非典型帕金森病-馮濤

非典型帕金森綜合征

AtypicalParkinsonism北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科馮濤2021/5/81非典型帕金森綜合征臨床表現(xiàn)：有一些PD樣的臨床表現(xiàn)，但同時(shí)有典型PD所不具有的特征病理：其病變部位不僅限于黑質(zhì)細(xì)胞，在其他多巴胺受體所在的神經(jīng)細(xì)胞（例如紋狀體）也存在退行性病變。左旋多巴反應(yīng)性：非典型帕金森綜合征不像典型PD一樣對(duì)于左旋多巴有良好的療效反應(yīng)。2021/5/82非典型帕金森綜合征的臨床分類在廣義上包括帕金森疊加綜合征繼發(fā)性帕金森綜合征：藥物性、血管性在國(guó)外文獻(xiàn)中非典型帕金森綜合征主要指帕金森疊加綜合征最常見的是PSP，其次是MSA2021/5/83非典型帕金森綜合征的病理分類：

基于包涵體內(nèi)成份2021/5/84非典型帕金森綜合征vs.帕金森疊加綜合征

（pubmedncbi檢索:近5年）AtypicalParkinsonism:近年更常用Title:32Abstract/title:185ParkinsonismplussyndromeTitle:0Abstract/title:442021/5/85α-突觸核蛋白病

MSA和DLB2021/5/86多系統(tǒng)萎縮

MultipleSystemAtrophy

2021/5/87概念MSA是散發(fā)的、逐漸進(jìn)展的神經(jīng)變性疾病。MSA是錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)功能障礙的組合（AAN1998）。2021/5/88多系統(tǒng)萎縮vs.多系統(tǒng)變性在Pubmed上檢索近10年英文文獻(xiàn)題目中有“multiplesystematrophy”的文獻(xiàn)有644篇題目中有“multiplesystemdegeneration”的文獻(xiàn)有3篇2021/5/89概述MSA的運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常表現(xiàn)為帕金森綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、肢體肌張力障礙、肌陣攣和錐體束病變。部分MSA患者主要表現(xiàn)為少動(dòng)和強(qiáng)直，另有部分患者主要表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)，相應(yīng)地分別被定義為MSA的帕金森型或小腦型(MSA-P,MSA-C)。自主神經(jīng)功能障礙（包括泌尿生殖功能障礙和體位性低血壓）是兩種MSA亞型的共同特征。2021/5/810MSA的病理改變2021/5/811MSA的病理主要表現(xiàn)是在CNS的許多部位出現(xiàn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失。小腦、小腦中腳和小腦下腳、橋腦、延髓和殼核后外側(cè)萎縮，黑質(zhì)色素缺失。紋狀體、黑質(zhì)、藍(lán)斑、下橄欖核、橋核、小腦Purkinje細(xì)胞、迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、脊髓中間帶外側(cè)柱、和Onuf核出現(xiàn)包涵體少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體的出現(xiàn)提示病變主要累及白質(zhì)。少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元軸突的營(yíng)養(yǎng)功能障礙導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。2021/5/812病理大體觀上圖示MSA:小腦半球的旁正中位截面顯示小腦萎縮，特別是齒狀核和白質(zhì)的萎縮。下圖示正常對(duì)照。2021/5/813MSA病理改變的標(biāo)志

少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體（GCIs）少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體GCIs之外有廣泛的髓鞘退行性改變2021/5/814皮層下白質(zhì)中的GCIs

突觸核蛋白免疫組化染色陽性2021/5/815流行病學(xué)患病率：2-15/100,000平均發(fā)病年齡：52.5-55歲。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性別比：男性多發(fā)，女：男約為1:3-9。終末期：48%死于支氣管肺炎，21%猝死。2021/5/816MSA臨床表現(xiàn)2021/5/817病程大多數(shù)MSA在40歲以后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)并快速進(jìn)展。自主神經(jīng)和/或泌尿系統(tǒng)功能障礙通常首先發(fā)展。有帕金森綜合征表現(xiàn)的MSA通常對(duì)于左旋多巴治療沒有良好的反應(yīng)。可能出現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束受損的表現(xiàn)但不是主要。2021/5/818歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫資料匯總

Lancetneurology20092021/5/819自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙在41-74%患者中為首發(fā)表現(xiàn)，最終在99%患者出現(xiàn)癥狀性自主神經(jīng)功能衰竭。女性患者最常見首發(fā)表現(xiàn)為泌尿功能障礙，男性患者的最常見首發(fā)癥狀是ED。共同的表現(xiàn)是體位性低血壓。2021/5/820自主神經(jīng)障礙

（歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫）2021/5/821體位性低血壓75%%的MSA有體位性低血壓59%收縮壓和舒張壓在體位改變時(shí)差異20/10mmg46%收縮壓和舒張壓在體位改變時(shí)差異30/15mmg體位性低血壓提示自主神經(jīng)功能衰竭，可以是癥狀性或者非癥狀性的。癥狀性體位性低血壓常發(fā)生于ED和泌尿癥狀之后。低灌注導(dǎo)致OH的癥狀可能發(fā)生暈厥。19%%MSA有體位性暈厥2021/5/822體位性低血壓體位性低血壓合并臥位高血壓60%MSA在體位性低血壓之外還合并仰臥位高血壓，后者有時(shí)比較嚴(yán)重(>190/110mmHg)使得體位性低血壓的治療復(fù)雜化。體位性低血壓易合并飲食后低血壓對(duì)降壓或者升壓藥物過度反應(yīng)2021/5/823體位性低血壓很可能MSA的診斷要求在臥位后3分鐘內(nèi)收縮壓降低至少30mmHg或者舒張壓降低至少15mmHg。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比美國(guó)自主神經(jīng)功能協(xié)會(huì)AAS和AAN對(duì)于體位性低血壓定義的共識(shí)要高。2021/5/824體位性低血壓鑒別PD合并體位性低血壓姿勢(shì)性心動(dòng)過緩綜合征在臥位改立位后心率增加40bpm而保持血壓。DM自主神經(jīng)病等可合并OH2021/5/825泌尿生殖功能障礙ED是MSA的常見早期癥狀，累及84%的男性MSA。ED的患病率隨年齡增加，可能缺乏特異性勃起功能正常提示MSA可能性低排尿障礙老年人中排尿障礙常見尿失禁（73%的MSA發(fā)生，特別是在男性發(fā)生的）和膀胱排空不完全（48%的MSA）等提示MSA診斷。慢性便秘見于33%MSA2021/5/826自主神經(jīng)障礙的實(shí)驗(yàn)室檢查心血管和汗液分泌等檢查有助于鑒別MSA和其他散發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)以及PD等。應(yīng)用超聲測(cè)定殘余尿容積顯示大于100毫升的不完全膀胱排空。隨著MSA的進(jìn)展，殘余尿容積傾向于增加。心肌神經(jīng)的MIBGSPECT顯像顯示MSA的交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)的保留與PD的交感神經(jīng)節(jié)后病變不同；近期的研究發(fā)現(xiàn)MSA的嚴(yán)重心臟失神經(jīng)病變。2021/5/827Parkinsonism可能是46%MSA的首發(fā)癥狀，最終出現(xiàn)在91%患者.強(qiáng)直和少動(dòng)是主要表現(xiàn)，姿勢(shì)不穩(wěn)較早出現(xiàn)震顫8-9%的MSA中出現(xiàn)經(jīng)典的搓丸樣靜止性震顫至少29％的患者出現(xiàn)靜止性震顫常合并肌陣攣

2021/5/828Parkinsonism多巴反應(yīng)性大部分MSA對(duì)左旋多巴治療無明確療效反應(yīng)。大約28-29%MSA對(duì)左旋多巴反應(yīng)較好，但反應(yīng)衰退較快，只有13％能維持這種良好的反應(yīng)。早發(fā)MSA(年齡小于49歲)有左旋多巴反應(yīng)良好的傾向。UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分下降速率PD患者的每年下降不超過10%MSA則達(dá)到20%以上2021/5/829Cerebellardysfunction只有5％MSA以小腦癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)。小腦型MSA（MSA-C）以步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)為最常見表現(xiàn)震顫、錐體系表現(xiàn)和肌陣攣比較少見2021/5/830錐體束征和腱反射活躍

在MSA中并不常見，也不作為診斷依據(jù)

錐體束征28%的MSA巴氏征陽性43%的MSA腱反射活躍2021/5/831神經(jīng)精神癥狀和睡眠障礙

（歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫）2021/5/832MSA的結(jié)構(gòu)影像學(xué)2021/5/833輔助檢查MRI:可顯示殼核、橋腦和小腦中腳（MCP）萎縮1.5TMRI的T2加權(quán)像上可見殼核后部低信號(hào)，殼核外緣高信號(hào)，十字征，小腦中腳高信號(hào)。MRS、彌散加權(quán)MRI，MR彌散張量現(xiàn)象，MR磁擴(kuò)展影像，MR基于像素的形態(tài)學(xué)測(cè)量MRDWI可顯示早期MSA-P在殼核和MCP彌散系數(shù)上不同于PD的表現(xiàn)2021/5/834MSA的MRI特征（幕下）：

橋腦十字征和小腦中腳的異常信號(hào)腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達(dá)小腦的纖維變性橋橫纖維和小腦中腳的變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其含水量增加，形成MRI的T2加權(quán)像腦橋的十字形高信號(hào)2021/5/835MR:小腦中腳病變的鑒別Case1：OPCA,T2WI示雙側(cè)小腦中腳萎縮并有對(duì)稱高信號(hào)，橋腦有十字征，小腦明顯萎縮。Case2：腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳、橋腦錐體束和小腦白質(zhì)對(duì)稱高信號(hào)，小腦有萎縮，四腦室有輕度擴(kuò)大。Case3：Wilson病，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，橋腦數(shù)個(gè)高信號(hào)，小腦輕度萎縮。2021/5/836MR:小腦中腳病變的鑒別Case4：低血糖昏迷，T2加權(quán)MR示輕度雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，DWI示雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，第二天復(fù)查時(shí)這些變化均消失！Case5：腦梗塞，見雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，同時(shí)見左側(cè)小腦前下動(dòng)脈分布區(qū)腦梗塞和橋腦腔梗。2021/5/837MSA的MRI特征（幕上）：可能早于幕下病變出現(xiàn)T2加權(quán)像：殼核外緣線樣高信號(hào)T1加權(quán)像：殼核低信號(hào)、殼核萎縮2021/5/838MSA的分子影像學(xué)2021/5/839功能影像檢查18F脫氧葡萄糖PET可見MSA紋狀體或者腦干低代謝。在有帕金森樣表現(xiàn)但沒有共濟(jì)失調(diào)臨床表現(xiàn)的患者中，小腦低代謝提示MSA-P而不是PD。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的分子顯像在小腦性共濟(jì)失調(diào)但沒有帕金森樣表現(xiàn)的患者，功能影像顯示的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能退行性變提示MSA-C的診斷123IMIBG心肌顯像心肌交感神經(jīng)節(jié)后影像顯示PD失神經(jīng)改變，但在MSA中不常見但是11CHEDPET檢查也可能顯示MSA的廣泛的失神經(jīng)改變。2021/5/840葡萄糖代謝顯像用于鑒別診斷

PD與MSA的FDG代謝比較PD（左）紋狀體代謝最高，丘腦相對(duì)較低，兩側(cè)不對(duì)稱，首發(fā)癥狀對(duì)側(cè)明顯。黑質(zhì)病變繼發(fā)蒼白球內(nèi)側(cè)部相對(duì)易化，丘腦受到過度抑制MSA-P（右）紋狀體代謝最低，丘腦相對(duì)較高，呈對(duì)稱性。紋狀體病變是上述特征的基礎(chǔ)，丘腦被易化2021/5/841MSA：多巴胺受體即出現(xiàn)降低氟多巴顯像紋狀體攝取下降D2受體顯像：紋狀體D2下降DAT顯像：紋狀體DAT下降2021/5/842心肌MIBG顯像用于鑒別MSA和PD病理研究顯示PD有心臟交感神經(jīng)節(jié)后失神經(jīng)，心神經(jīng)叢常見路易體和α突觸核蛋白免疫組化陽性。在合并體位性低血壓的PD患者中心肌TH免疫組化陽性的神經(jīng)纖維明顯減少M(fèi)SA則沒有心臟交感神經(jīng)節(jié)后失神經(jīng)的表現(xiàn)。2021/5/843心肌MIBG顯像用于鑒別MSA和PD多項(xiàng)研究顯示在幾乎所有的PD患者均有心肌MIBG攝取的下降（即使沒有自主神經(jīng)功能衰竭表現(xiàn)時(shí)也有類似表現(xiàn)。）MSA基本無心肌MIBG攝取的下降心肌MIBG閃爍顯像技術(shù)在鑒別PD和MSA方面的敏感度和特異度超過90%。2021/5/844心肌MIBG顯像鑒別PD、MSA和健康對(duì)照2021/5/845MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)

《Neurology》2008年版2021/5/846從1998年標(biāo)準(zhǔn)到2008年標(biāo)準(zhǔn)1998年召開的國(guó)際會(huì)議上提出了MSA的診斷共識(shí)將MSA分為帕金森為主型（MSA-P）和小腦共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-C）。對(duì)診斷可靠性按照可能、很可能和確診三個(gè)水平。其中確診的需要病理診斷。2021/5/847修訂的必要性該標(biāo)準(zhǔn)使用分開的特征和診斷標(biāo)準(zhǔn)不容易操作。對(duì)1998年版MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的確診性研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于診斷的陽性預(yù)測(cè)率較高，但是敏感度欠佳，特別是在疾病早期。近年關(guān)于MSA的臨床、試驗(yàn)室、神經(jīng)病理和生化研究的文獻(xiàn)較多。因此在2008年在《neurology》發(fā)表了新的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。2021/5/848可能MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)一種散發(fā)性、進(jìn)展性、30歲以上成年人發(fā)病的疾病，其特征表現(xiàn)為帕金森綜合征（運(yùn)動(dòng)遲緩合并肌強(qiáng)直、震顫或者姿勢(shì)不穩(wěn)）或者小腦性綜合征（步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)合并小腦性構(gòu)音障礙、肢體性共濟(jì)失調(diào)或者小腦性動(dòng)眼障礙）和至少一個(gè)特征提示自主神經(jīng)功能障礙（無法用其他原因解釋尿急、尿頻或者不完全膀胱排空、勃起障礙或者顯著體位性低血壓未達(dá)到很可能MSA中的標(biāo)準(zhǔn)）和至少下列一個(gè)附加特征

2021/5/849可能MSA診斷的附加特征2021/5/850可能MSA診斷的附加特征可能MSA-P或者M(jìn)SA-C巴氏征陽性伴腱反射活躍喘鳴可能MSA-C帕金森綜合征（運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直）MRI上可見殼核、小腦中腳或者橋腦萎縮FDG-PET上可見殼核低代謝SPECT或者PET上可見突觸前黑質(zhì)紋狀體代謝障礙2021/5/851可能MSA診斷的附加特征可能MSA-P快速進(jìn)展的帕金森綜合征左旋多巴反應(yīng)不良在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)3年內(nèi)有姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)，小腦性構(gòu)音障礙，肢體共濟(jì)失調(diào)或者小腦性動(dòng)眼障礙運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)吞咽障礙MRI上可見殼核、小腦中腳、橋腦或者小腦萎縮FDG-PET上可見殼核、腦干或者小腦低代謝2021/5/852很可能MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)一個(gè)散發(fā)性、進(jìn)展性、30歲以上成年發(fā)病的疾病，特征表現(xiàn)為左旋多巴反應(yīng)不良的帕金森綜合征（運(yùn)動(dòng)遲緩合并肌強(qiáng)直、震顫或者姿勢(shì)不穩(wěn)）或者小腦綜合征（步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)合并小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)或者小腦性動(dòng)眼障礙）和自主神經(jīng)功能障礙累及尿失禁（男性合并ED）或者體位性低血壓（站立3M內(nèi)收縮壓下降至少30mmHg或者舒張壓下降至少15mmHg）2021/5/853MSA的鑒別診斷2021/5/854MSAandPAFBradbury等1925年首次將原發(fā)性低血壓診斷為PAFPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)在沒有錐體外系、錐體系和小腦功能障礙基礎(chǔ)上的自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙。2021/5/855病理MSA在自主神經(jīng)系統(tǒng)的中樞受累PAF在自主神經(jīng)系統(tǒng)的外周受累輔助檢查血漿去甲腎上腺素過低提示PAF。傾斜試驗(yàn)中血管加壓素反應(yīng)提示PAF。進(jìn)展速度MSA的進(jìn)展比PAF快，預(yù)后更差。2021/5/856MSA與PSP鑒別PSP臨床表現(xiàn)可能類似于MSA。垂直眼動(dòng)檢查有助于鑒別PSP和MSA。出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙是PSP的排除標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/857MSAvs.CBDCBD單側(cè)起病，受累肢體顯著的強(qiáng)直－肌張力障礙。CBD皮層表現(xiàn)：失用，異己肢征，皮層感覺缺失，皮層反射性肌陣攣，在MSA罕見。2021/5/858成年起病小腦共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷有進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)患者時(shí)應(yīng)考慮多種可導(dǎo)致成年起病進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)。顯性遺傳脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)SCAs可導(dǎo)致散發(fā)疾病即使是陰性家族史，仍有15%到20%的SCAs多谷氨酰胺突變機(jī)會(huì)（特別是SCAs1、2、3、6和7等）。家族史陽性不支持MSA-C的診斷；而應(yīng)該考慮SCA。但今年也發(fā)現(xiàn)家族性MSA可能是常染色體隱性遺傳的，尸檢證實(shí)MSA中也發(fā)現(xiàn)異常的SCA3型基因等位基因的異常擴(kuò)展。在小腦性共濟(jì)失調(diào)但沒有帕金森樣表現(xiàn)的患者，功能影像顯示黑質(zhì)紋狀體多巴胺能退行性變提示MSA-C的診斷2021/5/859散發(fā)性成年起病的共濟(jì)失調(diào)當(dāng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示小腦和腦干萎縮時(shí)，可診斷為散發(fā)性成年起病的共濟(jì)失調(diào)，也稱為特發(fā)性晚發(fā)小腦共濟(jì)失調(diào)或者散發(fā)橄欖橋腦小腦萎縮。這種疾病原因不明，大多數(shù)不發(fā)展為MSA。2021/5/860治療強(qiáng)直－少動(dòng)的藥物治療左旋多巴劑量可達(dá)到800-1000mg/day多巴胺受體激動(dòng)劑可作為二線藥物金剛烷胺可作為三線藥物局灶性肌張力障礙肉毒素A注射2021/5/861體位性低血壓夜間床頭抬高穿彈力襪提高鹽的攝取量氟氫可的松0.1-0.3mg/day鹽酸米多君2.5-10mg,t.i.d.療效呈劑量依賴性多潘立酮可治療OH2021/5/862路易體癡呆2021/5/8631984年Kosaka等首先報(bào)道路易體癡呆。在一些癡呆患者的腦皮層發(fā)現(xiàn)了以往在帕金森病患者腦干發(fā)現(xiàn)的嗜酸性胞漿包涵體，而不是在AD常見的淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。1996年國(guó)際路易體癡呆協(xié)作組發(fā)表的指南中明確了路易體癡呆的關(guān)鍵特征。路易體癡呆在癡呆中是僅次于AD的病理類型。85歲以上人群中被認(rèn)為至少有5%患有路易體癡呆，在癡呆中約占22%。2021/5/864DLB的病理2021/5/865路易體癡呆的病理A:黑質(zhì)色素細(xì)胞中成熟的路易體（泛素免疫組化）路易體是包含有突觸核蛋白沉積的細(xì)胞胞漿內(nèi)的嗜酸性包涵體。B:皮層神經(jīng)元中的路易體（泛素免疫組化）C:皮層神經(jīng)元中的路易體（H-E染色）D:神經(jīng)原纖維圓形纏結(jié)和路易體的比較2021/5/866病理AD經(jīng)典的表現(xiàn)頂葉、顳葉和頂枕葉皮層分布的淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)PD主要表現(xiàn)為皮層下區(qū)域特別是中腦黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)的路易體分布。路易體癡呆某種程度上AD與PD兩者之間獨(dú)特的病理類型在皮層（額顳皮層）和皮層下區(qū)的路易體分布以及淀粉樣斑塊分布，而神經(jīng)原纖維纏結(jié)則少見。2021/5/867從生化角度分析，路易體癡呆具有乙酰膽堿和多巴胺的雙重缺失。因此從臨床、病理和生化角度上，路易體癡呆可能介于AD到PD之間的疾病譜中間。2021/5/868DLB的臨床表現(xiàn)2021/5/869癡呆定義為進(jìn)行性認(rèn)知下降導(dǎo)致正常生活或者職業(yè)能力受損是很可能DLB診斷所必須的。癡呆應(yīng)在有帕金森樣表現(xiàn)1年內(nèi)發(fā)生。早期常無記憶力障礙，而注意力、執(zhí)行功能和視空間方面的障礙更顯著。2021/5/870認(rèn)知障礙的波動(dòng)性路易體癡呆患者中50-75%有波動(dòng)性認(rèn)知障礙。這種波動(dòng)可能是以數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或者數(shù)天（更常見）為周期的其出現(xiàn)特別有助于鑒別路易體癡呆和AD。波動(dòng)性認(rèn)知狀態(tài)非常接近于譫妄狀態(tài)，因此被稱為“假性譫妄”。詢問病史和檢查應(yīng)該從家屬或者看護(hù)者處獲取患者認(rèn)知狀態(tài)的信息。醫(yī)生不能只依賴一次的檢查，因?yàn)榛颊叩恼J(rèn)知狀態(tài)可能從正常波動(dòng)到嚴(yán)重意識(shí)混亂。2021/5/871Mayo波動(dòng)成份量表四個(gè)波動(dòng)性的特征非常有助于鑒別AD和路易體癡呆：日間困倦和嗜睡日間睡眠時(shí)間超過2h長(zhǎng)時(shí)間凝視空中發(fā)作性的無結(jié)構(gòu)語言如果看護(hù)者對(duì)Mayo波動(dòng)成份量表中三個(gè)以上問題回答為“是”則可診斷為很可能DLB。這些特征中出現(xiàn)3或者4個(gè)見于63%的路易體癡呆患者只見于12%的AD患者2021/5/872視幻覺路易體癡呆患者中80%有幻覺?；颊叱＝?jīng)歷復(fù)發(fā)性、生動(dòng)、彩色、三維的人物或者動(dòng)物的視幻覺。視幻覺常是良性的。由于路易體癡呆患者可能對(duì)抗精神病藥物產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，需要認(rèn)識(shí)這種幻覺可能是疾病的一種表現(xiàn)而不提示合并的精神疾病。2021/5/873帕金森樣表現(xiàn)帕金森綜合征發(fā)生于75%的DLB患者。癡呆與帕金森樣表現(xiàn)在順序上的差異在帕金森癡呆患者中，運(yùn)動(dòng)癥狀在癡呆之前數(shù)年就發(fā)生。路易體癡呆患者，癡呆和帕金森癥狀可能發(fā)生相隔時(shí)間不超過1年，兩者都可能成為首發(fā)癥狀路易體癡呆和PDD中運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直和跌倒都比較常見路易體癡呆中靜止性震顫少見路易體癡呆中在下列方面比PD更顯著更早中線偏倚，伴有嚴(yán)重姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙和面具臉自主神經(jīng)癥狀，特別是體位性低血壓和尿失禁路易體癡呆患者不像PDD患者對(duì)左旋多巴反應(yīng)那么顯著。2021/5/874快速動(dòng)眼期（REM）睡眠行為障礙快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙是DLB的提示特征REM期行為疾病在REM期沒有肌肉失張力，主要表現(xiàn)為生動(dòng)的夢(mèng)境（夢(mèng)境常表現(xiàn)為對(duì)于想像的攻擊行為的自衛(wèi)行為），伴有單純或者復(fù)雜的快速動(dòng)眼期運(yùn)動(dòng)行為疾?。ㄔ谒瘔?mèng)中出現(xiàn)大聲喊叫和走動(dòng)的現(xiàn)象）患者在覺醒期不能回憶這些，需要詢問看護(hù)者。REM期睡眠行為障礙可見于50%的DLB患者常在癡呆癥狀前發(fā)生。2021/5/875其他特征對(duì)氟哌啶醇等D2受體阻滯劑等神經(jīng)安定劑過敏。自主神經(jīng)功能障礙、抑郁、非視覺性幻覺、重復(fù)跌倒和暈厥、短暫性意識(shí)喪失都是DLB的主要支持特征。自主神經(jīng)功能障礙在疾病中早期出現(xiàn)，可出現(xiàn)OH、尿失禁、便秘、ED和吞咽障礙。40%的患者出現(xiàn)抑郁發(fā)作。2021/5/876診斷DLB的診斷主要依賴于臨床,沒有確定的實(shí)驗(yàn)室或者診斷試驗(yàn)。DLB診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)在1996年首次發(fā)表，為了提高敏感度在2005年進(jìn)行了修訂，該版本的DLB診斷標(biāo)準(zhǔn)包括中心、核心、提示和支持四個(gè)分類。目前文獻(xiàn)中常用的是1996年版本。有時(shí)需借助初步的生物學(xué)標(biāo)記物。2021/5/877路易體癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)

（1996年版本，2005年修訂）2021/5/878DLB的診斷路徑2021/5/879路易體癡呆與AD/PD鑒別2021/5/880DLBvs.PDD基于臨床表現(xiàn)的1年分界線DLB先癡呆后運(yùn)動(dòng)障礙帕金森樣運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)后1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆PDD先帕金森樣運(yùn)動(dòng)障礙,間隔1年以上才癡呆上述標(biāo)準(zhǔn)與病理診斷一致性不高還需借助多種輔助檢查2021/5/881DLB的結(jié)構(gòu)影像學(xué)2021/5/882DLB與AD的鑒別：

內(nèi)側(cè)顳葉和海馬是否萎縮2021/5/883DLB與CJD、HIV腦病鑒別2021/5/884DLB的分子影像學(xué)2021/5/885DLB典型的枕葉FDG低代謝2021/5/886AD與DLB的腦代謝SPECT比較上：AD的正中矢狀位下：路易體癡呆的正中矢狀位示枕葉的低代謝2021/5/887AD與DLB的腦FDG-PET比較

AD:枕葉代謝正常DLB:枕葉代謝降低2021/5/888與額顳葉癡呆FTD的鑒別2021/5/889FTD—FDGPET2021/5/890DLB的治療2021/5/891治療的目標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、精神癥狀、抑郁癥、睡眠障礙、行為疾病、自主神經(jīng)功能障礙等。需明確最影響患者生活質(zhì)量的癥狀。因?yàn)橛行┲委熓敲艿?。如治療癡呆的膽堿酯酶抑制劑可能加重帕金森癥狀、流涎加重和姿勢(shì)不穩(wěn)等。2021/5/892個(gè)體化的行為、環(huán)境和藥物治療常被用于緩解癥狀和支持治療。膽堿酯酶抑制劑對(duì)于路易體癡呆的效果要優(yōu)于對(duì)AD的效果，目前被認(rèn)為是治療DLB的一線藥物。對(duì)抗帕金森藥物的反應(yīng)較差。應(yīng)避免抗膽堿能藥物，因?yàn)榭杉又匕V呆癥狀。傳統(tǒng)的抗精神病藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng)，使路易體癡呆的患者死亡率增加2-3倍。2021/5/893有顯著視幻覺的患者比其他類型的癡呆對(duì)膽堿酯酶抑制劑有更好的反應(yīng)這些藥物改善波動(dòng)性認(rèn)知、幻覺、無欲、焦慮和睡眠障礙。在120例路易體癡呆患者進(jìn)行的艾斯能與安慰劑對(duì)照的研究顯示在20周時(shí)顯著的行為改善。根據(jù)偱證醫(yī)學(xué)綜述，如果路易體癡呆患者有行為或者精神癥狀，服用艾斯能有效，前提是能耐受。除了胃腸道不良反應(yīng)，服用膽堿酯酶抑制劑可能增加流涎、體位性低血壓和跌倒等。2021/5/894路易體癡呆患者應(yīng)避免服用經(jīng)典D2受體拮抗劑為主的抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪。在病例中應(yīng)注明，同時(shí)告之護(hù)理者。如果服用這些藥物，其中一半可能出現(xiàn)致死性的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為意識(shí)模糊、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)、跌倒、意識(shí)混亂和神經(jīng)安定劑惡性綜合癥。不典型抗精神病藥物可以小劑量試用，但同樣可能導(dǎo)致類似的反應(yīng)并增加卒中的危險(xiǎn)。2021/5/895如果給予抗帕金森病藥物，需給予最小劑量，不要合并其他藥物。對(duì)帕金森癥狀的療效可能不如經(jīng)典的帕金森病，潛在的不良反應(yīng)包括視幻覺、錯(cuò)覺、體位性低血壓和胃腸道不適等。抗帕金森癥狀藥物治療的目標(biāo)是在不誘發(fā)或者加重精神癥狀同時(shí)改善運(yùn)動(dòng)。REM期睡眠障礙疾病可以用氯硝安定，睡前服用0.5毫克到1毫克，但可能導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)和晨起困倦。對(duì)于REM期睡眠障礙的治療可以改善認(rèn)知波動(dòng)并提高生活質(zhì)量。2021/5/896藥物治療2021/5/897Tau蛋白病2021/5/898進(jìn)行性核上性麻痹PSP2021/5/899概述進(jìn)行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多倫多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先報(bào)告的。因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹而命名臨床病理研究提示PSP可能是非典型帕金森綜合征中最多的一種2021/5/8100流行病學(xué)患病率：5.3/10萬,隨著年齡增長(zhǎng)而增加。性別比：男女比為2.4∶1。發(fā)病年齡：45～73歲。病程：2～11年(平均5.6年)。帕金森綜合征患者中約有4%為PSP。2021/5/8101PSP的神經(jīng)病理學(xué)2021/5/8102神經(jīng)病理學(xué)PSP是一種tau蛋白病PSP的NFT分布特征與CBD不同。主要病變部位：在蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、藍(lán)斑、上丘、楔狀核、橋腦被蓋、下橄欖核、小腦齒狀核等。主要病理特點(diǎn)：神經(jīng)細(xì)胞消失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)出現(xiàn)，顆?？张葑冃约吧窠?jīng)膠質(zhì)增生,在小腦齒狀核可見到粘液變性。2021/5/8103PSP的臨床表現(xiàn)2021/5/8104運(yùn)動(dòng)障礙步態(tài)障礙和姿勢(shì)反射障礙：步態(tài)不穩(wěn)。以凍僵足或奇異動(dòng)作(kinesiaparadoxale)為特征,很少出現(xiàn)帕金森病樣小碎步行走者。從病初就常向后方傾倒。頸部肌張力異常:是PSP特征性表現(xiàn),初診時(shí)僅有21%的患者頸部肌張力異常，最終也只有46%患者出現(xiàn)。肌強(qiáng)直:常表現(xiàn)為越接近軀干越明顯,而手在初期多呈肌張力低下。動(dòng)作緩慢:無震顫,為單純運(yùn)動(dòng)不能癥(pureakinesia)。2021/5/8105眼球運(yùn)動(dòng)障礙眼球運(yùn)動(dòng)障礙為本病的核心癥狀。主訴：視物模糊、閱讀困難、復(fù)視、眼干等。查體：主要為核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，核間性眼肌麻痹。眼球運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)時(shí)間：20%病例在初發(fā)癥狀同時(shí)伴發(fā)40%于發(fā)病第3年出現(xiàn)30%發(fā)病11年出現(xiàn)少數(shù)始終未出現(xiàn)視力、視野及瞳孔對(duì)光反射仍保存。2021/5/8106認(rèn)知障礙和精神癥狀皮質(zhì)下癡呆智能障礙缺乏如失語、失用及失認(rèn)等大腦皮質(zhì)性癥狀智能障礙發(fā)生率：1年內(nèi)為52%,至晚期可達(dá)69%。一般智能障礙程度較輕精神癥狀主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜間譫妄,伴有幻覺妄想等。2021/5/8107鑒別PSP與PD、DLB、MSA和VP的臨床特征——視幻覺、藥物誘發(fā)異動(dòng)和自主神經(jīng)損傷少見于PSP2021/5/8108NINDS-SPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)很可能PSP：進(jìn)行性加重40歲后起病垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)反復(fù)跌倒無引起上述表現(xiàn)的其它疾病的證據(jù)2021/5/8109可能PSP：病情進(jìn)行性加重40歲后起病下列之一：垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀出現(xiàn)后第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)反復(fù)跌倒無引起上述表現(xiàn)的其它疾病證據(jù)

2021/5/8110確診PSP：臨床診斷很可能或可能PSP組織學(xué)表現(xiàn)典型PSP改變2021/5/8111PSP排除標(biāo)準(zhǔn)體征：異己手綜合征皮層性感覺缺失非多巴類藥物治療引起的幻覺皮層性癡呆小腦癥狀自主神經(jīng)功能障礙帕金森體征嚴(yán)重的不對(duì)稱性神經(jīng)影像學(xué):相關(guān)結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)(基底節(jié)或腦干梗死,腦葉萎縮);Whipple病:必要可經(jīng)PCR證實(shí)。組織學(xué):腦炎后改變2021/5/8112PSP的影像學(xué)2021/5/8113MRI示PSP的中腦“峰鳥征”

T1加權(quán)像上中腦正中矢狀位顯示中腦上緣平坦或凹選2021/5/8114PSP:中腦被蓋長(zhǎng)T2信號(hào)

A:正常；B:異常2021/5/8115MRI鑒別PSP與PD的診斷價(jià)值MRI影像學(xué)特征敏感度特異度中腦上緣特征68%88.8%中腦被蓋T2加權(quán)高信號(hào)28%100%中腦萎縮68%77.7%2021/5/8116PSP的中腦萎縮定量指標(biāo)

正中矢狀位中腦面積、中腦面積/橋腦面積均下降在正中矢狀位上中腦截面面積：PSP：56mm2PD：103mm2MSA：97mm2年齡匹配健康對(duì)照：118mm2在正中矢狀面上中腦與橋腦截面面積比值PSP：0.124PD：0.208MSA：0.266年齡匹配健康對(duì)照：0.2372021/5/8117PSP與對(duì)照的比較：

中腦上緣萎縮、中腦截面減小2021/5/8118PSP的FDGPET特征

初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)應(yīng)的額葉區(qū)域和腦干顯著的低代謝2021/5/8119PSP的亞型PSP的診斷基于特征性的臨床表現(xiàn)。一些病理診斷為PSP的患者沒有出現(xiàn)這些典型表現(xiàn)，提示非典型的PSP。典型臨床表現(xiàn)的患者（核上性眼動(dòng)麻痹、早期跌倒和癡呆）占病理診斷PSP的1/3。2021/5/8120PSP的亞型在103例病理診斷PSP中，發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)以上臨床亞型：Richardson‘s綜合征（54%）帕金森型PSP（32%）PSP-Parkinsonism,PSP-P。無法歸類（14%）2021/5/8121Richardson‘s綜合征早期出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)和跌倒、核上性垂直眼動(dòng)麻痹和認(rèn)知障礙。2/3是男性，平均病程5.9年，死亡年齡72.1歲Tau蛋白病變更廣泛地累及黑質(zhì)-紋狀體-丘腦和皮層PSP-P不對(duì)稱起病，震顫，左旋多巴治療起始階段有療效，與PD類似。平均病程9.1年，死亡年齡75.5歲Tau蛋白病變相對(duì)局限2021/5/8122PSP的治療2021/5/8123無明確有效的治療多巴胺能藥物對(duì)部分患者有一定程度的改善可能與PSP的異質(zhì)性有關(guān)2021/5/8124皮質(zhì)基底節(jié)變性

CBD2021/5/8125概念皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：病理定義1967年Rebeiz等首先報(bào)道為神經(jīng)元染色不良性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性，由Gibb等提出皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）這一名稱。是一種tau蛋白病，曾經(jīng)被認(rèn)為是罕見病，但是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)拘泥于經(jīng)典的臨床綜合征而可能低估了發(fā)病率(parietoperceptuomotorsyndrome).2021/5/8126皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)：臨床定義近年有學(xué)者提出CBD不只是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而是一個(gè)綜合征，進(jìn)而提出CBS這一廣義概念，指臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、帕金森綜合征、肢體失用等，而病理上可能是異源性。2021/5/8127CBGD的病理學(xué)2021/5/8128病理學(xué)皮質(zhì)變性：非對(duì)稱的額頂部皮質(zhì)變性是CBD的典型特征，顳部一般幸免。顯微鏡下可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。神經(jīng)元去染色質(zhì)：氣球樣及去染色神經(jīng)元（腫脹神經(jīng)元）是CBD的第二個(gè)特點(diǎn)。皮質(zhì)下變性：在基底節(jié)、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、紅核、齒狀核可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。tau相關(guān)的免疫學(xué)改變：tau蛋白免疫組化陽性的星形細(xì)胞斑塊退變神經(jīng)元內(nèi)NFT呈現(xiàn)tau蛋白免疫組化陽性2021/5/81292021/5/8130CBGD的臨床表現(xiàn)2021/5/8131發(fā)病年齡40－70歲，平均60.9歲。病程4－8年。性別無差異散在發(fā)病。一般隱襲起病，緩慢進(jìn)展。多先出現(xiàn)一側(cè)肢體障礙癥狀，雙側(cè)癥狀體征可不對(duì)稱。

2021/5/8132CBD的臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙（少動(dòng)、強(qiáng)直、肢體肌張力障礙、局灶性放射性肌陣攣、姿勢(shì)/動(dòng)作性正常和姿勢(shì)不穩(wěn)等）腦皮層障礙特征（皮層感覺缺失、失用、異已肢征、額葉釋放征、癡呆和失語），其他特征（皮層脊髓束征、眼動(dòng)障礙、眼瞼運(yùn)動(dòng)障礙、構(gòu)音障礙和失語等）。2021/5/8133臨床表現(xiàn)錐體外系受損：幾乎均有運(yùn)動(dòng)減少、動(dòng)作緩慢、肌強(qiáng)直等帕金森綜合征表現(xiàn)。多巴藥物治療無效?？砂橛凶藙?shì)反射障礙，步態(tài)障礙，行走困難，易跌倒，平衡不穩(wěn)。部分病人可見肌陣攣。額、頂葉高級(jí)神經(jīng)功能障礙：可表現(xiàn)為失用，皮質(zhì)性感覺障礙，失語，認(rèn)知功能障礙，人格改變，行為異常，最終出現(xiàn)癡呆。核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙：垂直性或水平性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，但以垂直性眼球運(yùn)動(dòng)障礙為主。錐體束受損

2021/5/8134異己手綜合征(alienhandsyndrome,AHS)

定義：患手不受患者意愿支配，或誤把患肢當(dāng)做外人肢體，以及非意愿性肢體活動(dòng)為主要特征的臨床綜合征。CBD中大約15%-50%的患者存在AHS。肢體的外來感：患肢活動(dòng)被視其為外來或外人的肢體，可表現(xiàn)為忽略綜合征（當(dāng)視線移開時(shí)，不能識(shí)別患肢的歸屬）。自主運(yùn)動(dòng)行為：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)有固定形式或節(jié)律的運(yùn)動(dòng)，或無目的強(qiáng)握摸索、強(qiáng)迫操縱工具，甚至自傷行為。2021/5/8135雙手協(xié)同障礙：包括鏡像運(yùn)動(dòng)和鏡像書寫。鏡像運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為一手自主地摹仿另一手動(dòng)作。手間沖突當(dāng)一手干擾另一手的行為由患手觸發(fā)時(shí)