抗血管生成治療在肺癌精準(zhǔn)治療中的地位

Hanahan&Weinberg.Cell2011逃避生長抑制逃避免疫攻擊激活浸潤和轉(zhuǎn)秱腫瘤促進(jìn)的炎癥無限的復(fù)制能力基因組不穩(wěn)定和突變抵抗細(xì)胞死亜異常細(xì)胞能量持續(xù)的增殖信號(hào)誘導(dǎo)血管生成抗血管生成理論的提出1971年，Judah

Folkman

教授發(fā)表在新英格蘭雜志上，首次提出腫瘤生長是血管生成依賴的，通過抗血管生成治療有望“餓死腫瘤”。AngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.

285：1182-1186.5血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進(jìn)因子雙向調(diào)節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進(jìn)因子（Pro-angiogenesis）內(nèi)皮抑素(Endostatin)血管抑素凝血酶敏感蛋白

-1血管抑制因子Canstatin腫瘤抑素(Tumstatin)干擾素

alphaVEGFFGF、肝細(xì)胞生長因子PDGF-BB,

PDGF-CCEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-b基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1

白介素-8

,

胎盤生長因子血管生成素-1,

-2VEGF

=血管內(nèi)皮生長因子PDGF

=

血小板源性生長因子;

aFGF

=

酸性成纖維細(xì)胞生長因子;

bFGF

=堿性成纖維細(xì)胞生長因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June

2003)血管生成啟動(dòng)AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,4

1-4une

2003)小分子VEGFR

TKIs西地尼布尼達(dá)尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞抗VEGFR

抗體(ramucirumab)VEGF抗VEGF

抗體(貝伐珠單抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:

429-440.Anti–

VEGFMono

targetAnti–

VEGFReceptorMultipletargetsKinase

InhibitorBroad

spectruminhibitorsBevacizumabAvastsinAnti-VEGFRVEGF

trapSutentSorafenibAngiostatinEndostatin現(xiàn)時(shí)：證據(jù)？NSCLC初治或復(fù)治493例PS

0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2d1,d5；CDDP30mg/m2

d2-4恩度

7.5mg/m2

d1-14；每21d為1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d5；CDDP30mg/m2

d2-4每21d為1周期組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心(24家)臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=

2：1；試驗(yàn)組：對(duì)照組=

2：1恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究ThoracicCancer4(2013)

440–448恩度III期臨床：OS、TTP長期隨訪結(jié)果經(jīng)過超過5年的隨訪：恩度+NP組[13.75個(gè)月，418天，95%可信區(qū)間(CI)394-437天]安慰劑+NP組[9.77個(gè)月，297天95%

(CI)257-313天(P<

0.0001)13.75msvs

9.77msp<0.0001恩度一線治療亞組恩度二線治療亞組ThoracicCancer4(2013)

440–448TTPTTP隨訪樣本N=486一線藥物治療含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素（恩度）；劑量15mg，第1-14天，21d/cycle支修益,石遠(yuǎn)凱,于金明等.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版).中華腫瘤雜志,2015,37(1):67-78.SandlerAetal.,NEnglJMed.

2006;355:2542-2550.貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇HRP中位PFS

(月)6.24.50.66<0.0016個(gè)月PFS55%33%1年P(guān)FS15%6%中位OS

(月)12.310.30.790.003ORR35%15%1.00.80.60.40.200 6 12 18 24 30 36 42時(shí)間

（月）OS10.312.3HR=0.79;

P=0.0031.00.80.60.40.2003062412 18時(shí)間

（月）PFSHR=0.66;

P<0.0014.5 6.3貝伐珠單抗15mg/kg+紫杉醇/卡鉑（n=434）紫杉醇/卡鉑（n=444）貝伐珠單抗15mg/kg+紫杉醇/卡鉑（n=434）紫杉醇/卡鉑（n=444）延長2個(gè)月延長1.7個(gè)月治療策略：一線治療可以使患者獲益更多（西方）OS估計(jì)值1.00.80.60.40.2017.724.305 10 15 20 25 30 35時(shí)間

（月）HR=0.68

（0.50–0.93），p=0.0154延長6.6個(gè)月PFS1.00.80.60.40.206.5 9.20510時(shí)間（月）1520HR=0.40（0.29–0.54），p<0.0001延長2.7個(gè)月貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇（n=136）安慰劑+卡鉑/紫杉醇（n=133）ORR54%26%P值P<0.0001DCR95%89%據(jù)截止時(shí)間

2013年1月27日ZhouCC,etal.JClinOncol2015.ZhouCC,etal.2014

APLCC.治療策略：一線治療可以使患者獲益更多（中國）貝伐珠單抗+

卡鉑/紫杉醇安慰劑+

卡鉑/紫杉醇ZhouC,etal.JClinOncol2015;

33:2197-2204.BEYOND卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗與聯(lián)合安慰劑一線治療中國晚期或復(fù)發(fā)非鱗NSCLC患者的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期研究培美曲塞/順鉑：17.5個(gè)月（JMIL研究）吉西他濱/順鉑：15.1個(gè)月（JMIL研究）紫杉醇/卡鉑：17.7個(gè)月貝伐珠單抗/紫杉醇/卡鉑：24.3個(gè)月吉非替尼：

22.9個(gè)月（IPASS研究）厄洛替尼：22.69個(gè)月（OPTIMAL研究）非鱗患者EGFR突變?nèi)巳憾蚵逄婺?/p>

：26.3個(gè)月(ENSURE

研究）中位生存期（月）1.Zhouetal.ESMO2010;2.Moketal.NEJM2009;4Caicun3..Zhou,etal.JClinOncol2015.4.Wu,etal.LungCancer

2014OS

(%)010080604020061218時(shí)間

(月)243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA

8006;)RAM+DOC

(n=628)中位OS=10.5個(gè)月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1個(gè)月(8.4-10.0)HR=0.857(95%CI:0.751-0.979P=0.0235ORR中位PFS腺癌亞組OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P<0.001)3.0m(HR0.76P<0.0001)9.7(HR=0.84)Ramucirumab

10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受N=1253病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOGPS

0/1允許既往接受過貝伐珠單抗治療R1:1安慰劑+多西他賽

75mg/m2,

q3wN=625主要終點(diǎn)：OS；次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、患者報(bào)告結(jié)局治療策略：聯(lián)合多西他賽二線治療使獲益更多Ramucirumab+Doc已加入一線治療后進(jìn)展的方案IIIB/IV期*或復(fù)發(fā)NSCLC一線化療失敗后所有組織學(xué)類型ECOGPS0or

1既往未行多西他賽或VEGF/VEGFR抑制劑**治療無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移Nintedanib200mgBIDPO

d2-21+多西他賽

75mg/m2

IV

d1,

q21d(n=655)安慰劑

BIDPO

d2-21+多西他賽

75mg/m2

IV

d1,

q21d(n=659)RPDPD1:1N=1314主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立中心評(píng)估)；次要終點(diǎn)：OS(預(yù)設(shè)全組和腺癌亞組)Martinrecketal.Lancet

oncology.20141008060402000 2 4 6 8 10 12 14 16 18Nintedanib+多西他賽

(n=565)：中位3.4個(gè)月安慰劑+多西他賽

(n=569)：中位2.7個(gè)月HR=0.79(95%CI:0.68-0.92)P=0.0019時(shí)間

(月)PFS中位OS腺癌亞組OSNinte+DOC10.1m12.6PL+

DOC9.1m(HR=0.94P=0.2720)10.3(HR=0.83P=0.0359)治療策略：聯(lián)合多西他賽二線治療使獲益更多作用靶點(diǎn)：VEGFR,PDGFR和FGFR阿帕替尼作用機(jī)制阿帕替尼分子式高度選擇性VEGFR-2抑制劑通過抗腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用細(xì)胞毒作用低，體外多種腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞增殖抑制IC50>20

μM阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激

酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-17026210VEGFR-22901030VEGFR-3--100 17 471.2.3.4.Lietal.BMCCancer2010,

10:529WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),

4632-4640.PDGFR-β53780884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----21FLT-3--58----采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)（EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治療失敗具有可測量的病灶ECOG0

-1(N=136)安慰劑模擬片

PO

QD

(N=45)主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性等隨機(jī)阿帕替尼750mgPOQD

(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究22Ⅱ期試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期mPFS（月）(FAS)HR:

0.27895%CI:(0.170,

0.455)P<0.0001mPFS(月）

95%

CI阿帕替尼安慰劑對(duì)照4.71.93.9-6.31.7-2.0藥物試驗(yàn)名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)客觀緩解率(ORR)疾病控制率

(DCR)無進(jìn)展生存期

(PFS)阿帕替尼VEGFR-2IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī):阿帕替尼

(

n=

91);

安慰劑

(n=

45)主要終點(diǎn):

PFS阿帕替尼

:12.2%安慰劑：0阿帕替尼:

61.1%安慰劑:

22.2%阿帕替尼：4.7

月安慰劑：1.9月;HR:0.28；p<

0.001與安慰劑對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組的中位PFS延長了2.8個(gè)月.23阿帕替尼療效良好，可能會(huì)成為第一個(gè)獲得肺癌單藥適應(yīng)癥的抗血管生成TKIPhase

III

試驗(yàn)進(jìn)行中隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國46家單位

主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG

評(píng)分0

-1肝腎、心功能正常疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）

(n=278)阿帕替尼模擬片

qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亜80%死亜事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類化療療效(n=417)2

:

1 R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N24藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段Angiostatin血管抑素ATPsynthase,NG2,angiomotin,avb3

integrin,c-met,annexin

II非小細(xì)胞肺癌臨床II

期研究Endostatin(Endostar

恩度)內(nèi)皮抑素a5b1andavb3integrins,surfacenucleolin,caveolin-1,glypicans-1and-4,MMP-2,HIF-1a,VEGFR-2,

FGFR非小細(xì)胞肺癌已獲批（中國）Cilengitideavb3andavb5

integrins結(jié)直腸癌，黑色塑料腦膠質(zhì)瘤，前列腺癌申請歐盟孤兒藥流程，臨床II期研究，臨床I

期研究ATN-161avb3andavb1

integrins腦、CNS腫瘤，腎細(xì)胞癌臨床II期研究ABT-510CD36非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸腫瘤、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤臨床II期研究GabrielLimaverde-Sousaraetal,CancerTreatmentReviews40(2014)548–557藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段BevacizumabVEGF-A轉(zhuǎn)秱性結(jié)直腸癌，非鱗狀NSCLC，腦膠質(zhì)瘤，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌已獲批（美國&歐洲&中國）RamucirumabVEGFR-2胃以及胃食管交界腺癌NSCLC二線治療已獲批（美國

）CetuximabEGFR頭頸鱗癌，結(jié)直腸癌癌已獲批（美國

&

歐洲）PanitumumabEGFR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已獲批（美國

&

歐洲）TrastuzumabHER-2HER-2過表達(dá)乳腺癌，已獲批（美國

&

歐洲）Lancet.2014Jan

4;383(9911):31-9Oncologist.2014;19(4):350-1GabrielLimaverde-Sousaraetal,CancerTreatmentReviews40(2014)

548–557藥物作用靶點(diǎn)腫瘤類型研發(fā)階段Aflibercept（VEGF-trap）VEGF-A,VEGF-B,

PlGF轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已獲批（美國）SorafenibVEGFR-2,-3,PDGFR,

Raf,KIT肝癌，晚期腎細(xì)胞癌已獲批（美國

&

歐洲）SunitinibVEGFR-1,-2,-3,PDGFR,

KIT,FLT3,CSF-1R,

RET胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）晚期腎癌，晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已獲批（美國

&

歐洲）CediranibVEGFR-1,-2,-3,

PDGFR,KIT轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，肺癌，復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤，卵巢癌臨床III期研究AxitinibVEGFR-1,-2,-3,

PDGFR,KIT晚期腎癌已獲批（美國

&

歐洲）PazopanibVEGFR-1,-2,-3,

PDGFR,KIT晚期腎癌，晚期軟組織肉瘤已獲批（美國

&

歐洲）Nintedanib（BIBF1120）VEGFR,PDGFR,

FGFR非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌已獲批（歐洲）VandetanibVEGFR-2,EGFR,KIT,

RET甲狀腺髓樣癌已獲批（美國

&

歐洲）VatalanibVEGFR-1,-2,-3,

PDGFR,KIT結(jié)直腸癌癌臨床III期研究GabrielLimaverde-Sousaraetal,CancerTreatmentReviews40(2014)

548–557現(xiàn)時(shí)：證據(jù)?。?！助力基石治療（不可或缺）---超越化療（錦上添花）未來：???1008060402000612182430時(shí)間(月)PFS

(%)多西他賽+貝伐珠單抗中位PFS：4.4個(gè)月多西他賽中位PFS：3.4個(gè)月HR=0.71;

95%CI:0.47-1.09分層log-rank

P=0.058(單側(cè))1008060402000612182430時(shí)間(月)OS

(%)多西他賽+貝伐珠單抗中位PFS：13.1個(gè)月多西他賽中位PFS：11.0個(gè)月HR=0.74;

95%CI:0.46-1.19分層log-rank

P=0.11(單側(cè))MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract

8056OS一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療能夠給患者帶來臨床獲益；探索：是否可以跨線使用？WJOG

5910L:

一線貝伐跨線治療可以使患者獲益No-BBPBBPn1007351中位ppOS7.5月10.4月多因素分析：HR

0.74，95%CI

0.64-0.84;P<0.001首次PD

60天內(nèi)為界標(biāo)首次PD

30天內(nèi)為界標(biāo)No-BBPBBPN*1007374中位ppOS10.0月11.4月HR0.83，95%CI

0.72-0.95;P=0.006ARIES研究：貝伐跨線治療可以使患者獲益探索：是否可以跨線使用？主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)包括PFS,

安全性,QoL與生物標(biāo)志物正在積極入組患者，預(yù)計(jì)2016年公布初步研究結(jié)果*

SOC2:

二線治療NSCLC的有適應(yīng)癥的藥物?

SOC3及以上：研究者選擇具有適應(yīng)癥的藥物(standard

of

care)Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;

12(6):407-411.入組主要終點(diǎn):

OSPD1SOC2*+貝伐珠單抗SOC3?+貝伐珠單抗SOC4±貝伐珠單抗SOC2*SOC3?SOC4PD3隨機(jī)1:1PD2IIIB/IV期非鱗癌NSCLC接受含鉑兩藥

(4–6周期)+

貝伐珠單抗聯(lián)合>

2周期貝伐珠單抗維持治療n=600探索：是否可以跨線使用？主要終點(diǎn)：手術(shù)可切除率（Resectability

Rate）次要終點(diǎn)：圍手術(shù)期并發(fā)癥，EFS，統(tǒng)計(jì)學(xué)定義：假設(shè)：

基于SAKK研究，新輔助治療后手術(shù)的IIIA期患者1年EFS率估值為55%

預(yù)計(jì)EFS改善0.2；85%檢驗(yàn)效能，5%雙測統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平最小樣本量42例入組患者：18-65歲ECOGPS

0-1病理或細(xì)胞學(xué)確診不可切除的III期肺腺癌既往未接受針對(duì)肺癌的化療、放療、手術(shù)或生物治療肝腎及骨髓功能良好由包括胸外科、腫瘤內(nèi)科及放療科醫(yī)師的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)來評(píng)估患者是否可切除貝伐珠單抗(7.5mg/kg)+培美曲塞(500mg/m2)+卡鉑(AUC=5)q3w，4cycle手術(shù)SAKK：瑞士臨床癌癥研究組YuS,etal.2015ASCOAbstract

7528.EFS

：Event-Free

Survival，無事件生存率探索：在局部晚期肺癌中的應(yīng)用間隔3-4w手術(shù)切除率73.8%（31/42）中位無事件生存率（EFS）15.4m1-yearEFS56.1%ORR54.7%DCR95.2%61.00.80.60.40.20.00EFS12 18 24時(shí)間

(月)YuS,etal.2015ASCOAbstract

7528.mEFS:15.4m1-y

EFS:56.1%探索：在局部晚期肺癌中的應(yīng)用腫瘤生長使HER1/EGFR信號(hào)通路激活在腫瘤生長過程中，VEGF持續(xù)表達(dá)EGFR信號(hào)通路的抑制使VEGF表達(dá)增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信號(hào)通路Herbstetal.JClinOncol

2005探索：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+T？Tumourvolume

(mm3)3000200010000ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevacizumabBevacizumab/erlotinib01020Daysof

treatment30404000H1975**NSCLCcelllineharbouringEGFR

mutationsNaumovetal,ClinCancerRes

2009探索：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+T？R.A.Stahel,etal.ECC2015

3BA510202515時(shí)間(月)厄洛替尼

77厄洛替尼- 75貝伐單抗J025567(Setcetal.LancetOncol

2015)9.7

(5.7-11.1)16.0

(13.9-18.1)全部T790M+T790M-109377213.8

(10.3-21.3)16.0

(13.1-NE)10.5

(9.2-16.2)研究 亞組分析 患者數(shù)ETOP

2-11

BELIEF(厄洛替尼及貝伐單抗)中位PFS

(95%

CI)探索：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+T？爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+T？IV期

NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG

PS-0119外顯子缺失或L858R突變（n=200）IV期

NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG

PS-01IIIB/IV期

NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG

PS-02IV期NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG

PS-0119外顯子缺失或L858R突變（n=200）RC1126ACCRU[美國]厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗

15mg/kg

IV

q3w

+厄洛替尼150mg/天BELIEF2ETOP[歐洲]ItalyNCI[意大利]貝伐珠單抗

15mg/kg

IV

q3w

+厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗

15mg/kg

IVq3w

+厄洛替尼150mg/天亞組研究

1:

T790M+（n=35）亞組研究

2:

T790M-

（n=67）厄洛替尼150mg/天主要終點(diǎn)：PFS主要終點(diǎn)：PFSJapanNEJSG[日本]厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗

15mg/kg

IV

q3w

+厄洛替尼150mg/天NSCLCEGFR突變（n=462）雷莫蘆單抗進(jìn)行中的研究主要終點(diǎn)：PFSRR主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFSR主要終點(diǎn)：PFS厄洛替尼+雷莫蘆單抗

10mg/kg

q2w探索：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+

免疫治療？Huangetal.,PNAS2012Jain，CancerCell

2014.免疫抑制免疫刺激TAMT細(xì)胞免疫治療血管和基質(zhì)正常化正?；鹾袭惓Ｈ毖鮐細(xì)胞TAMTAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤微環(huán)境中腫瘤血管與各種免疫細(xì)胞相互作用血管正常化能夠重塑腫瘤微環(huán)境，從免疫抑制狀態(tài)向免疫促進(jìn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合：A+免疫治療？卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗+PD-1抑制劑未經(jīng)治療的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞NSCLC雷莫蘆單抗（q21

d）+Pembrolizumab編號(hào)：NCT02443324編號(hào)：NCT02039674卡鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗±Atezolizumab （N=1200）編號(hào)：NCT02366143Pembrolizumab：Keynote-21-phase

I-II （N=308）E4599治療方案中加入PD-1抑制劑的研究CheckpointinhibitorAngiogenesisinhibitorTumor

typeDesignStatusIDnoIpilimumabBevacizumabMelanomaPhase

1CompletedNCT00790010IpilimumabBevacizumabMelanomaPhase

2RecruitingNCT01950390NivolumabBevacizumabRCCPhase

2RecruitingNCT02210117NivolumabBevacizumabNSCLCPhase

1RecruitingNCT01454102PembrolizumabBevacizumabRCCPhase

1b/2RecruitingNCT02348008PembrolizumabBevacizumabNSCLCPhase

1/2RecruitingNCT02039674PembrolizumabBevacizumabHighGrade

GliomaPhase

1RecruitingNCT02313272PembrolizumabBevacizumabGBMPhase

2RecruitingNCT02337491PembrolizumabZiv-AfliberceptSolid

tumorsPhase

1RecruitingNCT02298959PembrolizumabramucirumabNSCLC

,Gastric/GEJ,transitionalcellcarcinoma

ofthe

urotheliumPhase

1RecruitingNCT02443324TremelimumabMEDI3617(anti-ang-2)MelanomaPhase

1RecruitingNCT02141542MEDI4736ramucirumabNSCLC

,Gastric/GEJPhase

1Notyet

recruitingNCT02572687MPDL-3280ABevacizumabSolid

tumorsPhase

1RecruitingNCT01633970抗血管和免疫靶向聯(lián)合治療腫瘤的臨床研究探索：是否可以用亍一線治療？Ramucirumab

10mg/kg+培美/卡鉑（順鉑）

,q3wN=69治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受R1:1培美/卡鉑（順鉑）q3wN=71N=140病理學(xué)證實(shí)的IV期非鱗NSCLC未經(jīng)化療ECOGPS

0/1主要終點(diǎn)：PFSRamucirumab

10mg/kg+吉西他濱/卡鉑,q3wN=69治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受R1:1吉西他濱/卡鉑，q3wN=71N=140病理學(xué)證實(shí)的IV期肺鱗癌未經(jīng)化療ECOGPS

0/1主要終點(diǎn)：PFSCancer.2015Mar

15;121(6):883-92ClinicalTIdentifier:

NCT01160744非鱗NSCLC肺鱗癌研究設(shè)計(jì)研究目標(biāo)I期臨床聯(lián)合吉西他濱/順鉑，劑量爬坡確定最大耐受劑量II期臨床進(jìn)展期肺鱗癌患者接受吉西他濱/順鉑化療2周期評(píng)價(jià)SD及以上，隨機(jī)分兩組Arms1：尼達(dá)尼布+

吉西他濱/順鉑，

q3wArms2：安慰劑+吉西他濱/順鉑，

q3w有效性PFS探索：是否可以用亍一線治療？ClinicalTIdentifier:

NCT01346540已進(jìn)入數(shù)據(jù)收集階段，預(yù)計(jì)2018年公布結(jié)果試驗(yàn)VEGFR

TKIs那些研究設(shè)計(jì)失敗ORR(研究vs.

對(duì)照)的經(jīng)歷PFS(研究vs.

對(duì)照)OS(研究vs.

對(duì)照)索拉非尼(NexUS)N=926F;

隨機(jī)(1)索拉非尼+卡鉑/紫杉醇

或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇27.4%vs24.0%(p=0.1015)4.6vs5.4

mo(p=0.433)10.7VS10.6mo(p=0.915)N=904初治,

非鱗;

隨機(jī)(1)索拉非尼+順鉑/吉西他濱或(2)安慰劑+順鉑/吉西他濱28%vs26%(p=0.27)6.0vs5.5

mo(p=0.008)12.4vs12.5mo(p=0.401)舒尼替尼(Sunitinib)N=960

1-2次化療復(fù)治;

隨機(jī)(1)舒尼替尼+厄洛替尼或(2)安慰劑+厄洛替尼10.6%vs

6.9%(p=0.047)3.6vs2.0

mo(p=0.0023)9.0vs8.5

mo(p=0.1388)西地尼布(BR29)N=306初治,隨機(jī)(1)西地尼布+卡鉑/紫杉醇

或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇52%vs34%(p=0.001)5.5vs5.5

mo(p=0.5)12.2vs12.1mo(p=0.74)Motesanib(MONET1)N=1090初治,

非鱗,

隨機(jī)(1)莫替沙尼+卡鉑/紫杉醇或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇40%vs26%(p<0.001)5.6vs5.4

mo(p<0.001)13.0vs11.0mo(p=0.14)尼達(dá)尼布(LUNE-Lung

2)N=7131次化療復(fù)治,

非鱗;

隨機(jī)(1)尼達(dá)尼布+培美曲塞

或(2)安慰劑+培美曲塞NR4.4vs3.6

mo(p=0.04)無差異(HR,1.03)凡德他尼

(ZEPHYR)N=9241-2次化療復(fù)治;

EGFR

TKI失敗:

隨機(jī)(1)凡德他尼

或(2)安慰劑2.6%vs0.7%(p=0.028)1.9vs1.8

mo(p<0.001)8.5vs7.