WHO腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南簡(jiǎn)介和腫瘤篩查產(chǎn)品臨床定位的思考

WHO腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南簡(jiǎn)介和腫瘤篩查產(chǎn)品臨床定位的思考（原創(chuàng)2022-11-10CMDE中國(guó)器審）惡性腫瘤位列我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡原因第一位，多年來(lái)我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡數(shù)逐年上升，疾病負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）提出，惡性腫瘤是可防可治的，1/3惡性腫瘤可以預(yù)防，1/3惡性腫瘤如果早期診斷可以治愈，1/3惡性腫瘤可以通過(guò)合理有效的姑息治療減輕痛苦延長(zhǎng)生命；并提出了惡性腫瘤的三級(jí)預(yù)防策略：一級(jí)預(yù)防消除危險(xiǎn)因素和病因（如各種致癌物和致癌條件等），提高防癌能力（如適宜飲食、體育鍛煉等）；二級(jí)預(yù)防對(duì)腫瘤做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，以阻止或延緩惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；三級(jí)預(yù)防對(duì)已經(jīng)患了腫瘤的病人進(jìn)行合理的治療和康復(fù)，提高生存率，改善生活質(zhì)量。惡性腫瘤篩查是二級(jí)預(yù)防的重要手段。惡性腫瘤篩查是指通過(guò)快速、簡(jiǎn)便、有效的方法，從無(wú)癥狀人群中發(fā)現(xiàn)早期腫瘤或癌前病變患者的過(guò)程。惡性腫瘤篩查的目的在于通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)和早期治療降低腫瘤死亡率和發(fā)病率，并改善患者治療和預(yù)后效果。開展人群篩查的惡性腫瘤應(yīng)有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明篩查項(xiàng)目在改善惡性腫瘤結(jié)局方面具有巨大的潛力，經(jīng)過(guò)充分的風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析證明獲益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)可接受。WHO、美國(guó)惡性腫瘤協(xié)會(huì)（AmericanCancerSociety，ACS）和我國(guó)國(guó)家癌癥中心等國(guó)內(nèi)外相關(guān)組織、機(jī)構(gòu)針對(duì)腫瘤篩查制定了一系列指南文件。本文重點(diǎn)針對(duì)WHO歐洲區(qū)域辦事處2022年發(fā)布的腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南的觀點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合美國(guó)和我國(guó)相關(guān)腫瘤篩查指南進(jìn)行綜合分析，對(duì)腫瘤早篩體外診斷試劑的臨床定位提出建議。一、WHO腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南的主要觀點(diǎn)WHO歐洲區(qū)域辦事處2022年發(fā)布了惡性腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南，該指南明確了幾個(gè)重要的觀點(diǎn)和概念，重點(diǎn)針對(duì)政策制定者和專業(yè)人士提供建議。指南強(qiáng)調(diào)，具有充分證據(jù)支持的惡性腫瘤篩查計(jì)劃預(yù)期能夠有效改善惡性腫瘤結(jié)局，但專業(yè)人士和政策制定者應(yīng)充分意識(shí)到所有的篩查項(xiàng)目都是有風(fēng)險(xiǎn)的，開展惡性腫瘤篩查應(yīng)解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，包括：篩查的風(fēng)險(xiǎn)和獲益是否可接受；是否有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐；現(xiàn)有診斷和治療途徑是否能夠支持高質(zhì)量的篩查計(jì)劃；是否有足夠的經(jīng)濟(jì)和人力資源保障等。其次，篩查應(yīng)該提供一個(gè)完整的途徑和過(guò)程，而不僅僅是一種簡(jiǎn)單的檢測(cè)或檢查，從確定符合篩查條件的目標(biāo)人群，到確認(rèn)篩查方法和篩查周期，再到篩查陽(yáng)性者的診斷和治療，只有篩查途徑各個(gè)環(huán)節(jié)都正常運(yùn)行時(shí)，篩查項(xiàng)目才有效。在啟動(dòng)篩查項(xiàng)目或擴(kuò)大篩查規(guī)模之前，政策制定者必須確保能夠提供篩查途徑的所有步驟。（一）腫瘤篩查應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估1.獲益：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的腫瘤篩查，其獲益主要在于早期診斷惡性腫瘤或癌前病變，從而降低惡性腫瘤發(fā)病率和腫瘤相關(guān)的死亡率。其他獲益還包括早期診斷患者的治療創(chuàng)傷更小，從而有利于改善患者生存質(zhì)量等。下圖1顯示了斯洛文尼亞宮頸癌篩查對(duì)宮頸癌發(fā)病率的影響，圖2顯示了美國(guó)開展大規(guī)模篩查后結(jié)直腸癌發(fā)病率的下降趨勢(shì)。圖1.斯洛文尼亞開展ZORA篩查項(xiàng)目對(duì)宮頸癌發(fā)病率的影響圖2：大規(guī)模篩查使美國(guó)腸癌發(fā)病率下降40%，死亡率下降51%在評(píng)價(jià)腫瘤篩查獲益時(shí)，有兩種方式可以表示篩查帶來(lái)的死亡率降低水平，即相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低和絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低是比較篩查者死亡率與未篩查者死亡率的比例差異；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低則表示獲救人數(shù)占所有篩查者的百分比差異。需要注意相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低可能具有誤導(dǎo)性。如果惡性腫瘤發(fā)病率較低，那么即使相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低的百分比較大，也可能只代表少數(shù)人，從而導(dǎo)致人們高估了篩查項(xiàng)目的獲益。例如：在篩查組中，10000人中有50人死亡（死亡率為500/10萬(wàn)）；在未篩查組中，10000人中有75人死亡（死亡率為750/10萬(wàn)），則相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低33%（（75?50）/75），顯示篩查有效。但是，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低只有0.25%（（75?50）/10000），表明實(shí)際上篩查不會(huì)產(chǎn)生很大的影響。因此確認(rèn)篩查對(duì)目標(biāo)人群是否有重大影響時(shí)，必須確定絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低情況。2.風(fēng)險(xiǎn)：理想的惡性腫瘤篩查檢測(cè)需要完美區(qū)分惡性腫瘤患者和非惡性腫瘤患者。然而，在現(xiàn)實(shí)生活中，即使采用最好的技術(shù)，仍然會(huì)有惡性腫瘤沒(méi)有篩查出來(lái)（假陰性結(jié)果），或沒(méi)有惡性腫瘤卻得出異常結(jié)果（假陽(yáng)性結(jié)果）的情形。在充分考慮篩查帶來(lái)的獲益的同時(shí)，腫瘤篩查的風(fēng)險(xiǎn)更需要關(guān)注，因?yàn)榻^大多數(shù)接受篩查的人并沒(méi)有患惡性腫瘤，因此更多受試者不僅不會(huì)從中獲益，反而遭受篩查帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。篩查帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：篩查對(duì)受試者造成生理或心理的影響（例如乳房X光檢查帶來(lái)的不適）；假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果造成的后果；以及過(guò)度診斷和/或過(guò)度治療帶來(lái)的后果。假陽(yáng)性結(jié)果可導(dǎo)致患者進(jìn)行不必要的檢查，有并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（如結(jié)腸鏡檢查后腸穿孔），且給受試者帶來(lái)一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；同時(shí)可能給受試者帶來(lái)焦慮和壓力等不良心理影響；并給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)額外的壓力，例如可能會(huì)給已經(jīng)緊張的內(nèi)窺鏡檢查服務(wù)帶來(lái)更大的壓力。假陰性結(jié)果可使得患者或醫(yī)生忽視重要的癥狀，從而延誤疾病的診斷和治療；同時(shí)也會(huì)使公眾對(duì)篩查項(xiàng)目的信任和信心下降。惡性腫瘤篩查還可能導(dǎo)致過(guò)度診斷，例如高分辨率技術(shù)檢測(cè)出較小且通常侵襲性最低的惡性腫瘤，而這些患者一旦篩查陽(yáng)性將同樣接受后續(xù)治療，因而同時(shí)伴隨過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，例如前列腺癌篩查可能檢測(cè)出生長(zhǎng)非常緩慢的惡性腫瘤，而男性患者可能因此接受手術(shù)和/或放療，進(jìn)而出現(xiàn)陽(yáng)痿、尿失禁等重大問(wèn)題。此外，篩查檢出的良性疾病亦可能造成過(guò)度治療，例如手術(shù)切除小的良性乳房腫塊。除以上獲益和風(fēng)險(xiǎn)之外，還有一種可能是，對(duì)于有些人而言，篩查并不會(huì)改變他們的壽命。即使惡性腫瘤患者在篩查中得到了真陽(yáng)性結(jié)果，從而得到早期治療，他們的壽命也不會(huì)改變。政策制定者在決定實(shí)施惡性腫瘤篩查項(xiàng)目之前，需要沿整個(gè)篩查途徑考慮惡性腫瘤篩查的所有潛在后果，包括獲益和風(fēng)險(xiǎn)，確保獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。（二）啟動(dòng)篩查的原則1968年WHO發(fā)布了由Wilson&Jungner編寫的《疾病篩查原則與實(shí)踐》，其中提出了開展疾病早診早篩的10項(xiàng)原則。本指南針對(duì)惡性腫瘤篩查的啟動(dòng)原則總結(jié)為如下幾方面：1.疾病應(yīng)構(gòu)成重要的健康問(wèn)題，且具有潛伏期或早期可檢測(cè)的癥狀期（如宮頸癌和結(jié)直腸癌）。開展篩查之前應(yīng)首先采取所有切實(shí)可行、具有成本效益的預(yù)防措施（即惡性腫瘤的一級(jí)預(yù)防）。2.篩查方法應(yīng)簡(jiǎn)單、安全、精確、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證且易于被受試者所接受。針對(duì)篩查陽(yáng)性和陰性結(jié)果應(yīng)有明確的解讀。3.應(yīng)有證據(jù)表明，早期治療比晚期治療能獲得更好的結(jié)局，疾病診斷和治療具有良好的可及性。4.應(yīng)有高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)證明篩查項(xiàng)目可有效降低死亡率或發(fā)病率，且篩查項(xiàng)目的獲益大于生理和心理傷害。整個(gè)篩查項(xiàng)目具有良好的成本效益，并且是現(xiàn)有資源負(fù)擔(dān)得起的。（三）惡性腫瘤篩查項(xiàng)目的實(shí)施WHO認(rèn)為在啟動(dòng)篩查項(xiàng)目或擴(kuò)大篩查規(guī)模之前，政策制定者應(yīng)依據(jù)Wilson&Jungner標(biāo)準(zhǔn)確定篩查是否有充分的依據(jù)。同時(shí)應(yīng)特別注意，在篩查之前應(yīng)該已經(jīng)采取了所有切實(shí)可行的、具有成本效益的惡性腫瘤預(yù)防措施，也就是一級(jí)預(yù)防策略。同時(shí)提出，如果一個(gè)國(guó)家的惡性腫瘤通常在晚期診斷，那么早期診斷應(yīng)優(yōu)先于篩查，應(yīng)將早期診斷作為第一策略。一個(gè)良好的早期診斷策略有利于促進(jìn)篩查途徑的建立和實(shí)施，提高篩查的成本效益。實(shí)施新的篩查項(xiàng)目是一項(xiàng)重大工作，需要充分的規(guī)劃以及人力和財(cái)政資源支持。惡性腫瘤篩查項(xiàng)目的實(shí)施需要重視以下幾方面：1.制定相關(guān)的制度和并實(shí)施有效監(jiān)管，包括建立相應(yīng)的臨床指南和質(zhì)量保證程序等。在國(guó)家、區(qū)域和地方各級(jí)開展部門間建立協(xié)作關(guān)系；將篩查途徑映射到國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)，篩查的實(shí)施途徑應(yīng)涵蓋從確定目標(biāo)人群到篩查、診斷、治療等全過(guò)程，應(yīng)按照基于獲益和風(fēng)險(xiǎn)平衡的證據(jù)確定適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)人群。2.篩選途徑的每一個(gè)步驟都應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)、方案和指南支持，包括陽(yáng)性受試者的診斷和治療方法以及轉(zhuǎn)診次數(shù)等，均應(yīng)有證據(jù)基礎(chǔ)。3.應(yīng)進(jìn)行充分的人員培訓(xùn)，包括相關(guān)人員的溝通能力培訓(xùn)，從而保證篩查項(xiàng)目的信息透明、公正，且易于理解，幫助人們了解篩查及其風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以便人們能夠就是否參與作出知情決定。4.建立有效的衛(wèi)生信息系統(tǒng)，收集、利用和保存?zhèn)€人惡性腫瘤篩查數(shù)據(jù)，以用于項(xiàng)目管理和報(bào)告；應(yīng)保證有足夠的資金開展篩查項(xiàng)目，同時(shí)需要充分規(guī)劃衛(wèi)生系統(tǒng)資源，以避免篩查項(xiàng)目對(duì)醫(yī)療資源造成不良影響，降低有癥狀患者的護(hù)理質(zhì)量。可見(jiàn)實(shí)施有效的惡性腫瘤篩查項(xiàng)目是一項(xiàng)復(fù)雜的任務(wù)，需要強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)和協(xié)調(diào)。

評(píng)價(jià)一個(gè)篩查項(xiàng)目是否成功可從以下幾個(gè)方面考慮：一是篩查參與度，確保社會(huì)各階層均能受益，特別是要解決弱勢(shì)群體參與篩查的障礙，從而解決健康不平等問(wèn)題，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括篩查參與率、篩查覆蓋率以及進(jìn)一步評(píng)估率（需要進(jìn)一步檢查的篩查陽(yáng)性人數(shù)比例）；二是篩查項(xiàng)目的結(jié)果，主要包括檢出率（每1000人），即篩查人數(shù)中檢出經(jīng)病理證實(shí)的惡性腫瘤或癌前病變?nèi)藬?shù)的比例，以及惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率，后兩者可能需要多年才能檢測(cè)出這些值在人群中的變化；最后，定期評(píng)估新的證據(jù)或目標(biāo)人群的變化，以確認(rèn)篩查項(xiàng)目是否仍然有效且具有成本效益，例如，在有新的有效的一級(jí)預(yù)防策略（例如人類乳頭瘤病毒疫苗）出現(xiàn)時(shí)對(duì)篩查項(xiàng)目進(jìn)行重新評(píng)估。（四）什么樣的惡性腫瘤適合進(jìn)行篩查惡性腫瘤早期篩查日益受到重視，不同惡性腫瘤的篩查有效性證據(jù)不斷涌現(xiàn)。針對(duì)篩查癌種的選擇，WHO給出了如下建議：圖3.逐步實(shí)施惡性腫瘤篩查項(xiàng)目的方法WHO認(rèn)為，如果一個(gè)國(guó)家對(duì)于新的篩查癌種的評(píng)價(jià)尚無(wú)法逾越第二步，則不應(yīng)考慮開展新的癌種的篩查。（五）小結(jié)綜上，WHO腫瘤篩查簡(jiǎn)明指南強(qiáng)調(diào)啟動(dòng)篩查或擴(kuò)大篩查規(guī)模之前應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析，確認(rèn)篩查項(xiàng)目的啟動(dòng)符合基本原則，有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；同時(shí)決策者應(yīng)考慮到優(yōu)先將資源用于一級(jí)預(yù)防和早期診斷，鼓勵(lì)決策者根據(jù)本國(guó)的具體情況，考慮現(xiàn)有資源是否足以支持啟動(dòng)篩查項(xiàng)目。該指南表明，篩查項(xiàng)目是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，政策制定者必須確保能夠提供篩查途徑的所有步驟，只有篩查途徑各個(gè)環(huán)節(jié)都正常運(yùn)行時(shí)，篩查項(xiàng)目才有效。二、美國(guó)和中國(guó)腫瘤篩查指南的基本情況除了上述WHO提出的具有明確成本效益的三個(gè)癌種宮頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌以外，各個(gè)國(guó)家均根據(jù)自身情況對(duì)惡性腫瘤篩查癌種有所拓展，篩查癌種的選擇往往與各個(gè)國(guó)家的腫瘤疾病譜及腫瘤疾病負(fù)擔(dān)直接相關(guān)。美國(guó)ACS在其腫瘤篩查指南中除上述三種惡性腫瘤外還推薦針對(duì)高危人群進(jìn)行肺癌篩查；對(duì)于前列腺癌的篩查雖然認(rèn)為獲益有限，但針對(duì)個(gè)體、在專業(yè)醫(yī)生的判斷下可以有選擇性地開展篩查。在我國(guó)的部分臨床診療規(guī)范、指南及專家共識(shí)中也提出了對(duì)腫瘤早篩的建議。除了WHO建議的三種惡性腫瘤外，還包括肺癌以及我國(guó)人群高發(fā)的胃癌、食管癌和肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查。其中國(guó)家癌癥中心已發(fā)布結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和食管癌的篩查與早診早治指南；國(guó)家衛(wèi)健委原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）中明確了肝癌高危人群監(jiān)測(cè)篩查的要求；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)組織編寫的子宮頸癌綜合防控指南中對(duì)宮頸癌篩查流程進(jìn)行了詳細(xì)地規(guī)范；國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)等編寫的中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見(jiàn)(草案)(2017年，上海)中對(duì)于胃癌篩查的高危人群進(jìn)行了界定并對(duì)篩查方法提出了共識(shí)意見(jiàn)。雖然前期研究已為相關(guān)惡性腫瘤的篩查提供了大量的支持證據(jù)，但發(fā)布的指南中同時(shí)也提出現(xiàn)階段仍有許多問(wèn)題亟待解決，包括肺癌篩查缺乏臨床預(yù)測(cè)模型、LDCT篩查肺癌是否符合經(jīng)濟(jì)效益仍有待探索等?？梢钥吹剑壳鞍l(fā)布的有關(guān)腫瘤篩查的相關(guān)指南、共識(shí)中，推薦的篩查方法仍然以影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、細(xì)胞血涂片等檢查為主，此外，宮頸癌篩查中HPV核酸檢測(cè)的臨床價(jià)值已得到公認(rèn)；肝癌篩查中納入了血清AFP檢測(cè)，胃癌篩查中涉及到幽門螺桿菌檢測(cè)，結(jié)直腸癌篩查則涉及便隱血(FIT）及多靶點(diǎn)FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用；其他腫瘤中基本未涉及生物標(biāo)志物的應(yīng)用。三、關(guān)于惡性腫瘤篩查體外診斷試劑臨床定位的建議惡性腫瘤篩查是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和癌前病變的重要途徑，在腫瘤發(fā)現(xiàn)、治療的整個(gè)周期中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)的腫瘤早期診斷和篩查方法包括影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查和腫瘤標(biāo)志物檢查等，存在侵入性強(qiáng)、依從性低、靈敏度差等局限性。近年來(lái)，腫瘤分子標(biāo)志物檢測(cè)及液體活檢技術(shù)（ctDNA、甲基化、microRNA等）在腫瘤篩查領(lǐng)域的研究和應(yīng)用越來(lái)越多，涉及到的腫瘤篩查領(lǐng)域也越來(lái)越廣泛。但總體來(lái)說(shuō)，大多數(shù)尚處于初期研究階段，能夠成功轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的較少。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市用于腫瘤篩查的體外診斷試劑只有一項(xiàng)基于基因突變、甲基化分子標(biāo)志物結(jié)合便潛血檢測(cè)用于結(jié)直腸癌高危人群篩查的產(chǎn)品。在新型腫瘤篩查體外診斷試劑的研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)特別注意篩查癌種的選擇及預(yù)期用途的定位應(yīng)基于充分的臨床證據(jù)，并進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析。如篩查癌種已有權(quán)威指南推薦，則申請(qǐng)人應(yīng)著重考慮新開發(fā)產(chǎn)品與已有篩查手段和方法比較，是否有顯著的優(yōu)勢(shì)；如尚無(wú)權(quán)威指南推薦，則需有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明癌種的選擇符合國(guó)際公認(rèn)的原則，篩查目標(biāo)人群選擇具有充分的依據(jù)，其預(yù)期臨床獲益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。

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