第41章 氨基甙類抗生素課件

第41章氨基苷類及多粘菌素類抗生素

aminoglycosides/polymyxins

antibiotics

主講：李世剛

第41章氨基甙類抗生素第一節(jié)氨基苷類抗生素aminoglycosides

其化學(xué)結(jié)構(gòu)的基本骨架為氨基苷和氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。按來源分兩類:天然品:主要由鏈霉菌和小單胞菌產(chǎn)生。半合成品：天然品經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得。第41章氨基甙類抗生素天然品包括：鏈霉素streptomycin、卡那kanamycin、大觀spectinomycin、妥布tobramycin、新霉素neomycin及慶大gentamicin、西索米星sisomicin、小諾米星micromicin、阿司米星astromicin人工半合成品包括：阿米卡星amikacin、奈替米星netilmicin、地貝卡星dibekacin、阿貝卡星arbekacin、異帕米星ispamicin、卡那霉素Bbekanamycin等。第41章氨基甙類抗生素一、氨基苷類抗生素的共性CommonPropertiesofAminoglycosides1、抗菌譜廣，G+球菌、G-桿菌包括銅綠假單胞菌有作用。2、在堿性環(huán)境中抗菌效力增強，與β-內(nèi)酰胺類伍用有協(xié)同作用。3、抗菌機制均為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的多個重要環(huán)節(jié)，可產(chǎn)生殺菌作用。屬靜止期

殺菌劑。第41章氨基甙類抗生素4、脂溶性差，胃腸幾乎不吸收，需注射

給藥，蛋白結(jié)合率低，主要以原形經(jīng)

腎排泄，尿中濃度高。5、安全范圍窄，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為耳

毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)以及神經(jīng)肌肉阻斷作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用

Antibacterialactions是靜止期殺菌藥,具廣譜抗菌作用。

1、對各種需氧G-桿菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、變性桿菌屬等有強大抗菌活性。對沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌（結(jié)核桿菌）也有抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用2、對G-球菌，如淋球菌、腦膜炎球菌較差。3、對金葡菌和表皮葡萄球菌有較好抗菌活性。對各型鏈球菌、腸球菌差。4、對各種厭氧菌均無效。與β-內(nèi)酰胺類lactams合用，對腸球菌屬、李斯特菌屬、草綠色鏈球菌、銅綠假單胞菌可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用對G-桿菌和G+球菌有明顯抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）。PAE：指細(xì)菌與一定濃度的抗生素接觸后，當(dāng)抗生素濃度下降至MIC以下或消失時，其對細(xì)菌生長仍有持續(xù)性抑制效應(yīng)。第41章氨基甙類抗生素抗菌機制：阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。起始階段細(xì)菌蛋白質(zhì)合成分為三個階段肽鏈延伸階段終止階段第41章氨基甙類抗生素第41章氨基甙類抗生素氨基甙類能影響蛋白質(zhì)合成的許多環(huán)節(jié)：1、起始階段：Interferencewith“initiationcomplex”ofpeptideformation1）與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，抑制mRNA起始密碼子AUG,抑制30S始動復(fù)合物的形成，而抑制蛋白質(zhì)合成的開始。2）阻止氨酰tRNA在A位的正確定位，妨礙了甲硫氨酰tRNA的結(jié)合，干擾功能性核糖體的組裝，抑制70S始動復(fù)合物的形成；第41章氨基甙類抗生素2、肽鏈延伸階段CausingmisreadingofmRNAwhichresultsinincorrectaminoacidincorporation

選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合（如P10），使tRNA與mRNA上的密碼錯誤匹配，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成；3、終止階段

Blockingthereleasingofsynthesizedpolypeptide阻礙終止因子與核蛋白體A位終止密碼子(UAA\UGA\UAG)結(jié)合，使已合成肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體解離，使核蛋白體耗竭。第41章氨基甙類抗生素第41章氨基甙類抗生素

此外Promotionofpolysomaldissociationintononfunctionalmonosome氨基甙類通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面或通過抑制細(xì)胞膜蛋白質(zhì)合成，造成胞膜缺損，影響細(xì)菌膜屏障功能，使藥物更易進入胞漿內(nèi)而增強作用，致使胞膜結(jié)構(gòu)破壞，通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏。由于以上綜合作用，而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。第41章氨基甙類抗生素體內(nèi)過程：Pharmacokinetics1、氨基甙類極性強，解離度大，在胃腸道不吸收或極少吸收，一般可肌肉或靜滴?？诜捎糜谖改c道消毒，但腎功損害時，多次口服可蓄積中毒。為避免血藥濃度過高致不良反應(yīng)，通常不主張靜脈注射，本類中除鏈霉素（35%）外與血漿蛋白很少結(jié)合（10%以下）。第41章氨基甙類抗生素2、藥物主要分布于細(xì)胞外液，組織與細(xì)胞內(nèi)藥物含量較低。在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液可有較高濃度蓄積。不能透過血腦屏障，甚至在腦膜炎時也難達有效濃度。

第41章氨基甙類抗生素

腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度可超過血藥濃度10~50倍，消除T1/2達112~693小時，腎內(nèi)藥物蓄積濃度越高，腎毒性越大。氨基甙類可進入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比，其T1/2較血漿T1/2長5~6倍（圖40-2），當(dāng)腎功減退時其濃度與T1/2均明顯增加。第41章氨基甙類抗生素3、氨基甙類在體內(nèi)不被代謝，約90%以原形經(jīng)腎小球過濾排出，尿藥濃極高約為血濃的25~100倍。見表40-1第41章氨基甙類抗生素[耐藥性Resistance]

本類藥之間有交叉耐藥現(xiàn)象。耐藥機制：Mechanismsoftheresistance

1、產(chǎn)生滅活酶：inactivatingenzymes主要機制，包括乙?；竌cetylase、腺苷?；竌denylase和磷酸化酶phosphorylase，可將乙?；?、腺苷?；?、磷?；B接到氨基苷類的氨基或羥基上，阻礙藥物對蛋白質(zhì)合成的抑制作用。第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]

不同類型的酶可滅活不同抗生素，但這些酶對多種抗生素可產(chǎn)生滅活作用，因而他們之間存在交叉耐藥現(xiàn)象。2、菌體胞膜膜孔蛋白結(jié)構(gòu)的改變，可降低對藥物的通透性。Membranepermeabilitychangedtocausefailureofaminoglycosidestopenetratethecytoplasmicmembrane第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]3、細(xì)菌可通過改變氧依賴性主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，抑制藥物與細(xì)菌體內(nèi)核糖體30S亞基結(jié)合，而減少藥物被細(xì)菌細(xì)胞膜攝取。4、細(xì)菌對靶位蛋白的修飾作用，即30S亞基上S12蛋白質(zhì)中的一個aa被替代，而不能結(jié)合氨基苷類藥物，親和力下降。第41章氨基甙類抗生素不良反應(yīng)：1、耳毒性臨床可分為二類：

前庭功能損害，表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙、視力減退。耳蝸神經(jīng)損害，表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退或耳聾。第41章氨基甙類抗生素

耳毒性的許多自覺癥狀并不明顯，儀器監(jiān)測可顯示有前庭功能或聽力損害（稱“亞臨床耳毒性”）發(fā)生率達10~20%，最先影響高頻聽力，隨后波及低頻部分。

耳毒性機制可能是內(nèi)耳淋巴液中藥濃過高，損害內(nèi)耳柯蒂氏器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝及能量產(chǎn)生和利用，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障礙，終使毛細(xì)胞的功能受損。第41章氨基甙類抗生素

防止和減少耳毒性的措施：1、治療中注意觀察早期癥狀，（耳鳴、眩暈）；2、進行聽力監(jiān)測；3、根據(jù)患者腎功能及血濃調(diào)整用藥劑量；4、避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥（多粘菌素、兩性霉素B）合用。5、其耳毒性可影響子宮內(nèi)的胎兒，故孕婦禁用。第41章氨基甙類抗生素2、腎毒性

經(jīng)腎排泄，藥物與腎組織親和力極高，在腎皮質(zhì)髓質(zhì)內(nèi)蓄積，尤其在近曲小管上皮細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，溶酶體因腫脹而破裂，使大量的溶酶體酶和聚集藥物釋放。溶酶體酶損害線粒體，減少能量產(chǎn)生；藥物可與Ca2+絡(luò)合，干擾鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程。引起腎小管腫脹甚至急性壞死，主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，但不影響腎小球。第41章氨基甙類抗生素

可出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、血尿等，嚴(yán)重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿。老年人及腎功不良者更易發(fā)生。

腎功能減退可進一步加重其耳毒性和其他毒性。第41章氨基甙類抗生素3、神經(jīng)肌肉阻斷作用

此與劑量、給藥途徑有關(guān)，靜注速度過快或同時應(yīng)用肌松劑與全麻藥易發(fā)生?？梢鹦募∫种?、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭，重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。第41章氨基甙類抗生素機制：

藥物可能與Ca2+絡(luò)合使體液內(nèi)Ca2+水平降低，或與Ca2+競爭，阻止乙酰膽堿釋放并降低突觸后膜對Ach的敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭處傳遞阻斷。引起心肌抑制、血壓下降，肢體癱瘓、呼吸肌麻痹呼吸衰竭。（可用鈣劑或新斯的明解救）第41章氨基甙類抗生素4、過敏反應(yīng)

引起嗜酸粒細(xì)胞增多，皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫等，及過敏休克。尤其鏈霉素發(fā)生率僅次于青G，近年慶大也有。5、其他反應(yīng)

GPT升高，面、口周圍發(fā)麻，周圍神經(jīng)炎，血小板下降，中性粒細(xì)胞下降及貧血。第41章氨基甙類抗生素藥物相互作用1、與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素、萬古霉素合用能增加腎毒性。2、與高效利尿藥及甘露醇等能增加其耳毒性。第41章氨基甙類抗生素藥物相互作用3、苯海拉明、敏可靜、安其敏等抗組胺藥可掩蓋其耳毒性。4、與肌松劑、全麻藥合用可增強肌肉松弛作用，而導(dǎo)致呼吸抑制。第41章氨基甙類抗生素二、主要氨基苷類抗生素藥理特點及應(yīng)用1、鏈霉素streptomycin

由鏈霉菌培養(yǎng)液提取而得，口服不吸收，肌肉注射吸收快，30~45分鐘達峰值，蛋白結(jié)合率為35%，

T1/2為2~3小時，40歲以上可延長達9小時。腎功衰竭者可延長至50~110h第41章氨基甙類抗生素

對多數(shù)G-菌有強大抗菌作用，尤其對結(jié)核桿菌有較強抗菌活性，但其毒性與耐藥性限制了臨床應(yīng)用，對銅綠假單胞菌的活性差，是本類中最低的。目前臨床主要用于：（1）鼠疫與兔熱病（首選藥，有特效），與四環(huán)素合用，是目前治療鼠疫最有效手段。（2）結(jié)核病現(xiàn)常與其他抗結(jié)核病藥合用，延長耐藥性；第41章氨基甙類抗生素（3）感染性心內(nèi)膜炎草綠色鏈球菌引起者，與青霉素合用為首選，腸球菌引起者也可青、鏈合用；（4）預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎及呼吸、胃腸道、泌尿系統(tǒng)手術(shù)后感染，鏈、青合用。第41章氨基甙類抗生素不良反應(yīng)：常見的為耳毒性，神經(jīng)肌肉阻滯其次，腎毒性少見，頭痛、頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調(diào)、眼球震顫。嚴(yán)重者可致耳聾。也可引起過敏性休克，常發(fā)生于用藥后10min內(nèi)突然。腎功不全者慎用。第41章氨基甙類抗生素2、慶大霉素gentamicin

臨床常用氨基甙類藥，廣泛用于敏感菌感染：是G-桿菌感染的主要抗菌藥，如G-菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等。

綠膿桿菌感染，慶大與羧芐西林合用可獲協(xié)同作用，但二者不可混合（可降低活性）。第41章氨基甙類抗生素2、慶大霉素gentamicin

腸球菌心內(nèi)膜炎，與青G合用；G-桿菌心內(nèi)膜炎，與羧芐西林合用?？诜糜谀c道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后感染。局部用于皮膚、粘膜表面感染、眼、耳、鼻感染，但可引起光敏感反應(yīng)，大面積使用易吸收中毒。第41章氨基甙類抗生素[不良反應(yīng)]耳毒性是最重要的不良反應(yīng)，對前庭神經(jīng)功能損害大于對耳蝸的損害。腎毒性，停藥可恢復(fù)，但極個別可繼續(xù)加重至尿毒癥而死亡。胃腸道反應(yīng)，神經(jīng)肌肉阻斷作用。第41章氨基甙類抗生素3、妥布霉素tobramycin

來自鏈絲菌培養(yǎng)液，也可從卡那霉素B脫氧制備。對大多數(shù)G-菌如腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌及G+葡萄球菌有良好抗菌作用。最突出的是對綠膿桿菌作用較慶大強2~5倍，且對慶大耐藥者仍有效。對肺炎桿菌、腸桿菌屬與變性桿菌屬的作用較慶大強，對沙雷菌、沙門菌作用弱。

第41章氨基甙類抗生素3、妥布霉素tobramycin

對鏈球菌、腸球菌、厭氧菌及除綠膿桿菌外的假單孢菌屬無效。可用于各種嚴(yán)重的G-桿菌感染，綠膿桿菌感染、感染性心內(nèi)膜炎。

不良反應(yīng)有耳毒性、腎毒性，低于慶大霉素。也可引起胃腸反應(yīng)，GPT升高，神經(jīng)肌肉阻滯，二重感染等。第41章氨基甙類抗生素4、西索米星sisomicin

抗綠膿桿菌作用比慶大強但不如妥布，對金葡菌、克雷伯菌屬、球菌屬、大腸桿菌、變性桿菌、化膿性球菌有良效。臨床用于敏感菌感染，但毒性比慶大大兩倍。已少用。第41章氨基甙類抗生素5、奈替米星netilmicin

是sisomicin的半合成衍生物，為新的氨基甙類抗生素。其顯著特點是對多種氨基苷類鈍化酶穩(wěn)定，因而對多種耐藥菌有抗菌作用。

第41章氨基甙類抗生素5、奈替米星netilmicin

對G-桿菌有較強抗菌活性（如大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷桿菌、各型變性桿菌和綠膿桿菌）。對流感嗜血桿菌、沙門菌、志賀菌、奈瑟菌也有效。

不良反應(yīng)耳、腎毒性輕，偶可引起頭痛、視力模糊、皮疹、GPT、堿性磷酸酶、膽紅素增高等變化。第41章氨基甙類抗生素6、阿米卡星amikacin,又稱丁胺卡那霉素，

是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌譜是本類藥物中最廣的，

其突出優(yōu)點是對許多腸道G-菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，因而主要用于治療對其他氨基甙類耐藥菌株（包括綠膿桿菌）所致的感染。但對amikacin耐藥者均對其他氨基苷類耐藥。第41章氨基甙類抗生素

6、阿米卡星amikacin

與羧芐西林carbenicillin或頭孢噻吩cefalothin合用治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷者感染可獲滿意療效。耐藥性：可為G-菌產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶所鈍化而耐藥

此外，由于細(xì)胞壁屏障作用，使藥物不能有效滲入菌體內(nèi)也可導(dǎo)致耐藥株產(chǎn)生。第41章氨基甙類抗生素

6、阿米卡星amikacin

對耐其他氨基甙類的G-桿菌及耐青的金葡菌也有效。

適用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)、腹腔及創(chuàng)口部位的感染。耳毒性主要表現(xiàn)為耳蝸神經(jīng)損害，腎毒性是本類中較低，較少引起神經(jīng)肌肉阻斷作用，長期應(yīng)用可致二重感染。第41章氨基甙類抗生素7、新霉素neomycin

毒性大，不宜注射，口服吸收少，可用于腸道感染和消毒。局部外用治療皮膚粘膜淺表感染。 第41章氨基甙類抗生素8、卡那霉素kanamycin

對多數(shù)G-菌及結(jié)核菌有效，但對綠膿桿菌和G+球菌無效，由于毒性及耐藥菌較多，臨床已少用。不良反應(yīng)：耳毒性常見耳蝸神經(jīng)損害，前庭損害不多見。腎毒性大于鏈霉素，也可引起神經(jīng)肌肉阻斷作用和胃腸反應(yīng)。第41章氨基甙類抗生素第二節(jié)多粘菌素類polymyxins

是從多粘桿菌的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一組抗生素,含有多黏菌素A、B、C、D、E、M等多種成分，其中多粘菌素B、E、M用于臨床，其他因毒性太大已被淘汰。而多粘菌素B、E、M也因毒性較強，主要供局部應(yīng)用。第41章氨基甙類抗生素多粘菌素BpolymyxinB和粘菌素polymyxinE

屬多肽抗生素，性質(zhì)穩(wěn)定，二者有相似的藥理作用、體內(nèi)過程、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。對多數(shù)G-桿菌有強大殺滅作用。第41章氨基甙類抗生素特點：1、多粘菌素類屬慢效殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期的細(xì)菌都有效。2、與利福平、磺胺類和TMP合用對某些細(xì)菌有協(xié)同抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素多粘菌素抗菌機制：主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，藥物有帶“+”電荷的游離氨基，可與G-菌細(xì)胞外膜的磷脂上帶“-”電荷的磷酸根結(jié)合形成復(fù)合物，親脂鏈即插入膜內(nèi)脂肪鏈之間，解聚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]