優(yōu)越分子結(jié)構(gòu)更低劑量下強(qiáng)效持久

優(yōu)越分子結(jié)構(gòu)更低劑量下強(qiáng)效持久目錄NV和ME類血管疾病治療需要頻繁抗VEGF治療康柏西普更低劑量下強(qiáng)效持久最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)目錄NV和ME類血管疾病治療需要頻繁抗VEGF治療眼底血管性疾病患者數(shù)量眾多，嚴(yán)重威脅患者視力視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)供應(yīng)視網(wǎng)膜內(nèi)5層脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)供應(yīng)視網(wǎng)膜外5層wAMD：老年人常見的致盲性眼病pmCNV：是最常見的病理性近視的并發(fā)癥OtherCNV：包括ICNV，炎癥性、外傷性等CNV疾病PDR：增殖期的糖尿病性視網(wǎng)膜病變ROP：發(fā)生在早產(chǎn)兒和低體重兒的眼部視網(wǎng)膜血管增生性疾病DME：世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)中，是第5位重要的導(dǎo)致患者視力低下的原因RVO-ME：第2大常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，發(fā)病僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變腫瘤類：如視網(wǎng)膜血管瘤炎癥類：如葡萄膜炎Coats病等NV類其它ME類新生滲漏其它NV：血管新生類疾病ME類：黃斑水腫類疾病DR：糖尿病性視網(wǎng)膜病變RVO：視網(wǎng)膜靜脈阻塞 AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性 pmCNV：病理近視性脈絡(luò)膜新生血管

ICNV：特發(fā)性脈絡(luò)新生血管PDR：增值性糖尿病性視網(wǎng)膜病變 ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 DME：糖尿病性黃斑水腫 RVO-ME：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫NV和ME類疾病的核心致病因素是VEGF過表達(dá)LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24NV類疾病血管新生基底膜降解增殖、出芽融合重排形成管腔分支出芽管腔延伸、血管成熟VEGF參與血管新生所有過程ME類疾病血管滲漏VEGF參與血管滲漏所有過程正常血管連接蛋白減少、消失血管壁松散、解體視網(wǎng)膜脫離、水腫VEGFs：血管內(nèi)皮生長因子家族抗VEGF已成為NV及ME類的一線治療方法wAMD中國老年性黃斑變性診療路徑英國國家衛(wèi)生與臨床

優(yōu)化研究所AMD指南美國眼科學(xué)會(huì)AMD眼科

臨床指南芬蘭國家AMD指南PCV亞太PCV共識(shí)

美國眼科學(xué)會(huì)PCV共識(shí)pmCNV美國眼科學(xué)會(huì)PM專家共識(shí)DME我國DR臨床診療指國際眼科理事會(huì)糖尿病眼病防治指南美國眼科學(xué)會(huì)DR眼科臨床指南美國眼科學(xué)會(huì)DR眼科臨床指南RVO-ME歐盟RVO指南美國眼科學(xué)會(huì)RVO指南英國皇家RVO指南加拿大RVO專家共識(shí)NV類ME類指南一線推薦9.08.75.66.35.22年注射針數(shù)研究納入2227名wAMD患者，經(jīng)過雷珠單抗治療。發(fā)現(xiàn)如果沒有高強(qiáng)度的治療,3個(gè)月后視力獲益就會(huì)逐漸消失

歐洲1英國新西蘭德國法國意大利TheAURAStudy,adaptedfromHolzFGetal.BrJOphthalmol2015;99(2):220–226.各個(gè)國家平均視力改變值早期2年真實(shí)世界研究顯示雷珠單抗治療wAMD頻次不足難以維持視力獲益13萬眼的5年真實(shí)世界研究顯示累計(jì)治療次數(shù)與視力獲益呈正相關(guān)ThomasACiulla,etal.OphthalmolRetina.2022Apr2;S2468-6530(22)00150-6.但是頻繁的玻璃體腔注射給患者和醫(yī)生帶來繁重的負(fù)擔(dān)，也會(huì)增加注射帶來的副作用風(fēng)險(xiǎn)，未來的治療尤其需要關(guān)注治療負(fù)擔(dān)的問題降低治療負(fù)擔(dān)的策略降低清除率增加摩爾劑量提高親和力延長半衰期采用更長作用時(shí)間的抗VEGF藥物01基因治療03長效緩釋系統(tǒng)PDS給藥系統(tǒng)緩釋制劑：如傲迪適02康柏西普阿柏西普采用更長抗VEGF藥物作用時(shí)間的藥物是最有效的方法目錄康柏西普更低劑量下強(qiáng)效持久多靶點(diǎn)高親和中國自主研發(fā)，分子優(yōu)越的全新一代抗VEGF融合蛋白——低劑量下強(qiáng)效持久,降低患者負(fù)擔(dān)1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206高親和長間隔FC片段穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)，延長半衰期二聚化關(guān)鍵位點(diǎn)，穩(wěn)定與VEGF的結(jié)合，提高結(jié)合效率；降低等電點(diǎn)，延長有效作用時(shí)間D4模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合，保證與VEGF-A的全面結(jié)合D3模擬VEGFR-1與VEGF-A，VEGF-B及PlGF的結(jié)合D2D2D3D4FC片段高親和力對VEGF抑制時(shí)間更長1.StewartMW.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–82.NguyenQD,ShahSM,HafizG,etal.Ophthalmology2006;113:1522–323.AbstractfromPeterK.Kaiser,MD親和力提高親和力最低有效抑制濃度較低作用時(shí)間延長康柏西普較阿柏西普多一個(gè)D4結(jié)構(gòu)域D2D3D4FC片段1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206康柏西普阿柏西普原裝D4結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定同型受體聚合，增強(qiáng)與VEGF的親和力親和力42371234567123456VEGFR2VEGFR2VEGFR2VEGFR271234567123456康柏西普RuchC,SkiniotisG,SteinmetzMO,etal.NatureStructural&MolecularBiology,2007,14(3):249.VEGFD4結(jié)構(gòu)域帶來更高的親和力親和力ELISA檢測康柏西普、阿柏西普、單抗等對VEGF的親和力

CD450藥物濃度(pmol/l)康柏西普阿柏西普康柏西普阿柏西普結(jié)合所需阿柏西普(pM)結(jié)合所需康柏西普(pM)結(jié)合所需貝伐單抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不結(jié)合PlGF211±89147±76不結(jié)合康柏西普與VEGF-A165的結(jié)合能力最強(qiáng)，半數(shù)結(jié)合所需濃度比阿柏西普低約4.2倍，這也解釋了康柏西普0.5mg就已經(jīng)有很好療效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普與VEGF家族中血管新生和滲漏相關(guān)因子都可結(jié)合，且結(jié)合能力最強(qiáng)1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更低清除率來更長藥物作用時(shí)間JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD清除率降低清除率（延長半衰期或降低等電點(diǎn))藥物清楚速率變慢作用時(shí)間延長清除率低，藥物濃度下降速度更慢藥物作用時(shí)間延長康柏西普更高分子量，清除率更慢CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量康柏西普較阿柏西普多一D4結(jié)構(gòu)域，分子量143kD。阿柏西普115kD21342134VEGFR-1VEGFR-2567567阿柏西普3232康柏西普332244IgG1蛋白分子量更大，半衰期更長，也就是清除率更慢玻璃體腔半衰期（天）分子量D4結(jié)構(gòu)域帶來更低等電點(diǎn)，增加與VEGF親和力并減少康柏西普的清除等電點(diǎn)1.JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688. /protparam/2.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).3.HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普N糖基化位點(diǎn)

每個(gè)位點(diǎn)可結(jié)合1~2個(gè)唾液酸康柏西普中，兩個(gè)D4可結(jié)合4~8個(gè)唾液酸

極大地降低了蛋白的等電點(diǎn)：阿柏西普8.82

Vs.

康柏西普6.43(5.68-7.47)生理環(huán)境下（pH=7.0）：

康柏西普帶負(fù)電荷阿柏西普帶正電荷細(xì)胞膜帶有負(fù)電荷同性相斥，不容易被細(xì)胞吸附，減少非特異吸附，清除慢增加摩爾劑量，更長藥物作用時(shí)間JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD摩爾劑量增加摩爾劑量藥物初始藥物濃度更高作用時(shí)間延長作用時(shí)間藥物濃度藥物作用時(shí)間高摩爾濃度藥物作用時(shí)間6mgRTH258治療wAMD一年內(nèi)52%患者可以維持3個(gè)月給藥間隔維持12周治療間隔的比例RTH258親和力與雷珠單抗相當(dāng)，分子量僅26kD,半衰期更短。分子結(jié)構(gòu)并無持久優(yōu)勢摩爾劑量是雷珠單抗的22倍，阿柏西普的13倍，康柏西普的65倍。藥物作用時(shí)間延長[1]DugelPU,KohFA,OguraY,etal..Ophthalmology,2020,127(1):72-84.0.5mg康柏西普雖然摩爾劑量低，但其親和力更高，等電點(diǎn)更低，分子量更大仍能在良好獲益的同時(shí)，有更少的注射針數(shù)9.14注射次數(shù)9.26注射次數(shù)5.8注射次數(shù)11.2注射次數(shù)~12注射次數(shù)~12注射次數(shù)7.5注射次數(shù)~12注射次數(shù)7.5注射次數(shù)Ophthalmology.2014Sep;121(9):1740-7；AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1432-44；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1419-31；Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.STAR研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治療PCV療效顯著STAR研究：黎曉新教授牽頭的多中心RCT研究，納入249名PCV患者，分為3+Q3M組和3+T&E組3+Q3M組一年平均注射針數(shù)6.56針RWS研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治療方案療效顯著*P=0.004logMAR視力變化CRT（μm）變化真實(shí)世界研究：王紅教授回顧性分析了wAMD患者105眼，分為1+PRN組（N=51）和3+Q3M組（N=54），觀察兩組患者的BCVA，CRT和CNV滲漏面積。3+Q3M組一年平均注射針數(shù)6針，視力提高近4行SciRep.2020May14;10(1):8010.小結(jié)真實(shí)世界研究顯示：治療頻次不足難以維持視力獲益，需要更加持久的抗VEGF藥物降低治療負(fù)擔(dān)1康柏西普更高親和力，更低等電點(diǎn)，更長半衰期，更低清除率使得其作用更加持久2注冊研究及真實(shí)世界研究均顯示，康柏西普在0.5mg低劑量下可以達(dá)到3個(gè)月給藥間隔，顯著降低患者的治療負(fù)擔(dān)3目錄康柏西普更佳藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)為中國患者點(diǎn)亮清澈眼睛朗沐?最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在DRGs及DIP政策下，讓國家、臨床、患者三方獲益最大化為國家節(jié)約醫(yī)療支出為醫(yī)院降低藥占比為中國患者降低負(fù)擔(dān)3452.8元/支相同的3+Q3M方案，相同的注射次數(shù)，獲益大不同針/年字母獲益610針/年字母獲益6-0.2針/年字母獲益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，隨機(jī)，雙盲研究，wAMD患者隨機(jī)分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治療AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究:多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn).受試者隨機(jī)接受康柏西普0.5mg治療和假注射，每月1次，連續(xù)3次。PIER研究:隨機(jī)、雙盲、假注射的對照研究，AMD患者接受雷珠單抗注射液0.3mg、0.5mg或假注射每月1次，連續(xù)3次，此后每3個(gè)月注射1次。STONE研究顯示：真實(shí)世界中，康柏西普更少注射仍有更好視力獲益研究名稱研究類型研究時(shí)間視力較治療前變化注射次數(shù)雷珠單抗LUMINOUS

RWS(5000)第1年-0.8+5.6+2.6+1+1.34.3（WAVEGermany）5.5（HELIOSNetherlands）5.7(HELIOSBelgium)4.7(Sweden)2.1(CHINA)阿柏西普EpsteinD.et.AlRWS(n=85)第1年+7.27.7HAlmuhtaseb

.et.AlRWS(n=223)第1年+88康柏西普STONERWS(n=3713)wAMD（n=872）PCV（n=231)第1年+6.22+4.76+2.881.852.192.