潤(rùn)醋酸地塞米松口腔粘貼片技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)1100萬(wàn)元上海醫(yī)工院太太藥業(yè)2003年，該品種銷售額已達(dá)6000多萬(wàn)元實(shí)例新型劑型研發(fā)優(yōu)勢(shì)開發(fā)新劑型創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)周期短，一般開發(fā)期只須半年至兩年投入相對(duì)較少，開發(fā)劑型所費(fèi)不多，主要資金投入用于購(gòu)買新的生產(chǎn)設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)小，因藥品療效早已得到確證，在藥品成分不變的情況下改變劑型，不會(huì)產(chǎn)生新的不良反應(yīng)市場(chǎng)回報(bào)快美國(guó)藥物釋放技術(shù)的市場(chǎng)份額最成功DDT藥產(chǎn)品舉例DDT藥產(chǎn)品名廠家DDT產(chǎn)品賣點(diǎn)成功之處硝苯地平輝瑞口服滲透泵劑每日3次到每日1次擴(kuò)大市場(chǎng)容量增加產(chǎn)品份額1999年達(dá)到10億美元地爾硫卓ELAN緩釋膠丸每日3次到每日2次到每日1次產(chǎn)品生命期延長(zhǎng)2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1針使用方便兩性霉素三共脂質(zhì)體毒性降低明顯地改變藥物特性擴(kuò)大用途FDA已經(jīng)深度介入產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)程之中來(lái)源：FDA:

InnovationorStagnation?March20048.早期介入研發(fā)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）

也已制定創(chuàng)新藥物研發(fā)介入計(jì)劃國(guó)食藥監(jiān)注[2004]82號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為了認(rèn)真貫徹落實(shí)我局“以監(jiān)督為中心，監(jiān)、幫、促相結(jié)合”的工作方針，在確保藥品質(zhì)量可控、安全有效的前提下，鼓勵(lì)以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng)新，為此，我局制定了《創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃》，現(xiàn)印發(fā)你們，請(qǐng)認(rèn)真貫徹執(zhí)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○四年三月二十四日創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃實(shí)施目的實(shí)施創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入計(jì)劃，是通過(guò)早期介入到創(chuàng)新藥物的研發(fā)過(guò)程中，幫助藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)解決藥品注冊(cè)時(shí)將面臨的問題，指導(dǎo)和規(guī)范創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)；建立起藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)與藥品審評(píng)專家及藥品注冊(cè)管理人員之間暢通的渠道，逐步建立科學(xué)的藥品審評(píng)機(jī)制；通過(guò)溝通，掌握科研動(dòng)態(tài)，提高藥品注冊(cè)工作的水平。

創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃適用范圍創(chuàng)新藥物是指“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑”及“未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品”，同時(shí)還必須具有原創(chuàng)性，具有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過(guò)程中，有以下情況時(shí)可向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提交申請(qǐng)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織技術(shù)研討：（一）在藥學(xué)研究方面、藥理毒理學(xué)方面及臨床研究方面遇到了自身不能解決的具體問題；（二）采用了一些技術(shù)領(lǐng)先的方法學(xué)研究，或者一些國(guó)內(nèi)未見的藥效學(xué)評(píng)價(jià)方法；（三）對(duì)注冊(cè)法規(guī)的理解問題。小結(jié)：未來(lái)新藥研究與創(chuàng)新將向五大模式轉(zhuǎn)變

創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型--突破性新藥研究開發(fā)；創(chuàng)制"ｍe－ｔｏｏ"新藥--模仿性新藥研究開發(fā)；已知藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)--延伸性新藥研究開發(fā)

（注重1.5次開發(fā)，用手性技術(shù)分離和提純藥物特定對(duì)映異構(gòu)體,開發(fā)前體藥物）；現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)--發(fā)展制劑新產(chǎn)品；應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行避專利工藝研究。藥品安全關(guān)系重大歷史教訓(xùn)慘重各國(guó)都在加強(qiáng)新藥審批和藥品安全評(píng)價(jià)體系新藥研發(fā)必須強(qiáng)調(diào)質(zhì)量可控，安全有效經(jīng)濟(jì)值得注意的兩個(gè)問題：實(shí)例一：新藥西立伐他汀撤市2001年8月8日拜耳公司宣布將西立伐他汀(商品名：拜斯亭)從市場(chǎng)上撤銷北京時(shí)間2001年8月8日下午3:30時(shí)，拜耳（中國(guó)）醫(yī)藥保健有限公司收到德國(guó)拜耳總公司向全球隸屬醫(yī)藥公司發(fā)出的緊急指示：“除日本外，全球市場(chǎng)立即暫停拜斯亭銷售，包括所有劑量，立即生效?！薄菟雇な堑聡?guó)拜耳制藥公司生產(chǎn)的主要用于治療原發(fā)性高血脂、混合性高血脂的藥物，由于涉及到與同為降血脂藥吉非貝齊聯(lián)合使用而導(dǎo)致了嚴(yán)重不良反應(yīng)，拜耳公司因此作出了上述決定。拜斯亭于1997年4月在英國(guó)首次上市，目前已在全世界80多個(gè)國(guó)家上市，有600多萬(wàn)人使用過(guò)該產(chǎn)品。

2004年9月30日，美國(guó)制藥廠家默克宣布，自10月1日起，從全球市場(chǎng)上撤回其生產(chǎn)的重磅炸彈藥物——環(huán)氧化酶－２抑制劑萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）。默克作出這一決定是基于一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)絡(luò)會(huì)使心臟病發(fā)作和中風(fēng)的危險(xiǎn)性增加一倍。自該藥于1999年在一片贊揚(yáng)聲中進(jìn)入市場(chǎng)以來(lái)，服用該藥的總?cè)藬?shù)已經(jīng)達(dá)到8400萬(wàn)。醫(yī)療專家建議病人立即停止服用萬(wàn)絡(luò)，并向醫(yī)生咨詢其他替代藥物。該藥存在危險(xiǎn)性的消息來(lái)自于默克所進(jìn)行的一項(xiàng)為期３年的研究，這項(xiàng)研究本來(lái)是要表明萬(wàn)絡(luò)可以防止息肉的復(fù)發(fā)，而息肉會(huì)在結(jié)腸和直腸內(nèi)轉(zhuǎn)變成為腫瘤。默克在發(fā)現(xiàn)參與研究的對(duì)象其心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性增加一倍之后（與服用假藥丸的其他人相比），停止了這項(xiàng)研究。這些研究對(duì)象在開始服用萬(wàn)絡(luò)之后18個(gè)月，出現(xiàn)了心臟疾病和其他心血管并發(fā)癥。

默克是世界上最三大制藥廠家。當(dāng)天在股票市場(chǎng)開盤前，默克宣布了它的撤回決定。到下午紐約股票交易所收盤前，默克股票下挫了11.93美元（26.5％），跌落到33.14美元，成交量巨大。

這一“災(zāi)難”對(duì)默克來(lái)說(shuō)，來(lái)得真不是時(shí)候。萬(wàn)絡(luò)是默克最重要的藥物之一，該藥在2003年的銷售額達(dá)到25億美元。但是，今年第二季度，它的銷售額下降了18%，為6.53億美元，部分原因是因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越擔(dān)心該藥的安全性。萬(wàn)絡(luò)的撤離決定有利于它的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——全球最大的制藥廠家輝瑞。兩家公司多年來(lái)一直在為市場(chǎng)份額而戰(zhàn)，輝瑞生產(chǎn)的西樂葆（塞來(lái)昔布）控制了整個(gè)市場(chǎng)，去年光是在美國(guó)，該藥的銷售額大約為50億美元。分析家認(rèn)為，西樂葆的銷售額會(huì)大幅度增加。

實(shí)例二：國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)出緊急通知停售劇毒假藥梅花K

2001年8月初，在湖南省株洲市一醫(yī)院，就診的近60多位患者中的許多人病癥相同。經(jīng)醫(yī)生診察，這些患者的腎功能都有不同程度損傷，嚴(yán)重者還有繼發(fā)性肝臟、心臟、大腦、血液系統(tǒng)等多臟器功能損害。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，這些患者都服用過(guò)“梅花K”黃柏膠囊。國(guó)家藥監(jiān)局已向全國(guó)發(fā)出緊急通知：暫停銷售廣西半宙制藥集團(tuán)第三制藥廠生產(chǎn)的黃柏膠囊；廣西壯族自治區(qū)藥監(jiān)局也勒令廣西半宙制藥集團(tuán)第三制藥廠停產(chǎn)，靈山縣公安局已對(duì)此立案?jìng)刹榉聞?chuàng)結(jié)合需避免知識(shí)產(chǎn)權(quán)爭(zhēng)議藥品注冊(cè)管理辦法第十一條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或者使用的處方﹑工藝等,提供在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明,并提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書,承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé).第十二條藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律﹑法規(guī)的規(guī)定,通過(guò)司法機(jī)關(guān)或者專利行政機(jī)關(guān)解決.實(shí)例：輝瑞公司“萬(wàn)艾可”1994年5月13日2001年9月19日2001年10月2002年9月3日2004年7月5日輝瑞公司向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局申請(qǐng)“萬(wàn)艾可”的用途專利獲得了中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)公告，專利期為20年，即從申請(qǐng)之日起的1994年一直保護(hù)到2014年國(guó)內(nèi)12家企業(yè)均提出對(duì)“萬(wàn)艾可”專利權(quán)的異議，理由是認(rèn)為輝瑞公司的該用途專利未能滿足中國(guó)專利法關(guān)于專利須具有創(chuàng)造性的要求國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局開始對(duì)該項(xiàng)專利進(jìn)行復(fù)審國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)公布了第6228號(hào)審查決定，宣告萬(wàn)艾可專利無(wú)效國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)

認(rèn)定無(wú)效的理由國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定：該爭(zhēng)議專利不符合中國(guó)專利法第二十六條第三款的規(guī)定，認(rèn)為根據(jù)專利說(shuō)明書中記載的技術(shù)內(nèi)容并結(jié)合所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)，所屬領(lǐng)域技術(shù)