組織重塑及再生性醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀概述

組織重塑及再生性醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀概述（原創(chuàng)2020-03-19CMDE中國器審）

再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品包括基因治療、細胞治療、組織工程產(chǎn)品、人類細胞和組織產(chǎn)品以及上述療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品[1-4]。再生醫(yī)學(xué)及組織工程涉及醫(yī)療器械一般有三種情形，第一是包括細胞、生長因子、支架材料三要素的真正意義的組織工程醫(yī)療產(chǎn)品；第二是添加生長因子的支架材料；第三是作為組織工程支架單獨使用的生物材料。前兩種一般按照藥械組合產(chǎn)品管理，第三種按照醫(yī)療器械管理。本文著重介紹第三種情形，即組織重塑及再生性醫(yī)療器械。

該類器械利用宿主自身組織重塑和再生原理實現(xiàn)對患者組織器官缺損的修復(fù)，能夠解決現(xiàn)階段用常規(guī)醫(yī)療器械難以解決的臨床問題，具有顯著的臨床應(yīng)用價值。

一、組織重塑及再生性醫(yī)療器械的科研現(xiàn)狀

科技部在十三五期間提出國家重點研發(fā)計劃“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”重點專項，圍繞各類創(chuàng)新性組織重塑及再生性醫(yī)療器械的研發(fā)展開科技攻關(guān)[5,6]。組織重塑及再生醫(yī)療器械具有與人體組織細胞外基質(zhì)相仿的微孔結(jié)構(gòu)，當(dāng)器械植入人體后作為組織工程支架為宿主細胞的粘附、增殖、分化、遷移提供了空間或路徑。材料隨著時間逐漸降解，宿主組織同時逐漸重塑/再生，兩者速率具有匹配性。在缺損部位細胞、生物因子、應(yīng)力條件共同構(gòu)建的組織微環(huán)境中自體細胞外基質(zhì)沉積，新生血管沿沉積基質(zhì)長入支架并形成血供，缺損組織完成重塑及再生[7,8]。

2020年1月，科技部開展國家重點研發(fā)計劃“十四五”重大研發(fā)需求的征集工作，面向材料、生物醫(yī)藥與生命健康等領(lǐng)域。中國工程院關(guān)于“十四五”期間生物材料領(lǐng)域的專家咨詢報告中，對于組織重塑及再生性醫(yī)療器械的科研需求已提出相關(guān)建議，希望就有關(guān)基礎(chǔ)和應(yīng)用問題立項并開展研究[9]。

二、組織重塑及再生性醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀

近年來已有多個組織重塑及再生性醫(yī)療器械獲準(zhǔn)上市，部分器械作為國內(nèi)首創(chuàng)產(chǎn)品通過創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序。相關(guān)醫(yī)療器械包括神經(jīng)修復(fù)材料、人工角膜基質(zhì)、疝修補補片、硬腦脊膜補片、肛瘺修復(fù)材料等。

1.神經(jīng)修復(fù)材料

神經(jīng)修補材料有豬周圍神經(jīng)細胞外基質(zhì)、經(jīng)脫細胞處理的同種異體周圍神經(jīng)、殼聚糖、甲殼素等生物來源材料，也有聚乙醇酸、DL-丙交酯與己內(nèi)酯共聚物等合成材料，一般為管狀結(jié)構(gòu)，適用于周圍神經(jīng)損傷或缺損的修復(fù)。

目前有醫(yī)用人工神經(jīng)移植物和神經(jīng)套接管兩個器械通過創(chuàng)新特別審查程序，均處于在審階段。申請人宣稱的產(chǎn)品創(chuàng)新點在于根據(jù)周圍神經(jīng)再生的原理，模擬神經(jīng)的結(jié)構(gòu)，作為引導(dǎo)施旺細胞遷移和神經(jīng)軸突生長的橋梁和通道，為神經(jīng)斷端的修復(fù)提供了良好的再生保護空間[10]。

2.人工角膜基質(zhì)

人工角膜基質(zhì)取材于豬眼角膜，經(jīng)病毒滅活與脫細胞等工藝制備而成，是豬角膜的細胞外基質(zhì)，由前彈力層和部分基質(zhì)層構(gòu)成，主要成分為膠原蛋白。產(chǎn)品適用于未累及全層的角膜潰瘍的治療。

目前有脫細胞角膜基質(zhì)、脫細胞角膜植片、人工角膜等四個器械通過創(chuàng)新特別審查程序并獲準(zhǔn)上市，產(chǎn)品創(chuàng)新點在于患者的角膜基質(zhì)細胞遷入和增殖，逐漸使角膜植片宿主化，產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，一定程度上形成自身角膜基質(zhì)組織，從而對原病損部位進行重塑[11-13]。

3.脫細胞結(jié)膜基質(zhì)

脫細胞結(jié)膜基質(zhì)取材于豬眼結(jié)膜，經(jīng)病毒滅活與脫細胞等工藝制備而成，天然結(jié)膜的纖維層和結(jié)膜下組織構(gòu)成，主要成分為膠原。產(chǎn)品適用于眼表上皮和結(jié)膜缺損的修復(fù)。

目前有一個創(chuàng)新器械，還未申報注冊，申請人宣稱的創(chuàng)新點在于作為眼表上皮和結(jié)膜缺損的替代物，引導(dǎo)基質(zhì)膠原蛋白的合成及上皮細胞再生修復(fù)[14]。

4.疝修補補片

疝修補補片產(chǎn)品種類較多，有豬小腸粘膜下層、同種異體真皮等生物源膜材料制備的疝補片，也有乙交酯與三亞甲基碳酸酯共聚物等可吸收合成高分子材料制備的疝補片。適用于各類疝和腹壁缺損的修復(fù)。

目前有復(fù)合疝修補補片和生物疝修補補片兩個器械通過創(chuàng)新特別審查程序產(chǎn)品。前者已獲準(zhǔn)上市，以L-丙交酯、己內(nèi)酯的共聚物與豬源纖維蛋白原的共混物為原料，采用靜電紡技術(shù)制成，產(chǎn)品創(chuàng)新點在于產(chǎn)品比表面積大及具有親水性，有助于宿主自體創(chuàng)傷愈合因子和細胞的趨化粘附，促進材料自身的降解和有助于機體修復(fù)缺損組織，恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)和功能。后者還未申報注冊，由豬基底膜和小腸粘膜下層復(fù)合制成，申請人宣稱的產(chǎn)品創(chuàng)新點為植入體內(nèi)后，誘導(dǎo)內(nèi)源性組織再生修復(fù)組織缺損，降低產(chǎn)品植入后血清腫、發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率[15,16]。

5.吻合口加固修補片

吻合口加固修補片由脫細胞豬小腸粘膜下層基質(zhì)材料與背襯材料由牽引線進行縫合，適用于加固吻/縫合處組織、止血和防漏氣。申請人宣稱的產(chǎn)品創(chuàng)新點為該產(chǎn)品降解過程中誘導(dǎo)組織修復(fù)，吻合口加固置于組織和鈦釘之間，使組織斷面均勻受壓，分散釘孔處應(yīng)力，提高吻/縫合處抗撕裂強度、爆破強度[17]。

6.硬腦脊膜補片

硬腦脊膜補片的材料包括牛跟腱提取的膠原蛋白、牛脫細胞真皮基質(zhì)、經(jīng)過靜電紡絲的聚乳酸與明膠、脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織、乙醇酸-乳酸-己內(nèi)酯共聚物等。適用于硬腦脊膜的修復(fù)和替代。

7.肛瘺修復(fù)材料

肛瘺修復(fù)材料由豬小腸粘膜下層組織、同種異體真皮經(jīng)脫細胞工藝處理制備。適用于肛瘺的修復(fù)。

三、展望

近年來我中心在對軟組織重塑及再生性醫(yī)療器械的審評過程中積累一定經(jīng)驗，但同時也發(fā)現(xiàn)一系列與該類器械安全性有效性評價相關(guān)的難題，例如如何評價誘導(dǎo)組織再生性能、如何表征體內(nèi)組織重塑微環(huán)境等。尤其是隨著再生醫(yī)學(xué)及組織工程領(lǐng)域創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，相關(guān)領(lǐng)域的科研攻關(guān)已成為“十三五”及“十四五”國家重大研究計劃的重要組成部分。如何科學(xué)地評價組織重塑及再生性醫(yī)療器械的安全性和有效性，已經(jīng)成為迫切需要解決的監(jiān)管或?qū)徳u難題，因此宜作為醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)或?qū)徳u科學(xué)的重點項目，進一步開展研究。

參考文獻：

[1]USFoodandDrugAdministration.21stCenturyCuresAct[EB/OL].2020-01-31.

/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act

[2]USFoodandDrugAdministration.EvaluationofDevicesUsedwithRegenerativeMedicineAdvancedTherapies;GuidanceforIndustry[EB/OL].2019-02.

/media/120266/download

[3]Roza,David.美國FDA發(fā)布再生醫(yī)學(xué)先進療法新指南[EB/OL].2019-04-09.

/c/2019-04-09/511273.shtml

[4]虞淦軍,吳艷峰,汪珂等.國際細胞和基因治療制品監(jiān)管比較及對我國的啟示[J].中國食品藥品監(jiān)管,2019(08):4-19.

[5]田佳鑫,王永清,許偉.再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品審評淺顯思考[EB/OL]..2019-04-04.

/splt/ltwz/ltqt/20190404145600129.html

[6]中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.《科技部辦公廳關(guān)于印發(fā)〈“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃〉的通知》（國科辦社[2017]44號）[EB/OL].2017-06-12.

/tztg/201706/t20170612_133477.htm

[7]KeaneTJ,HorejsC-M,StevensMM.Scarringvs.functionalhealing:Matrix-basedstrategiestoregulatetissuerepair[J].Advanceddrugdeliveryreviews2018;129:407-419.

[8]WynnTA,VannellaKM.MacrophagesinTissueRepair,Regeneration,andFibrosis[J].Immunity2016;44:450-462.

[9]中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.《科技部關(guān)于開展國家重點研發(fā)計劃“十四五”重大研發(fā)需求征集工作的通知》（國科發(fā)資〔2020〕1號）[EB/OL].2020-01-02.

/mostinfo/xinxifenlei/fgzc/gfxwj/gfxwj2020/202001/t20200106_150952.htm

[10]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請審查結(jié)果公示（2017年第10號）[EB/OL].2017-11-22.

/xwdt/shpgzgg/cxyxgsh/20171122164700565.html

[11]國家藥品監(jiān)督管理局.脫細胞角膜基質(zhì)醫(yī)療器械獲批[EB/OL].2015-05-05.

/WS04/CL2176/321890.html

[12]國家藥品監(jiān)督管理局.脫細胞角膜植片產(chǎn)品獲批上市[EB/OL].2019-09-17.

/WS04/CL2094/358453.html

[13]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請審查結(jié)果公示（2018年第11號）[EB/OL].2018-08-29.

/xwdt/shpgzgg/cxyxgsh/20180929151800562.html

[14]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請審查結(jié)果公示（2019年第5號）[EB/OL].2019-04-27.

/xwdt/shpgzgg/cxyxgsh/20190428165327970.html

[15]國家藥品監(jiān)督管理局.復(fù)合疝修補補片獲批上市[EB/OL].2018-08-13.

/WS04/CL2056/329889.html

[16]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評