第18章 自身免疫課件

第十八章自身免疫性疾病

(autoimmunitydisease,AID)第18章自身免疫一、概述1概念：自身免疫：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。

清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定自身免疫疾病:是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài).：第18章自身免疫

常見(jiàn)的幾種人類自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答Hashimoto氏甲狀腺炎甲狀腺素及細(xì)胞自身抗體Addison氏病 腎上腺細(xì)胞自身抗體I型糖尿病（IDDM）胰島b細(xì)胞TDTH，自身抗體多發(fā)性硬化癥(MS)神經(jīng)髓鞘蛋白TDTH，CTL及自身抗體自身免疫性貧血紅細(xì)胞膜表面蛋白自身抗體Goodpasture’s綜合癥腎及肺部基底膜自身抗體重癥肌無(wú)力（MG）乙酰膽堿受體 自身抗體（阻斷）Grave氏病甲狀腺素受體自身抗體（刺激）自發(fā)性不育癥精子自身抗體強(qiáng)直性脊椎炎（AS）脊椎關(guān)節(jié)CTL？硬皮病（Scleroderma）胞核，心，肺，胃腸道，腎自身抗體 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)結(jié)締組織，IgG自身抗體，免疫復(fù)合物系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA，核蛋白，紅細(xì)胞，血小板 自身抗體，免疫復(fù)合物第18章自身免疫*可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞*自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于自身組織細(xì)胞→造成損傷或功能障礙*病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)*反復(fù)發(fā)作和慢性遷延*有遺傳傾向2、基本特征第18章自身免疫1）器官特異性AID：如：糖尿病、多發(fā)性硬化癥等2）全身性AID：如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等3、自身免疫性疾病的分類第18章自身免疫二、自身免疫性疾病的致病相關(guān)因素

異常自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制主要在于

“自身耐受的破壞”，機(jī)體產(chǎn)生自身抗體和（或）致敏淋巴細(xì)胞，損傷表達(dá)相應(yīng)自身抗原的靶器官組織，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

第18章自身免疫（一）抗原方面的因素1、隱蔽抗原的釋放：精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等手術(shù)、外傷、感染

---交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎2、自身抗原發(fā)生改變：生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素肺炎支原體感染紅細(xì)胞抗原改變

甲基多巴類藥物血細(xì)胞抗原中性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶IgG變性

+

抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)第18章自身免疫慢性病毒感染造成的自身免疫第18章自身免疫3、分子模擬：微生物抗原自身抗原相似決定基（或交叉抗原）感染激活自身應(yīng)答損傷第18章自身免疫溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細(xì)胞糖尿病分子模擬第18章自身免疫Someautoimmunediseasesarecausedbycrossreactivitybetweenmicrobialandselfantigens第18章自身免疫（二）免疫系統(tǒng)方面的因素1、MHC-II類抗原表達(dá)異常

正常情況下,大多數(shù)組織器官僅表達(dá)

MHC-I類抗原,而不表達(dá)MHC-II類抗原。在某些因素

(如

IFN-Y)作用下,組織細(xì)胞表面可異常表達(dá)

MHCII類抗原,從而可能將自身抗原提呈給

Th細(xì)胞,啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致自身免疫病。

例如：健康人不表達(dá)MHC-II類分子，而胰島素依賴的糖尿病的胰島β細(xì)胞異常高表達(dá)

MHCII類抗原。第18章自身免疫2、免疫忽視被打破免疫忽視：指免疫系統(tǒng)對(duì)低水平抗原或低親和力抗原的刺激不發(fā)生應(yīng)答的現(xiàn)象。在胚胎期，針對(duì)低水平或低親和力自身抗原的淋巴細(xì)胞克隆未被清除，使其成為潛在的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。例如：病原體感染激活提呈自身抗原的DC

誘導(dǎo)MHC-II類抗原異常表達(dá)

誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)增加DC抗原提呈能力激活自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞第18章自身免疫3、Tr功能失調(diào)4、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙生理狀態(tài)下，一次免疫應(yīng)答結(jié)束時(shí)，大多數(shù)效應(yīng)淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡。5、淋巴細(xì)胞多克隆激活

BL的多克隆激活可產(chǎn)生自身抗體，與相應(yīng)抗原結(jié)合后可造成免疫損傷。

EB病毒、LPS、HIVgP120

等是的超抗原，可直接非特

異性地激活多克隆T、B細(xì)胞。

例如：EB病毒感染(見(jiàn)于傳染性單核細(xì)胞增多癥)后,患者體

內(nèi)可出現(xiàn)多種抗體,其中僅少部分是特異性抗病毒抗體,

其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞等的

自身抗體。第18章自身免疫6、表位擴(kuò)展（eoitopespreading）抗原表位優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位初始接觸時(shí)激活免疫應(yīng)答后續(xù)免疫應(yīng)答中激活免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加，T細(xì)胞先后對(duì)數(shù)種表位產(chǎn)生級(jí)聯(lián)應(yīng)答。（P195圖18-3）決定基擴(kuò)展是自身免疫病遷延并不斷加重的原因AgTL優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位隱蔽表位第18章自身免疫（三）生理因素

1、年齡

AID發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高,這可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂,從而有利于AID的發(fā)生.

2、性激素

多實(shí)驗(yàn)研究與臨床資料提示,AID可能與性激素有關(guān)。

例如:某些AID在女性和雌性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的發(fā)病率較高,女性和男性患者之比,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為4：1,SLE為10：1.另外,AID的發(fā)病率與體內(nèi)激素水平的波動(dòng)相關(guān)。

第18章自身免疫（四）遺傳因素

1、AID

發(fā)病的家族性傾向

AID常有家系發(fā)病的現(xiàn)象。單卵雙生子和雙卵雙生子的發(fā)病模式以及某些與性染色體相關(guān)的AID均提示,其發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)。

2、MHC與AID易感性關(guān)聯(lián)

對(duì)大樣本各種AID病人進(jìn)行HLA型別分析,發(fā)現(xiàn)攜帶某些HLA等位基因或單元型的個(gè)體患特定AID的頻率遠(yuǎn)高于正常人群。。

第18章自身免疫

HLA基因與自身免疫病相關(guān)性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 強(qiáng)直性脊柱炎 B27 87.4 全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 I型糖尿病 DR3/DR4 10

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5

橋本氏病 DR5 3 第18章自身免疫三、自身免疫病組織的損傷機(jī)制（一）自身抗體介導(dǎo)的損傷（II型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制）

1、帶自身抗原的靶細(xì)胞損傷激活補(bǔ)體調(diào)理作用

ADCC

第18章自身免疫2、抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能障礙模擬配體作用：自身抗體與受體結(jié)合，可模擬相應(yīng)配體作用刺激靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如：毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清中有

抗促甲狀腺激素受體的自身抗體自身抗體+促甲狀腺激素受體模擬促甲狀腺激素作用

刺激甲狀腺細(xì)胞分泌過(guò)量的甲狀腺激素甲狀腺功能亢進(jìn)第18章自身免疫第18章自身免疫

抗胰島素受體的自身抗體組織表面胰島素受體

競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島素與胰島素受體的結(jié)合糖尿病

競(jìng)爭(zhēng)性阻斷效應(yīng)：如某些胰島素耐受性糖尿病患者體內(nèi)有抗胰島素受體的自身抗體,自身抗體與天然配體競(jìng)爭(zhēng)和受體的結(jié)合或改變受體的結(jié)構(gòu)抑制受體功能第18章自身免疫

重癥肌無(wú)力的患者有抗乙酰膽堿受體的自身抗體，

自身抗體競(jìng)爭(zhēng)性抑制

乙酰膽堿與乙酰膽堿受體的結(jié)合并促使受體內(nèi)化、降解

降低骨骼肌細(xì)胞對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性

肌無(wú)力介導(dǎo)受體的內(nèi)化和降解：第18章自身免疫Figure11-14重癥肌無(wú)力發(fā)生機(jī)制第18章自身免疫（二）自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷

---III型超敏反應(yīng)例如；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等

第18章自身免疫

細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡第18章自身免疫第18章自身免疫NormalsalivaryglandSjogren’sSyndromesalivarygland

Sjogren’sSyndromeSystemicLupusErythematosus第18章自身免疫SLE患者血清中的抗中心?？贵w第18章自身免疫免疫復(fù)合物在

SLE患者皮下沉積第18章自身免疫ImmunologicaldamageinthekidneyNormalglomerulusGoodpasture’ssyndrome

(linearstaining)IgAnephropathy

(mesangialareastaining)PoststreptococcalGN

(lumpybumpystaining)第18章自身免疫

RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜皺折第18章自身免疫

RA