阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛常用6種抗血小板藥物一文梳理

阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6種抗血小板藥物一文梳理抗血小板聚集藥物是腦梗死急性期、二級預防的主要治療藥物，它們通過作用于血栓形成的不同階段，達到抗血小板聚集的作用。本文對于臨床常用的6種抗血小板藥物的機制、藥代動力學、出血等并發(fā)癥處理、低反應性人群原因等問題進行梳理，以便于臨床醫(yī)生能夠合理選擇用藥。1血小板聚集形成血栓的過程首先，我們來聊聊血小板聚集形成血栓的過程。如下文中的圖片所示，在細胞外基質（ECM），血小板表面的糖蛋白受體（GPVI，受體GPVI）及GPIb-IX-V與血管內皮細胞釋放的血管性血友病因子（VMF）等相互作用，導致血小板附著在膠原蛋白（collagen）上形成活化后的血小板。隨后，在整合素αIIbβ3的介導下，纖維蛋白原通過「橋聯(lián)」的方式，兩端與不同的αIIbβ3結合，最終導致血小板的聚集。激活的血小板還會釋放內源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2），最終導致更多血小板的活化與聚集。而上述機制中提到的相關分子，也就成了抗板藥物的治療靶點。圖1.血小板聚集形成血栓的過程2不同抗血小板聚集藥物作用機制接下來，我們看一下不同抗血小板聚集藥物的作用靶點及機制。圖

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不同抗血小板聚集藥物作用靶點及機制36種抗血小板聚集藥物作用特點01.阿司匹林1）機制：作為最經(jīng)典的抗血小板藥物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板環(huán)氧化酶（COX-1），導致TXA2生成減少，從而抑制血小板的聚集。2）起效時間：阿司匹林的達峰時間約為0.3～2小時，清除半衰期與劑量相關；腸溶片較普通片吸收時間可延長3～6小時。因此，快速起效時可選擇嚼服。3）功能恢復時間：由于阿司匹林不可逆的抑制環(huán)氧化酶活性，因此，血小板功能的恢復需要等待血小板的再生，即完全停藥后7～10天。4）代謝途徑：阿司匹林經(jīng)由腎臟代謝，因此，使用時需考慮腎功能情況。禁用于合并氨甲蝶呤時，可能會減少其腎清除。5）合并用藥：同樣作用于水楊酸的NSAID，如布洛芬等，合并時也需要謹慎。此外，促進尿酸排泄的藥物，如苯磺唑酮等，也可能需要謹慎。6）注意事項：阿司匹林還可能導致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作，因此，也需要考慮患者是否合并哮喘。7）服用時間：普通劑型的阿司匹林通常用于退熱止痛，腸溶型的阿司匹林不會在酸性的胃腸道環(huán)境下溶解，而會進入堿性的環(huán)境，以盡量減少對胃腸道的刺激，因此，多建議餐前服用。同時由于阿司匹林可以直接破壞消化道黏膜，其患者消化道出血的發(fā)生率遠高于氯吡格雷。02.氯吡格雷1）機制：氯吡格雷經(jīng)過CYP450酶代謝后，生成的活性代謝產(chǎn)物可以不可逆抑制ADP與血小板P2Y12受體的結合，從而抑制血小板的聚集。2）起效時間：氯吡格雷的起效時間為2～8小時，由肝臟代謝，半衰期為8小時。3）功能恢復時間：同阿司匹林類似，血小板正常功能的恢復速度與血小板的更新一致，約7～10天。4）代謝途徑：氯吡格雷部分經(jīng)由肝臟代謝，經(jīng)CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物。根據(jù)已經(jīng)鑒定的基因型，CYP2C19基因通常被歸類為超強代謝（*1/*17，*17/*17），快代謝（*1/*1），中等代謝（*1/*2，*1/*3）及弱代謝（*2/*2，*2/*3）。因此，對于攜帶*17等位基因的患者，應該注意其出血風險；對于中等代謝的患者，可以考慮增加劑量或者換用其他藥物；對于弱代謝的患者，可以考慮直接換用其他藥物。5）合并用藥：由于氯吡格雷經(jīng)由CYP2C19代謝，因此，應該避免與CYP2C19抑制劑合用，如：質子泵抑制劑（奧美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑）、抗癲癇藥（卡馬西平、奧卡西平）、抗抑郁藥（氟西汀、氟伏沙明、嗎氯貝胺）、抗血栓藥（氯芐吡啶）、抗組胺藥（西咪替?。┮约翱股兀ōh(huán)丙沙星、氯霉素）?；颊呷绻枰褂觅|子泵抑制劑，可以使用泮托拉唑、蘭索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑制胃酸分泌的藥物。03.替格瑞洛1）機制：作為非噻吩吡啶活性藥物，替格瑞洛可以可逆結合P2Y12抑制劑，從而抑制血小板的聚集。2）起效時間：同氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效時間更短，僅需0.5～4小時。3）作用消失時間：作用消失時間也更短，僅需3～5天。4）代謝途徑：不同于氯吡格雷，替格瑞洛經(jīng)由CYP3A4代謝，不受CYP2C19基因型的影響，因此，根據(jù)最新的CHANCE-2研究，可以作為對于CYP2C19等位基因缺失患者的替代治療手段?；颊咧兄囟瘸鲅录陌l(fā)生率與氯吡格雷類似，但總出血發(fā)生率高于氯吡格雷。5）合并用藥：與CYP3A4強抑制劑連用時應謹慎，包括抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、抗生素（克拉霉素）、抗抑郁藥（奈法唑酮）、抗病毒藥（各種那韋）連用；同時，也盡量避免與CYP3A誘導，如利福平、地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平及苯巴比妥連用；對于降脂藥辛伐他汀及洛伐他汀，使用劑量不超過40mg；使用地高辛時應該注意監(jiān)測；此外，盡量避免與SSRI連用，可能會增加出血風險。6）不良反應：替格瑞洛具有呼吸困難的副作用，多發(fā)生于安靜狀態(tài)下；此外，替格瑞洛還可能出現(xiàn)室性心律失常，如心動過緩等；替格瑞洛可能會升高尿酸，因此，慎用于痛風患者。此外，替格瑞洛的出血風險相對高于氯吡格雷患者。7）注意事項：替格瑞洛的使用為首劑180mg，此后90mg，bid，可以鼻飼。如患者漏服，下一次口服正常劑量即可。替格瑞洛換用氯吡格雷時需要口服負荷量；反之，起始180mg后，正常90mg，bid。04.替羅非班1）機制：作為非肽類血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑，替羅非班可以可逆性阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。2）臨床應用：非ST段抬高型急性冠脈綜合征：對于采用早期介入治療策略且不準備在診斷后4～48小時內進行血管造影術的患者，首先予0.4μg/kg/min靜脈輸注30分鐘，繼以0.1μg/kg/min的速率持續(xù)靜脈滴注。經(jīng)皮冠脈介入術：對于計劃在診斷后4小時內進行PCI的NSTE-ACS患者或計劃進行直接PCI的ST段抬高型急性心肌梗死患者，應予25μg/kg快速靜脈推注，在3分鐘內完成，繼以0.15μg/kg/min的速率維持靜脈滴注12～24小時，最長可達48小時。3）注意事項：目前替羅非班的適應證主要為用于心梗的治療?，F(xiàn)僅有注射用藥，禁忌證為出血。05.西洛他唑1）機制：西洛他唑可以通過磷酸二酯酶活性使血小板內cAMP濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，使血管擴張，增加末梢動脈血流量。2）注意事項：目前西洛他唑主要用于動脈硬化閉塞的治療，現(xiàn)國內無注射用藥，禁忌癥為出血及充血性心衰。3）用法：100mg，bid。06.雙嘧達莫1）機制：雙嘧達莫可以通過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內cAMP濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，使血管擴張，增加末梢動脈血流量。此外，其還可以抑制血小板攝取腺苷、抑制TXA2以及增強內源性PG1。2）注意事項：禁忌癥為出血；副作用為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐。07.其他抗血小板藥物目前還有多種血栓素合成酶抑制劑奧扎格雷（僅有注射），前列環(huán)素受體激動劑貝前列素（多用于慢性閉塞），5-HT受體拮抗劑沙格雷酯（用于慢性閉塞）。近年來，糖蛋白VI抑制劑Revacept、蛋白酶激活受體1（PAR-1）沃拉帕沙、可逆性COX-1抑制劑吲哚布芬也逐漸引起人們的關注。表1.

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種常用抗血小板聚集藥物特點總結3抗板藥物的并發(fā)癥及處理在臨床中經(jīng)?？梢杂龅綀猿挚拱逯委熥鳛槎夘A防用藥，但是因為各種原因或無法耐受，仍反復發(fā)生血栓事件的情況。01.出血風險及處理出血是使用抗板藥物的患者最常出現(xiàn)的副作用。年齡、高血壓及腎功能不全將增加上述事件發(fā)生的風險。阿司匹林可以直接破壞消化道屏障，同時，不利于胃粘膜修復。而同阿司匹林相比，吲哚布芬可以減少胃腸反應及出血風險，因此，可能可以作為對于阿司匹林不耐受患者的替代用藥。西洛他唑也可以減少消化道出血的發(fā)生率，且聯(lián)合用藥沒有增加出血性卒中風險，但由于其禁用于充血性心力衰竭，因此只能用于非冠心病患者。盡管不會直接損傷消化道黏膜，P2Y12抑制劑會阻礙潰瘍愈合，因此，雙聯(lián)抗血小板藥物治療會嚴重增加消化道出血的風險。同氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著增加消化道出血的風險。對于服用雙聯(lián)抗血小板藥物同時有消化道出血病史或具有高危出血風險的患者，可合并使用質子泵抑制劑或者胃粘膜保護劑加H2受體抑制劑，也可使用吲哚布芬/西洛他唑合并氯吡格雷治療。如果患者已經(jīng)出血，輕度出血無需停用抗血小板聚集藥物；血紅蛋白下降大于30g/L，但尚未引起血流動力學紊亂患者，可先停用阿司匹林；一旦出血停止，應該盡快恢復抗血小板治療，3～5天后恢復氯吡格雷，5～7天后恢復阿司匹林，或者換為西洛他唑及吲哚布芬。02.痛風小劑量阿司匹林及替格瑞洛可引起血清尿酸水平增加及痛風復發(fā)，因此，慎用相關藥物治療。03.抗血小板藥物低反應性抗血小板藥物治療低反應性通常指由于不同患者對同一種抗血小板藥物的抗血小板作用反應不同，某些患者在治療后血小板反應性仍較高（血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足），其發(fā)生血栓的風險顯著增加。常見原因：多有遺傳因素（COX-1基因、P2Y12受體基因多態(tài)性）、藥物使用不規(guī)范（依從性差、劑量不足）、藥物相互作用（如NSAID競爭性結合COX-1）、合并癥（高齡、腎功能不全、高血壓）、血小板更新加速（手術、感染及出血）等。對于高危缺血風險預后較差患者，建議進行基因檢測及血小板功能檢測，進一步明確原因，選擇適合的藥物。今日提問鑒于有些亞洲患者在遺傳上不具備將氯吡格雷轉化為其活性代謝物的能力，因此替格瑞洛可能是亞洲患者的更優(yōu)選擇，您對此怎么看？歡迎留言區(qū)分享您的診療經(jīng)驗～首發(fā)|

神經(jīng)時間策劃|時間膠囊投稿|wangliya1@參考文獻（上下滑動查看）：[1]vanderMeijdenPEJ,HeemskerkJWM.Plateletbiologyandfunctions:newconceptsandclinicalperspectives[J].NatRevCardiol,2019,16(3):166-179.[2]抗血小板治療中國專家共識[J].中華